乳腺癌抗her2耐药新机制及对策邱福铭0925资料.ppt

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1、乳腺癌抗乳腺癌抗HER2HER2耐药新机耐药新机制及对策邱福铭制及对策邱福铭2016092520160925 HER2靶向靶向药物的耐物的耐药概述概述1 1 针对耐耐药机制机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐耐药机制机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐耐药机制机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提提纲 HER信号通路促信号通路促进肿瘤的增殖瘤的增殖开始曲妥珠单抗的临床研究 19931995抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功51989 HER2的的发现到乳腺癌的到乳腺癌的转化治化治疗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41

2、987HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu 基因119841.Ullrich A,et al.Nature 1984;309:418425.2.Ishii S,et al.Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:4920-4924.3.Sainsbury JR,et al.Lancet 1985;1:364366.4.Di Fiore PP,et al.Science 1987;237:178-182.5.Huzdiak RM,et al.Mol Cell Biol 1989;9:1165-1172.6.Carter P,et

3、 al.Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4285-4289.1st Line Trastuzumab for MBC(2000)曲妥珠曲妥珠单抗用于抗用于MBC一一线治治疗（2001）Slamon DJ,et al.N Engl J Med.2001 Mar 15;344(11):783-92.曲妥珠曲妥珠单抗改抗改变HER2+BC患者患者预后后Dawood S,et al.J Clin Oncol 2010;28:92-8MD Anderson数据数据库第一个第一个术后后辅助助III期期临床研究床研究-HERAPiccart-Gebhart MJ et al.N

4、 Engl J Med.2005 Oct 20;353(16):1659-72.第一个第一个术后后辅助助III期期临床研究：床研究：HERA中位随中位随访10年年曲妥珠单抗辅助治疗1年,中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS:69.3%vs.68.5%)Jackisch C,et al.2015 SABCS Abstract PD5-01.100806040200012345678910曲妥珠单抗1年(n=1702)观察(n=1697)HR=0.7695%CI:0.68-0.86P0.0001无

5、病生存率(%)81.3%75.9%71.2%69.3%62.5%64.7%70.0%75.2%时间(年)赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory)定义为：含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;赫赫赛汀耐汀耐药的定的定义WONG H et al.,The Oncologist 2011;16:1535-1

6、546.曲妥珠曲妥珠单抗的作用机制抗的作用机制J Clin Oncol.2009 Dec 1;27(34):5838-47.耐耐药机机制制Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.HER2靶向靶向药物的耐物的耐药概述概述1 1 针对耐耐药机制机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐耐药机制机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐耐药机制机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提提纲HER信号通路的不完全阻断信号通路的不完全阻断Her2仍可与其他家族成仍可与其他家族成员形成二聚体形成二聚体激活下游信号通路，促激活下游信号通路

7、，促进增殖。增殖。EGF100151：曲妥珠失曲妥珠失败后治后治疗：拉帕替尼：拉帕替尼+希希罗达达Geyer CE,et al.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al.Breast Cancer Res Treat.2008 Dec;112(3):533-43拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗；提高了PFS，但OS不获益；拉帕替尼可能拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具表达的乳腺癌更具优势Molina MA,et al.Cancer Res.2001;61:4744-9.Scaltriti M,et al

8、.J Natl Cancer Inst.2007;99:628-38.EMILIA:T-DM1显著延著延长PFS、OS分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS(独立评审)、OS、安全性关键的次要终点：PFS(研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=980)既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展T-DM1 3.6mg/kg q3w(n=490)R R卡培他滨1g/m2 bid,d1-14,q3w+拉帕替尼1.25g/d qd(n=488)治治疗持持续直至出

9、直至出现疾病疾病进展展Verma S,et al.N Engl J Med 2012;367:1783-1791.EMILIA:T-DM1显著延著延长PFS、OSVerma S,et al.N Engl J Med 2012;367:1783-1791.Pertuzumab：抑制：抑制HER2与与HER3的的结合合Clin Cancer Res.2013 Oct 15;19(20):5552-6.HER3 缺乏有功能的激缺乏有功能的激酶结构域，但在构域，但在C末端有末端有6个酪氨酸磷酸化位点，个酪氨酸磷酸化位点，故故HER2HER3 是活性最是活性最强的二聚体；的二聚体；J Clin Onco

10、l.2010 Mar 1;28(7):1138-44.Pertuzumab联合合T用于用于T治治疗期期间进展的展的mBC的的II期研究期研究CLEOPATRA StudyBaselga J et al.N Engl J Med.2012;366:109-19.CLEOPATRA:一一线加用加用Pertu可可显著延著延长OSJ Clin Oncol.2010 Mar 10;28(8):1301-7.Neratinib:不可逆的不可逆的HER1/2/4激激酶抑制抑制剂Diarrhea was reported for 85%of patients pretreated with trastuzum

11、ab(grade 3 to 4 for 30%of patients)Neratinib与与lapatinib+希希罗达的非劣性达的非劣性II期期临床床Martin M,et al.Eur J Cancer.2013 Dec;49(18):3763-72.Saura C,et al.J Clin Oncol.2014 Nov 10;32(32):3626-33.Neratinib+希希罗达用于赫达用于赫赛汀耐汀耐药BC的的I/II期研究期研究NEFERT-T:来那替尼未能来那替尼未能证明晚期一明晚期一线PFS优于曲妥珠于曲妥珠单抗抗来那替尼(240mg/day)+紫杉醇(80 mg/m2)曲妥

12、珠单抗(4 mg/kg,2 mg/kg)+紫杉醇(80 mg/m2)HER2阳性未经治的LABC或者MBC(N=480)R1:1PD Awada A,et al.JAMAOncol.2016 Apr 14.Awada A,et al.ASCO 2015(Abstract 610)Progression-free survival(%)Progression-free survival(%)Time(months)Time(months)0 056 564 412 1220 208 816 1632 3252 5224 2428 2836 3644 4440 4048 480.00.00.40.

13、40.60.60.80.81.01.00.20.2HR(95%CI)=1.015(0.813,1.269)P-value=0.8937Grade 3 diarrhea:30%for neratinib plus paclitaxel vs.4%for paclitaxel plus trastuzumab arm.Afatinib:EGFR/HER2不可逆抑制不可逆抑制剂Lancet Oncol.2016 Mar;17(3):357-66.Lancet Oncol.2016 Mar;17(3):357-66.OS:19.6m vs.28.6mPFS:5.5 m vs.5.6mLUX Breas

14、t 1:Afatinib显著著缩短短OSHERMINE研究：研究：进进展后展后继续继续使用曲妥珠使用曲妥珠单单抗抗H=曲妥珠单抗Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；自第一次进展起时间(月)自第一次进展起时间(月)自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月自第一次进展起时间(月)Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.

15、一一线治治疗后后进展后展后继续曲妥珠曲妥珠单抗治抗治疗可可显著延著延长OS自第一次进展起时间(月)*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月Extra JM,et al.Oncologist 2010;15:799-809.德国前瞻性德国前瞻性观观察研究：一察研究：一线线治治疗进疗进展后展后继续继续曲妥珠曲妥珠单单抗治抗治疗疗Jackisch C,et al.Breast.2014;23(5):603-8.继续继续曲妥珠曲妥珠单单抗方案抗方案显显著延著延长长患者患者OSJackisch C,et al.Breast.2014;23(5):603-8.GBG-26:曲妥珠失曲妥珠失败后治后治疗：

16、曲妥珠：曲妥珠+卡培他卡培他滨von Minckwitz G et al.J Clin Oncol.2009 Apr 20;27(12):1999-2006.von Minckwitz G et al.Eur J Cancer.2011 Oct;47(15):2273-81.继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；提高了PFS，但OS不获益；HX vs.X:5.6m vs 8.2m HX vs.X:24.9m vs.20.6m小小 结 HER2靶向靶向药物的耐物的耐药概述概述1 1 针对耐耐药机制机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐耐药机制机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对

17、耐耐药机制机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提提纲阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路Clin Cancer Res.2014 Apr 1;20(7):1935-45.BKM120联合赫合赫赛汀用于耐汀用于耐药乳腺癌的研究乳腺癌的研究The disease control rate(DCR;CR,PR,or SD 6 weeks)was 59%(75%in the 100-mg/day cohort and 20%in the 50-mg/day cohort);and the clinical benefit rate(CBR;CR,PR,or SD 24 weeks)was 1

18、8%(25%in the 100-mg/day cohort and 0%in the 50-mg/day cohort).PIK3CA突突变降低新降低新辅助化助化疗pCR率率Schneeweiss A et al.Ann Oncol.2013;24:2278-84.Loibl S et al.J Clin Oncol.2014 Oct 10;32(29):3212-20.Majewski IJ,et al.J Clin Oncol.2015 Apr 20;33(12):1334-9.阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路BOLERO-3:EVE延延长赫赫赛汀耐汀耐药BC的的PFS联合方案的

19、毒副作用合方案的毒副作用显著增加；著增加；PIK3CAPTENPI3K状态PI3K活化的患者活化的患者EVE获益益显著著PIK3CA activating mutations and PTEN loss were reported in 30%and 16%of BOLERO-1 samples and in 32%and 12%of BOLERO-3 samples.Andre F,et al.J Clin Oncol.2016 Jun 20;34(18):2115-24.阻断阻断HER2下游信号通路下游信号通路CDK4/6是目前研究的热点https:/clinicaltrials.gov/

20、Mechanism of Resistance(1)Upregulation of Intracellular Signaling HER2靶向靶向药物的耐物的耐药概述概述1 1 针对耐耐药机制机制信号通路冗余信号通路冗余2 2 针对耐耐药机制机制下游通路激活下游通路激活3 3 针对耐耐药机制机制免疫机制及其他免疫机制及其他4 4汇报提提纲Clynes RA,Nat Med.2000;6(4):443-446.ADCC效效应是曲妥珠是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一抗抗瘤活性的主要机制之一针对HER2的疫苗的疫苗E75(nelipepimut-S)Nelipepimut-S可可显著降低高危乳腺

21、癌的复著降低高危乳腺癌的复发Ann Oncol.2014 Sep;25(9):1735-42.Miller K et al.BMC Cancer.2016 Jun 3;16:352.MM-302:靶向靶向HER2的脂的脂质体阿霉素体阿霉素MM302用于多用于多线抗抗HER2失失败治治疗的的I期研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015MM302用于多用于多线抗抗HER2失失败治治疗的的I期研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015MM302用于多用于多线抗抗HER2失失败治治疗的的I期研究期研究 LoRusso P et al.AACR 2015HERM

22、IONE:MM302用于多用于多线抗抗HER2失失败的治的治疗 Miller K et al.BMC Cancer.2016 Jun 3;16:352.HERMIONE:MM302用于多用于多线抗抗HER2失失败的治的治疗 Miller K et al.BMC Cancer.2016 Jun 3;16:352.免疫免疫检查点抗体用于赫点抗体用于赫赛汀耐汀耐药HER2阳性乳腺癌的研究阳性乳腺癌的研究Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.JAVELIN:Avelumab用于晚期乳腺癌治用于晚期乳腺癌治疗Dirix L,et al

23、.SABCS 2015ER信号通路作信号通路作为抗抗HER2治治疗的逃逸通路的逃逸通路调控一些增殖相关基因如控一些增殖相关基因如IGF1R,cyclin D1,bcl-2,VEGF-R,HER家族受体等表达；家族受体等表达；增加增加细胞内胞内单磷酸腺苷以及其磷酸腺苷以及其他第二信使的他第二信使的浓度；度；内分泌治内分泌治疗与抗与抗HER2治治疗的的III 临床研究床研究促促红素通素通过活化活化Src及失活及失活PTEN拮抗抗拮抗抗HER2治治疗Cancer Cell.2010 Nov 16;18(5):423-35.Tip：抗：抗HER2治治疗以及以及辅助化助化疗期期间尽量避免促尽量避免促红素

24、治素治疗中国指南中国指南对赫赫赛汀汀进展后治展后治疗推荐推荐中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)由于由于T-DM1和帕妥珠和帕妥珠单抗在我国仍未上市，因抗在我国仍未上市，因此，我国指南推荐的此，我国指南推荐的进展后策略与国外指南略展后策略与国外指南略有不同。有不同。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013；23（8）：637-684.赫赫赛汀汀耐耐药机机制制及及转化化Clin Med Insights Oncol.2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.TDM1NeraLapaPertuMM302AIsBKM120EVEE75AbemaPalboThank you for your attention！广济医院（现“浙医二院”）首任院长梅腾更先生与小患者互相鞠躬致敬结束结束