心力衰竭的发生机制教学内容.ppt

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1、心力衰竭的发生心力衰竭的发生(fshng)(fshng)机制机制第一页，共63页。v一种病理生理过程而不是一种疾病一种病理生理过程而不是一种疾病(jbng)(jbng)v心血管疾病心血管疾病(jbng)(jbng)最常见的死亡原因最常见的死亡原因 v 英国：英国：45456565岁岁 近近2020年增加年增加了了1.51.5倍倍v 65 65岁以上岁以上 近近2020年增加了年增加了4 4倍倍v 美国：每年心衰住院病人美国：每年心衰住院病人100100万万v 我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城为城 v 镇居民的前三位死因，占总死亡数的镇居民的前三位死因，占总死

2、亡数的60.3%60.3%v预后差：预后差：5 5年生存率仅年生存率仅50%50%，其恶性程度不低于癌，其恶性程度不低于癌v 症及艾滋病症及艾滋病第二页，共63页。调控心排出量的三个变量：调控心排出量的三个变量：心室充盈量心室充盈量 心肌舒缩活动的强度和速度心肌舒缩活动的强度和速度(sd)(sd)心率心率 循环衰竭的概念循环衰竭的概念心力衰竭的概念心力衰竭的概念 由于心脏自身的泵血功能严重受损，由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经体液调节活动异常的病理需求，以及神经体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。过

3、程，称为心力衰竭。第三页，共63页。原观点：原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流动力学紊乱动力学紊乱9090年代初年代初(1992)(1992)Packer MP Packer MP提出解释心力衰竭进展的神经内分提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的，涉及泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的慢性心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的慢性(mn(mn xng)xng)全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心功能全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心功能进行性降低。进行性降

4、低。第四页，共63页。第一节第一节 心脏泵血功能损害的适应和代心脏泵血功能损害的适应和代偿机制偿机制 心脏对工作负荷增加及神经心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应体液调节改变的适应 神经体液调节机制对心泵功神经体液调节机制对心泵功能损害所引发能损害所引发(yn f)(yn f)的血流的血流 动力学稳态破坏趋势的动力学稳态破坏趋势的适应适应 组织组织(肾、骨骼肌等肾、骨骼肌等)对低灌流对低灌流状态的适应状态的适应 代代偿偿 失代偿失代偿第五页，共63页。一、心脏一、心脏(xnzng)(xnzng)的代偿和适应的代偿和适应迅速迅速(xn s)启动的代偿机制启动的代偿机制(功能性调整功能性调整

5、)缓慢持久的适应机制缓慢持久的适应机制(结构性改建结构性改建)第六页，共63页。心室心室(xnsh)负负荷过重荷过重神经神经(shnjng)体液体液调节调节机制激活机制激活心肌心肌(xnj)肥大肥大心输出量心输出量 静脉回心血量静脉回心血量心肌收缩能力心肌收缩能力搏出量搏出量心率心率 第七页，共63页。1 1、动用心功能贮备、动用心功能贮备（1 1）增加前负荷，通过异长调节增加前负荷，通过异长调节(Starling(Starling机制机制)使搏出量增加。使搏出量增加。神经体液神经体液(ty)(ty)调节机制调节机制 钠水潴留钠水潴留 容量血管收缩容量血管收缩 静脉回心血量静脉回心血量 心室舒

6、张末容量心室舒张末容量(充充盈压盈压)LVLV充盈压：充盈压：5 56 126 1215mmHg15mmHg肌小节：肌小节：1.71.71.9 2.01.9 2.02.2um2.2um 心肌细胞收缩强度心肌细胞收缩强度 ，搏出量，搏出量第八页，共63页。利：利：心肌心肌(xnj)(xnj)固有的自身调节机制，固有的自身调节机制，快速、应急性调节快速、应急性调节弊：弊：左室舒张末容量只能增加左室舒张末容量只能增加10%10%，代偿有，代偿有限限 充盈压的过度增加使静脉淤血加重；充盈压的过度增加使静脉淤血加重；心腔半径增大使收缩期室壁应力增心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心肌加，导致心肌(x

7、nj)(xnj)耗氧量增大；耗氧量增大；舒张末压升高和心肌舒张末压升高和心肌(xnj)(xnj)静息张静息张力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌力，可致心内膜下心肌(xnj)(xnj)缺血。缺血。第九页，共63页。（2）心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加出量增加 SNS EP、NE R 胞浆胞浆cAMP PKA 钙通道蛋白磷酸化钙通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度升高速率和幅度 急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态 慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺慢

8、性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应的反应(fnyng)性降低，意义不大性降低，意义不大第十页，共63页。（3）心率加快心率加快SNS 正性变时，正性变传导正性变时，正性变传导(chundo)HR 利：维持心输出量利：维持心输出量 弊：弊：HR 150 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量心肌耗氧量 ；冠脉血流冠脉血流临床应用：临床应用：阻滞剂，洋地黄阻滞剂，洋地黄第十一页，共63页。2 2、心肌肥大与心室重构、心肌肥大与心室重构 由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心在基因表达改变的基础上所发生的变化，

9、使心脏的结构脏的结构(jigu)(jigu)、代谢和功能都经历了一个、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重构模式改建的过程，称为心室重构（ventricular remodelingventricular remodeling）,或心肌改建或心肌改建（myocardial remodelingmyocardial remodeling）。）。心肌肥大心肌肥大 心肌细胞表型改变心肌细胞表型改变 非心肌细胞及细胞外基质改建非心肌细胞及细胞外基质改建第十二页，共63页。（1 1）心肌肥大心肌肥大 肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大 心肌细胞体

10、积增大伴非心肌细胞及细胞外基质心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度(hud)(hud)增加。增加。在细胞水平在细胞水平 心肌细胞体积增大（心肌细胞体积增大（myocyte myocyte hypertrophyhypertrophy）在组织水平在组织水平 心肌质量增加（心肌质量增加（myocardial myocardial hypertrophyhypertrophy）压力超负荷性心肌肥大（向心性）压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）第十三页，共63页。利：利

11、：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正正常化常化”。Laplace Laplace定律，定律，S=pr/2h S=pr/2h 弊：弊：向心性肥大向心性肥大(fid)(fid)可致心肌缺血及舒张功可致心肌缺血及舒张功能异常，而离心性肥大能异常，而离心性肥大(fid)(fid)可致功能性二可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异常；（三）尖瓣返流及收缩功能异常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大大(fid)(fid)心肌最终会由于继发的舒缩功能降低心肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类心肌肥大而走向衰竭，两类心

12、肌肥大(fid)(fid)都会转向进都会转向进行性心腔扩大。行性心腔扩大。第十四页，共63页。（2）心肌细胞表型（心肌细胞表型（phenotype）改变）改变 由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞肌细胞“质质”的改变的改变主要机制：同工型转换主要机制：同工型转换(isoform switches)正常基因的表达改变（失活或活化）正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿胎儿(ti r)期基因被激活期基因被激活 某些基因表达受到压制某些基因表达受到压制 某些基因表达过度、缺失或突变某些基因表达过度、缺失或突变 如：线粒体基因（如：线粒体基因（mtDNA）与核基

13、因）与核基因（nDNA）第十五页，共63页。成分成分 变化变化 mRNAmRNA水平水平 蛋白质水平蛋白质水平 心肌肌球蛋白重链心肌肌球蛋白重链 心肌肌球蛋白重心肌肌球蛋白重链链 肌球蛋白轻链肌球蛋白轻链1 1 胚胎胚胎/心房型心房型 心室型心室型利钠多肽利钠多肽 肾上腺素受体肾上腺素受体型胶原前胶原蛋白型胶原前胶原蛋白 型胶原前胶原型胶原前胶原蛋白蛋白.第十六页，共63页。意义：意义：正常功能改变正常功能改变 通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变，

14、从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。变化。新近新近(1999)发现有些基因突变对机体是有发现有些基因突变对机体是有利利(yul)的，如：一磷酸腺苷脱氨酶的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I(AMPD-I)基因突变基因突变 第十七页，共63页。（3）非心肌细胞增生及细胞外基质改建）非心肌细胞增生及细胞外基质改建非心肌细胞（占细胞总数的非心肌细胞（占细胞总数的2/3）：）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（细胞外基质（ECM）：）：结构糖蛋白、蛋白多糖结构糖蛋白、蛋白多糖(du tn)和糖胺聚糖和糖胺聚糖 最主要的是纤维状的最主要的是纤维状的I型和型和型

15、胶原型胶原 第十八页，共63页。机械负荷机械负荷多潜能间质成纤维细胞多潜能间质成纤维细胞 心脏心脏(xnzng)(xnzng)成纤维细胞成纤维细胞 化学信号化学信号 表达生长因子及其受体，促增殖表达生长因子及其受体，促增殖 表达表达-SMA-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩；和粘附分子使其能迁移、收缩；表达组织蛋白酶表达组织蛋白酶D D参与局部参与局部RASRAS激活激活 分泌大量胶原及分泌大量胶原及ECMECM其它成分，调控胶原酶其它成分，调控胶原酶 的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建第十九页，共63页。利：利：早期早期 型胶原型胶原 侧向连接侧

16、向连接 伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及肌束组合的重新排列十分有利大及肌束组合的重新排列十分有利 后期后期 I I型胶原型胶原 与心肌束平行排与心肌束平行排列列 可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。的室壁变薄和心腔扩大。弊：弊：心肌的僵硬度增大，心肌的僵硬度增大，心肌收缩的内阻力增大心肌收缩的内阻力增大 妨碍血管妨碍血管(xugun)(xugun)扩张和血流量增扩张和血流量增加加 第二十页，共63页。（4 4）心肌改建的细胞）

17、心肌改建的细胞(xbo)(xbo)和分子机制和分子机制 刺激心肌肥大和改建的信号及其整合刺激心肌肥大和改建的信号及其整合 机械信号机械信号 刺激信号刺激信号 化学信号化学信号 代谢信号代谢信号 跨膜信号传递：跨膜信号传递：化学信号化学信号 受体受体 蛋白激酶（蛋白激酶（PKCPKC）机械信号机械信号 刺激生长因子释放刺激生长因子释放 激活应力感受器激活应力感受器 细胞细胞(xbo)(xbo)骨架骨架第二十一页，共63页。即刻早期反应基因即刻早期反应基因(immediate early gene)(immediate early gene)激活：激活：30 30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因分

18、钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如如c-fos,c-c-fos,c-myc,c-jun,egr1myc,c-jun,egr1及及c-ras)c-ras)激活；激活；6 61212小时，胎儿期表达的基因重新激活小时，胎儿期表达的基因重新激活(如如MHC)MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活(如如-MHC)-MHC)，导致同工型转换；，导致同工型转换；12 122424小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋白轻链白轻链-2-2、心肌肌动蛋白）；心肌肌动蛋白）；24 24小时后，心肌细胞内蛋白质及小时后

19、，心肌细胞内蛋白质及RNARNA总量增加，细胞体总量增加，细胞体积开始积开始(kish)(kish)增大。增大。第二十二页，共63页。肥大性反应肥大性反应牵拉牵拉Ang 蛋白质合成蛋白质合成蛋白质含量蛋白质含量DNA合成合成即刻早期基因表达（即刻早期基因表达（c-fos等）等）胎儿型基因表达（胎儿型基因表达（ANF等）等）生长因子基因表达生长因子基因表达（TGF-等）等）AT1受体阻滞剂的阻断作用受体阻滞剂的阻断作用 有有 有有 牵拉牵拉(qin l)(qin l)和血管紧张素和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较所引起的心肌细胞肥大性反应的比较第二十三页，共63页。最近研究表明：心肌重

20、塑可由基因突变启动最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动 如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人22肾肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。左室肥厚，舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节(tioji)(tioji)信号）两类因素启动。信号）两类因素启动。第二十四页，共63页。改建刺激改建刺激(cj)机械性机械性 神经体液性神经体液性细

21、胞因子细胞因子 血血 管管(xugun)紧张素紧张素 儿茶酚胺儿茶酚胺 内皮素内皮素 多肽生长因子多肽生长因子 炎症细胞因子炎症细胞因子 NO心肌改建心肌改建 心肌肥大心肌肥大(fid)表型改变表型改变 细胞外基质改变细胞外基质改变 功能改变功能改变心肌细胞心肌细胞非心肌细胞非心肌细胞第二十五页，共63页。3、心肌细胞生长、心肌细胞生长 传统的观点认为，心肌细胞是终末分化传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。细胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实最近的研究结果证实(zhngsh)，有，有15%20%的心肌细胞保留有复制分裂的的心肌细胞保留有复制分裂的能力。能力。第二十六页，

22、共63页。（二）神经内分泌系统激活（二）神经内分泌系统激活1 1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高浓度升高 机制机制(jzh)(jzh)：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强增强 压力感受器、心肺感受器压力感受器、心肺感受器 化学感受器化学感受器 代谢感受器代谢感受器第二十七页，共63页。利：利：心肌收缩力心肌收缩力 ，心率，心率 RAS激活，肾血管收缩，血管加压素释放激活，肾血管收缩，血管加压素释放 钠水潴留钠水潴留 回心血量回心血量 阻力血管收缩，维持血压并保证阻力血管收缩，维持血压并保证(bozhng)重要

23、器官的灌注重要器官的灌注第二十八页，共63页。失代偿失代偿:使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大增大(zn d)(zn d)；通过通过11肾上腺素受体和肾上腺素受体和肾上腺素受体肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构；型改变，促进心室重构；诱发心律失常；诱发心律失常；通过使心肌细胞内通过使心肌细胞内Ca2+Ca2+过多及自由基产过多及自由基产生增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。生增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。第二十九页，共63页。2、肾素血管紧张素系统激活、肾素血管紧张素系统激

24、活激活途径：激活途径：心输出量心输出量 交感神经兴奋交感神经兴奋(xngfn)，刺激肾小球，刺激肾小球旁器的旁器的1肾上腺素能受体；肾上腺素能受体；肾血流量减少激活肾血管的压力感受器；肾血流量减少激活肾血管的压力感受器；滤过率降低及交感神经兴奋滤过率降低及交感神经兴奋(xngfn)所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的钠所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的钠负荷降低。负荷降低。第三十页，共63页。意义：意义：缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经释放释放NENE，因此可使心室的前、后负荷均明显增，因此可使心室的前、后负荷均明显增加加 抑制组织抑制组织RASR

25、AS并使激肽系统活性升高并使激肽系统活性升高 Ang Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体张素受体(主要是主要是AT1AT1受体受体)，刺激心肌细胞肥，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖大和成纤维细胞增殖(zngzh)(zngzh)并使两者的表并使两者的表型改变型改变 第三十一页，共63页。（三）外周组织对低灌注的适应（三）外周组织对低灌注的适应 包括血容量增加、血流重分布包括血容量增加、血流重分布(fnb)、红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。强等。第三十二页，共63页。综上所述，综上所述，心泵功能损害启动两种

26、主要的适应机制：心室心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持器官血流灌注；器官血流灌注；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应发生适应发生(fshng)(fshng)于心力衰竭的全过程，适于心力衰竭的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段性（代偿阶段性（代偿衰竭）。衰竭）。第三十三页，共63页。第二节第二节心肌收缩和舒张性能心肌收缩和舒张性能(xngnng)(xngnng)降低的降低的细胞和分子机制细胞和分子机制第

27、三十四页，共63页。一、心肌收缩能力降低的机制一、心肌收缩能力降低的机制（一）心肌细胞数量减少及结构改变（一）心肌细胞数量减少及结构改变1 1、心肌细胞数量减少、心肌细胞数量减少（1 1）心肌细胞坏死）心肌细胞坏死(hui s)(hui s)缺血性死亡缺血性死亡 前、后负荷增大使心肌耗氧量增多前、后负荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脉血流储备减少肥厚的心室使冠脉血流储备减少 心率加快又进一步使耗氧量增大而舒张期缩短心率加快又进一步使耗氧量增大而舒张期缩短 第三十五页，共63页。窒息性死亡窒息性死亡 心肌细胞周围纤维化心肌细胞周围纤维化 舒缩活动的阻力舒缩活动的阻力(zl)(zl)增大；增

28、大；妨碍与组织液间的物质交换，致心肌妨碍与组织液间的物质交换，致心肌 细胞萎缩和死亡细胞萎缩和死亡 中毒性死亡中毒性死亡 体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，如如NENE、Ang Ang 第三十六页，共63页。第三十七页，共63页。（2 2）心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡 在一定基因调控下的细胞主动性死亡在一定基因调控下的细胞主动性死亡(swng)(swng)过程过程机制：不清，可能与缺氧、机制：不清，可能与缺氧、TNFTNF、NONO的作用及的作用及心肌死亡心肌死亡(swng)(swng)受体受体FasFas表达增强有关。表达增强有关。第三十八页，共63页。意义：

29、意义：在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力荷不匹配，使室壁应力(yngl)(yngl)增大并进一步增大并进一步刺激重构与凋亡。刺激重构与凋亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁变薄，心室进行性扩大。壁变薄，心室进行性扩大。临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩张性心肌病伴心衰病人。扩张性心肌病伴心衰病人。第三十九页，共63页。2 2、心肌细胞和心肌组织的结构改变、心肌细胞和心肌组织的结构改变初期：线粒体数目增多、体积增大初期：线粒体数目增多、体积增大 肌原

30、纤维增多肌原纤维增多 细胞核增大细胞核增大中期：肌丝不成比例增加，肌节不规则叠加、中期：肌丝不成比例增加，肌节不规则叠加、肌原肌原 纤维排列纤维排列(pili)(pili)紊乱；紊乱；细胞骨架中的微管密度增大并平行于细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤肌原纤 维排列维排列(pili)(pili)，使心肌细胞内肌丝滑行，使心肌细胞内肌丝滑行的阻力增大，的阻力增大，细胞的缩短速率减慢细胞的缩短速率减慢(-45%)(-45%)第四十页，共63页。晚期：肌原纤维减少；晚期：肌原纤维减少；部分心肌细胞萎缩；部分心肌细胞萎缩；细胞内各种细胞器的比例失衡；细胞内各种细胞器的比例失衡；心肌细胞之间发生侧向移

31、动心肌细胞之间发生侧向移动(ydng)(ydng)与错位与错位第四十一页，共63页。3、心室扩张、心室扩张机制：机制：心肌细胞数减少；心肌细胞数减少；细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积不变而长度增大；积不变而长度增大；室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达(biod)和活性均增高，胶原降解增强，导和活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间发生侧向滑动与错位。致心肌细胞之间发生侧向滑动与错位。弊：前负荷增大弊：前负荷增大 功能性二尖瓣返流功能性二尖瓣返流第四十二页，共63页。（二）能量代谢障碍（二）能量代谢障碍1 1、能

32、量产生及贮存减少、能量产生及贮存减少（1 1）心肌细胞缺血）心肌细胞缺血 冠脉血流储备减少冠脉血流储备减少 心肌细胞肥大性生长心肌细胞肥大性生长（2 2）心肌细胞能量产生障碍）心肌细胞能量产生障碍 肌原纤维不成比例的增加使线粒体数肌原纤维不成比例的增加使线粒体数目相对目相对(xingdu)(xingdu)减少；减少；线粒体利用氧的能力降低线粒体利用氧的能力降低第四十三页，共63页。（3 3）心肌贮能减少）心肌贮能减少 心肌主要贮能形式：心肌主要贮能形式：CPCP 心衰时心衰时ATPATP、CPCP及肌酸含量及肌酸含量(hnling)(hnling)均减少，均减少，CP/ATPCP/ATP降低降

33、低 （4 4）收缩蛋白）收缩蛋白ATPATP酶活性降低酶活性降低 与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链轻链-1-1及肌钙蛋白及肌钙蛋白T T亚单位的胎儿型同工型亚单位的胎儿型同工型增多，以及肌钙蛋白增多，以及肌钙蛋白I I亚单位的磷酸化状态亚单位的磷酸化状态减低等。减低等。第四十四页，共63页。(三三)兴奋收缩耦联障碍兴奋收缩耦联障碍1 1、Ca2+Ca2+内流减慢及内流减慢及SRSR摄取、释放摄取、释放Ca2+Ca2+能力降能力降低低(jingd)(jingd)SRSR钙钙ATPATP酶减少酶减少 SR SR摄钙、贮钙减少摄钙、贮钙减少SLSL电压门控

34、钙通道、电压门控钙通道、SRSR钙释放通道减少钙释放通道减少或两者间的耦联障碍或两者间的耦联障碍 心肌兴奋时钙内流和心肌兴奋时钙内流和SRSR钙释放减少钙释放减少 兴奋时兴奋时Ca2+Ca2+瞬变峰值降低瞬变峰值降低(jingd)(jingd)，从而使活化横桥数从而使活化横桥数 减少而致心肌收缩能力降减少而致心肌收缩能力降低低(jingd)(jingd)第四十五页，共63页。2 2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低性降低NENE耗竭、合成耗竭、合成(hchng)(hchng)减少减少 NE NE含含量量1 1 R R下调、下调、2 2 R R部分脱耦联部

35、分脱耦联GsGs蛋白减少，蛋白减少，GiGi蛋白增多，使蛋白增多，使Gi/GsGi/Gs第四十六页，共63页。（二）心肌舒张性能异常的机制（二）心肌舒张性能异常的机制1、心肌的主动松弛异常、心肌的主动松弛异常心肌缺血心肌缺血 ATP SR摄钙速率及摄钙速率及SL向胞外转运钙的向胞外转运钙的速率速率 心肌肥大心肌肥大(fid)2、心肌顺应性、心肌顺应性 顺应性：可伸展性（顺应性：可伸展性（dv/dp）心肌质量及室壁厚度增大心肌质量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大心肌的固有僵硬度增大第四十七页，共63页。原原 发发 病病心室泵血功能障碍心室泵血功能障碍心室重构心室重构神经体液调节神经体液调节机

36、制激活机制激活心力衰竭综合征心力衰竭综合征低灌流综合征低灌流综合征静脉淤血综合征静脉淤血综合征病残病残死亡死亡诱诱 因因血管收缩血管收缩钠水潴留钠水潴留血流动力学血流动力学稳态破坏稳态破坏第四十八页，共63页。第三节第三节目前目前(mqin)(mqin)研究的几个热研究的几个热点点第四十九页，共63页。一、细胞因子与心力衰竭一、细胞因子与心力衰竭（一）（一）白细胞介素白细胞介素1 1家族家族（二）白细胞介素（二）白细胞介素6 6家族家族（三）肿瘤坏死因子（三）肿瘤坏死因子（TNFTNF）分为分为TNF-TNF-和和TNF-,TNF-,来源于巨噬细胞、激来源于巨噬细胞、激活活(j hu)(j h

37、u)的淋巴细胞、的淋巴细胞、NKNK细胞、细胞、LAKLAK细胞、细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。内皮细胞和血管平滑肌细胞。TNFTNF以及以及IL-1IL-1、IL-6IL-6的作用与的作用与NONO有关。它们有关。它们通过激活通过激活(j hu)(j hu)心肌细胞膜上及胞内诱心肌细胞膜上及胞内诱导型导型NOS(iNOS)NOS(iNOS)，使，使NONO水平显著升高，从而水平显著升高，从而导致心肌收缩力下降导致心肌收缩力下降 第五十页，共63页。（四）生长因子系列（四）生长因子系列5 5个家族：个家族：EGFSEGFS、FGFSFGFS、IGFSIGFS、PDGFS PDGFS 和和TG

38、FS TGFS 除除EGFSEGFS外，其余外，其余4 4类生长因子均可引起类生长因子均可引起(ynq)(ynq)心肌细胞肥大心肌细胞肥大 第五十一页，共63页。（五）核因子kappa BNF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链基因(jyn)增强子B序列特异性结合1、心肌炎性反应与心力衰竭NF-B亚单位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激心肌细胞膜IB降解，进而激活NF-B，导致依赖NF-B激活的基因(jyn)转录并与核DNA结合增加以诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。第五十二页，共63页。2、NF-B与心肌细胞凋亡与心肌细胞凋亡 血管紧张素血管

39、紧张素可通过激活单个核细胞可通过激活单个核细胞NF-B，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控参与炎症过程的调控(dio kn)。已知的。已知的动物模型中，动物模型中，TNF-的生物活性由的生物活性由Fas介导，介导，Fas是调控是调控(dio kn)细胞凋亡信号途径细胞凋亡信号途径的重要基因。因此上述细胞因子的相互作的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用，推测可能是导致心衰的部分机制之一。用，推测可能是导致心衰的部分机制之一。第五十三页，共63页。3、NF-B与心室重构与心室重构 TNF-激激发发心肌心肌细细胞肥大生胞肥大生长长反反应应，可能可能

40、对对心肌外源心肌外源损伤损伤后的后的稳稳定起重要作定起重要作用用(zuyng)，NF-B的激活可能是心肌的激活可能是心肌肥大的中肥大的中间间机制之一。机制之一。第五十四页，共63页。二、二、NONO与心力衰竭与心力衰竭(xn l shui ji)(xn l shui ji)来源于血管内皮上来源于血管内皮上L L精氨酸的氨基端，精氨酸的氨基端，在在NOS NOS 的作用下被合成的作用下被合成三种一氧化氮合成酶（三种一氧化氮合成酶（NOSNOS）的亚型：）的亚型：n n NOSNOS、i NOSi NOS和和e NOSe NOS第五十五页，共63页。心衰患者血浆内的心衰患者血浆内的NONO含量明显

41、含量明显(mngxin)(mngxin)升高，升高，尤以心功能尤以心功能、级患者增加明显级患者增加明显(mngxin)(mngxin)机制：机制：心衰时心衰时TNF-TNF-等细胞因子显著升高，促进等细胞因子显著升高，促进NONO的的释放；释放；心衰时神经内分泌过度激活致心衰时神经内分泌过度激活致NONO释放增加；释放增加；大量大量iNOS iNOS 激活致激活致NONO释放剧增。释放剧增。第五十六页，共63页。意义：意义：对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代偿作用，但随着心衰病情的发展，代偿作用，但随着心衰病情的发展，NO NO 释放过释放过量增加，又对

42、心脏具有负性肌力作用，表现在：量增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在：NONO过多对铁代谢的影响过多对铁代谢的影响 可与不同形式的铁反应。过量可与不同形式的铁反应。过量NONO产生时，尤产生时，尤其在过氧化物丰富的环境中，其在过氧化物丰富的环境中，NONO可引起细胞可引起细胞(xbo)(xbo)内铁明显丢失，结果造成细胞内铁明显丢失，结果造成细胞(xbo)(xbo)生长和增殖受影响，形成许多具有细胞生长和增殖受影响，形成许多具有细胞(xbo)(xbo)毒性的活化形式，介导细胞毒性的活化形式，介导细胞(xbo)(xbo)毒性作用，毒性作用，从而诱导心肌细胞从而诱导心肌细胞(xbo)(xbo)的

43、凋亡。的凋亡。第五十七页，共63页。vNO过过多多对对蛋白蛋白质质功能的影响功能的影响v 可直接与可直接与巯巯基化物反基化物反应应形成硝基硫醇形成硝基硫醇（RSNO），参与），参与NO的的细细胞毒性作用。胞毒性作用。v 参与参与调节调节受体蛋白受体蛋白质质的功能，使受体的的功能，使受体的巯巯基基亚亚硝基化，从而使受体失活，硝基化，从而使受体失活，这这些修些修饰饰均可能均可能经经引起引起酶酶的抑制，下的抑制，下调调葡萄糖水解和能量合成，最葡萄糖水解和能量合成，最终终(zu zhn)引起心肌引起心肌细细胞死亡以及抑制心肌的胞死亡以及抑制心肌的收收缩缩力。力。第五十八页，共63页。vNO过过量量对对

44、能量代能量代谢谢的影响的影响v抑制三抑制三羧羧酸酸(su sun)循循环环的关的关键键酶酶v抑制抑制线线粒体氧化作用和无氧酵解，减少粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合成。的合成。第五十九页，共63页。vNO过过多多对对基因毒性作用基因毒性作用v 过过多的多的NO可形成有致癌作用的可形成有致癌作用的亚亚硝胺，硝胺，亚亚硝硝胺是胺是DNA的一种的一种烷烷化因子，而且化因子，而且NO还还有抑制机有抑制机体体对烷对烷化化DNA的修复作用。的修复作用。v 在在O2参与下体外参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，可加速碱基的脱氨基，引起心肌引起心肌细细胞的基因突胞的基因突变变，而且，而且NO本身就可使本身

45、就可使腺腺嘌嘌呤、呤、鸟鸟嘌嘌呤和各种呤和各种DNA、RNA脱氨基。脱氨基。v NO和其和其产产物物ONOO、OH均可氧化均可氧化DNA，最，最终终引起引起DNA链链断裂、交叉断裂、交叉连连接、碱基修接、碱基修饰饰(xish)等各种等各种类类型的型的DNA损损害，从而引起心肌害，从而引起心肌细细胞胞发发生死亡。生死亡。第六十页，共63页。vNO的的负负性肌力作用性肌力作用v 在心肌和心内膜中，各种因素在心肌和心内膜中，各种因素诱导诱导(yudo)产产生生过过量量NO可抑制心肌的收可抑制心肌的收缩缩性。如性。如TNF-、IL-6、IL-2 可可剂剂量依量依赖赖性性产产生生对对肌肉收肌肉收缩缩的抑

46、制作用的抑制作用第六十一页，共63页。三、内皮素与心力衰竭三、内皮素与心力衰竭 充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平充血性心衰的病人和动物血浆内皮素水平均升高。均升高。机制：生成增多或清除不足。机制：生成增多或清除不足。意义：意义：早期：内皮素收缩早期：内皮素收缩(shu su)(shu su)静脉增加心静脉增加心脏前负荷，利于提高心输出量；增加体循环脏前负荷，利于提高心输出量；增加体循环血管阻力，可维持组织灌注压；保水保钠则血管阻力，可维持组织灌注压；保水保钠则可维持一定血浆量，可维持一定血浆量，后期：主要起损伤作用，可加重心输出量后期：主要起损伤作用，可加重心输出量降低、钠水潴留和外周血管

47、收缩降低、钠水潴留和外周血管收缩(shu su)(shu su)。第六十二页，共63页。参考文献参考文献1 1、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，、病理生理学（七年制规划教材）。陈主初主编，人民卫生出版社，20012001，8 82 2、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，、心血管病理生理学。吴立玲主编，北京医科大学出版社，20002000，3 33 3、Anversa P,Nadal-Ginard B.Myocyte renewal and ventricular Anversa P,Nadal-Ginard B.Myocyte renewal and

48、ventricular remodeling.Nature,2002,415:240-243.remodeling.Nature,2002,415:240-243.4 4、心力衰竭分子机制、心力衰竭分子机制(jzh)(jzh)研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志，研究的新进展，陈兰英、姜立群，中国循环杂志，2002 Vol.17 No.62002 Vol.17 No.65 5、Fas/FasLFas/FasL与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年医学与充血性心力衰竭，李源、王晓明、李慧芳，国外医学（老年医学分册），分册），2002 Vol.23 No.6 2002 Vol

49、.23 No.66 6、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿科学、细胞骨架在充血性心力衰竭中的研究进展，崔华、常丽，国外医学（儿科学分册），分册），2002 Vol.29 No.6 2002 Vol.29 No.67 7、核因子、核因子-kappa B-kappa B与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中国循与心力衰竭的关系，李培杰、陈天铎、杨兰、马莉，中国循环杂志，环杂志，2002 Vol.17 No.4 2002 Vol.17 No.48 8、细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志，、细胞骨架与心力衰竭，迟路湘、陈红勤，中国循环杂志，2002 Vol.17 2002 Vol.17 No.4No.49 9、粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志，、粘附分子与充血性心力衰竭，祝善俊、李振魁，免疫学杂志，2002 Vol.18 2002 Vol.18 No.z1No.z11010、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中国、一氧化氮与充血性心力衰竭的研究进展，周亚峰、程绪杰、刘志华，中国血液流变学杂志，血液流变学杂志，2002 Vol.12 No.2 2002 Vol.12 No.2第六十三页，共63页。