1-奥美沙坦独特机制独特ARB.ppt

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1、奥美沙坦独特机制 独特ARB目录2123解读奥美沙坦独特作用机制认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）奥美沙坦独特ARB，更强效降压Ang-(1-5)肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）构成及功能Fyhrquist F,et al.J Intern Med 2008;264:224236.p近年，随着对RAS系统认识的不断进展，发现RAS不仅存在经典ACE/AngII/AT1这一损伤轴，还发现ACE2/Ang1-7/MAS这一保护轴3RAAS激活在高血压的发生发展中起重要作用o循环中RAS的主要生理作用是维持体液平衡和调节血压o除血循环中RAS外，在局部组织中也存在RASo局部组织R

2、AS在多种器官中存在，发挥多种功能Neutel JM.Journal of Human Hypertension.2004;18:599-606.循环RAAS组织RAAS血管紧张素II通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收收缩血管正性肌力作用致心律失常作用肾小球内压增加蛋白尿肾小球硬化血管重塑动脉粥样硬化心脏肥厚短期作用长期作用4目录5123解读奥美沙坦独特作用机制认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）奥美沙坦独特ARB，更强效降压血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II(AngII)血管紧张素转化酶ACEAT1AT2小动脉平滑肌直接收缩去甲肾上腺素醛固酮水钠潴留血容量血管扩张抑制细胞生长

3、细胞分化损伤反应凋亡无活性的激肽缓激肽胰蛋白酶，组织蛋白酶 G,糜蛋白酶肾素 肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)ARB:阻断血管紧张素II与AT1受体结合 BPBPACEI:抑制血管紧张素转化酶的作用ARB有所同:作用途径相同阻断AngII结合AT1受体内科学第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版;P 253 6 杂环 非杂环 联苯四咪唑环非联苯四咪唑环羟基羟基羟基羟基羧基羧基羧基羧基 有有有有羧基羧基羧基羧基 有有有有羧基羧基羧基羧基 有有有有羧基羧基羧基羧基 无无无无羧基羧基羧基羧基 无无无无羧基羧基羧基羧基 无无无无羧基羧基羧基羧基 有有有有羧基羧基羧基羧基

4、 ARB有所不同：分子结构不同独特双链结构Shin-ichiro Miura,et al.Current Hypertension Reviews,2005,1,115-121.Shin-ichiro Miura,et al.J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.Wienen W,et al.Br J Pharmacol.1993;110(1)245-527奥美沙坦和AT1受体结合示意图远距离近距离奥美沙坦与AT1结合点棒状结构为奥美沙坦螺旋结构为AT1受体结构4个氨基酸分别为Tyr113，Lys199His256，Gln257奥美沙坦

5、独特ARB：与AT1的4个位点紧密结合THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,NO.28,pp.1928819295,July 14,20068奥美沙坦与AT1受体的结合力更强KD：解离常数；EXP3174：氯沙坦的代谢产物Miura S,et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2011;12(1):1-7.结合力：奥美沙坦替米沙坦缬沙坦氯沙坦不同ARB与AT1受体的结合力比较结合力（KD）奥美沙坦EXP3174替米沙坦缬沙坦氯沙坦02468101214169奥美沙坦对AT1受体的抑制力更强IC50：

6、半抑制浓度Koike H,et al.J Hypertens Suppl.2001 Jun;19(1):S3-14.抑制力：奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦不同ARB对AT1受体活性抑制力的比较IC50(nM)奥美沙坦氯沙坦EXP3174坎地沙坦020406080100892161210不同ARB与CHO-AT1受体细胞的解离动力学奥美沙坦与AT1受体结合的时间更长图中氯沙坦的t1/2（解离半衰期）设定为1分钟。Van Liefde I,et al.Mol Cell Endocrinol.2009;302(2):237-43.结合时间：奥美沙坦替米沙坦缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦120分解时间t1/2(mi

7、n)020406080100100806040200氯沙坦厄贝沙坦缬沙坦替米沙坦EXP3174奥美沙坦坎地沙坦不可克服性（%）11奥美沙坦独特ARB：AT1受体不易被AngII置换解离、不易被机械牵张解离结合紧密，不被置换解离结合紧密，不被置换解离THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,NO.28,pp.1928819295,July 14,2006双链结构双链结构结合紧密，不被机械解离结合紧密，不被机械解离120 0激激活活双链双链+咪唑环咪唑环4 4位点位点结合结合AT1AT1的空间的空间构型发生构型发生完全完全顺时顺时针改变针改变高浓度高浓

8、度AngIIAngII或或强机械刺激也强机械刺激也很难或不能很难或不能激激活活AT1AT1受体受体奥美沙坦独特ARB：AT1受体0激活THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,NO.28,pp.1928819295,July 14,2006Zou Y et al,Nat Cell Biol 200413头对头研究Oparil 研究8周OLM20LOS50VAL80IRB150Stumpe研究12周OLM10-20LOS50-100Brunner研究8周OLM20CAN8Liau 研究12周OLM20LOS50Giles研究8周OLM20-40LOS

9、50-100VAL80-160OLM20LOS50Agabiti-Rosei 研究12 周舒张压降幅(mmHg)-8-6-4-20-10-12-14-16-11.5-10.6-9.3-15.4-12.9-15.3-8.2*-8.5*-11.6*-9.4*-13.4*-7.9*-11.6-9.9*-7.8*P0.05,*P0.001,*P0.0001 vs.奥美沙坦荟萃分析收缩压变化(mm Hg)舒张压变化(mm Hg)各药物之间比较，P=0.03；差异与剂量无关(P=0.79)各药物之间比较，P=0.002；差异与剂量无关(P=0.11)奥美沙坦奥美沙坦安慰剂安慰剂氯沙坦氯沙坦缬沙坦缬沙坦依普

10、罗沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦替米沙坦替米沙坦依普罗沙坦奥美沙坦降压作用超越其他6个ARBRedon J,et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2009 Sep;10(3):147-56.Fabia,et al.J Hypertension 2007;25:13271336 14奥美沙坦密码 2046：独特结构，独特的ARB解读奥美沙坦密码AT1 0激活伸展伸展ARB4个结合位点降压优于其它6种ARB20462条侧链15J Intern Med 2008;264:224236.Agata J,et al.Hypertens Res.200

11、6,29(11):865-74.Santos RA,et al.Exp Physiol.2008,93(5)519-27.奥美沙坦独特ARB：不但作用于RAAS损伤轴，还可激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas保护轴Ang-(1-5)糜酶奥美沙坦升高ACE2表达和活性奥美沙坦升高Ang-（1-7）浓度oACE2是一种羧化酶，广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑，催化Ang I 和Ang II 分别生成Ang-(1-9)和Ang-(1-7)oAng-（1-7）通过与G蛋白偶联的Mas受体发挥扩张血管以及抑制血管平滑肌细胞增殖作用16ARB有所不同各ARB对ACE2/Ang1-7/MAS

12、轴的影响不同o在WT小鼠心脏组织，奥美沙坦对ACE2/Ang1-7/MAS轴的长期影响较其他ARB更高o体外培养的心肌细胞中，仅奥美沙坦和坎地沙坦可影响ACE-AngII-AT1轴及ACE2/Ang1-7/MAS轴，且奥美沙坦影响更高Wang X,et al.J Mol Cell Cardiol.2016 Aug;97:180-90.o一项研究，旨在比较临床中广泛应用的几个ARBs，包括奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦，在压力超负荷后心脏重塑中，对ACE-AngII-AT1轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的影响。*P0.05 vs.载体;#P0.05 vs.MS+

13、载体;&P0.05 vs.MS+坎地沙坦*P0.05 vs.假手术组;#P0.05 vs.生理盐水;&P1年，尿ACE2水平18化学名血浆半衰期到达最大疗效时间（周）是否经P450代谢食物影响代谢途径不适合患者群氯沙坦/EXP 31742(6 9)3 6是少35%肾脏,65%肝脏服用其他通过P450代谢的药物缬沙坦64否有13%肾脏,87%肝脏饮食不规律肝脏损伤厄贝沙坦11 152是否20%肾脏,剩余在肝脏服用其他通过P450代谢的药物坎地沙坦92 4否否33%肾脏,67%肝脏 无替米沙坦244否少1%肾脏,99%肝脏肝脏损伤奥美沙坦132否否35-50%肾脏,50-65%肝脏无1.Area

14、Under Curve Nakashima et al suggests involvement of CYP 2C9,Xenobiotica,June 2005;35(6):589-6022.Current US Package Inserts临床常用ARB的药代动力学19目录20123解读奥美沙坦独特作用机制认识肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）奥美沙坦独特ARB，更强效降压SPRINT研究：强化降压（目标SBP120mmHg）主要终点风险显著降低25%，全因死亡风险显著降低27%o一项多中心、随机对照、开放性研究，纳入来自100家美国及波多黎哥临床中心的9361例患者，旨在观察与标

15、准治疗(SBP降至140mmHg)相比，强化降压治疗(SBP降至120mmHg)是否降低心血管事件和全因死亡21SPRINT Research Group,et al.N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2103-16.存在风险患者数标准治疗组强化治疗组随访时间(年)累积风险强化治疗组标准治疗组HR(95%CI)0.75(0.64-0.89)P 0.001主要终点事件发生率标准治疗组 2.19%/年强化治疗组 1.69%/年NNT=6125%NNT：预防1例主要终点事件发生所需治疗病例数随访时间(年)累积风险强化治疗组标准治疗组HR(95%CI)0.73(0.60

16、-0.90)P=0.003NNT=9027%存在风险的患者数标准治疗组强化治疗组SPRINT研究后J Hypertens,Lancet杂志纷纷刊出强化降压文章，一致支持强化降压Ettehad D,et al.Lancet 2016;387:957-67.Xie X,et al.Lancet 2016;387:435-43.Thomopoulos C,et al.J Hypertens.2016 Apr;34(4):613-22.222016J Hypertens 荟萃分析纳入SPS3、ACCORD、SPRINT等大型RCTso强化降压显著降低卒中（RR0.71）、冠脉事件（RR0.80）、主要

17、CV事件（RR0.75）及CV死亡（RR0.79）风险。Thomopoulos C,et al.J Hypertens.2016 Apr;34(4):613-22.o对16项RCTs研究的荟萃分析，强化组与对照组组间血压差异10/5mmHg。结局卒中冠心病心衰卒中+冠心病卒中+冠心病+心衰CV死亡全因死亡强化更优更多绝对风险降低标准化RR标准化RR事件差值强化更优更少232016Lancet：显著降低主要CV事件、MI及卒中风险oSBP每降低10mmHg，主要CV事件风险降低20%，CHD风险降低17%，卒中风险降低27%，HF风险降低28%，全因死亡风险降低13%。强化组更优对照组更优主要心

18、血管风险冠心病卒中心衰肾损伤全因死亡对照组试验组研究SBP每降低10mmHg的RR（95%CI）SBP每降低10mmHg的RREttehad D,et al.Lancet 2016;387:957-67.o系统回顾及荟萃分析：在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究、以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验，纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析。242016Lancet：基线SBP130mmHg的患者，SBP每降低10mmHg，仍可降低CV事件和死亡风险Ettehad D,et al.Lancet 2016;387:957-67.o系

19、统回顾及荟萃分析：在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究、以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验，纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析。冠心病全因死亡肾损伤心衰主要心血管风险卒中25各权威指南对高血压患者强化降压的推荐26Leung AA,et al.Can J Cardiol.2016 May;32(5):569-88.Chew DP,et al.Heart Lung Circ.2016 Sep;25(9):895-951.Piepoli MF,et al.Eur Heart J.2016 Aug 1;37(29):2315-8

20、1.o2016年加拿大高血压教育计划（CHEP）指南指出：o对于年龄 50 岁且收缩压 130 mmHg高危患者可考虑强化降压治疗，将降压目标设定为收缩压 120 mmHg（B 级）o针对高风险患者，建议给予强化降压使得目标SBP120mmHg，以降低心血管事件的发生风险o2016年澳大利亚NHFA成人高血压指南指出：o考虑强化治疗的高危患者，血压降至120 mmHg以下可改善心血管预后o若CKD患者可以耐受，收缩压降至120 mmHg以下有获益（推荐等级：强烈推荐，证据水平：II）o对于75岁的患者，血压降至120 mmHg以下有获益，耐受性良好，除非合并有糖尿病（推荐等级：强烈推荐，证据水

21、平：II）o对于需要预防卒中的糖尿病患者，可考虑将血压降至120 mmHg以下（推荐等级：较弱，证据水平：I）头对头研究奥美沙坦降压达标率优于其他ARBOparil et al.Am J Hypertens 2005;18:28794 Smith et al.Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:4150Brunner et al.Clin Drug Invest 2006;26:18593 Giles et al.J Clin Hypertens 2007;9:18795血压达标患者(%)*140/90(诊室BP)140/90(诊室BP)130/80(24-h ABPM)

22、125/80(24-h ABPM)BP目标值*Smith et al.2Brunner et al.3#Giles et al.4Oparil et al.1OLM20LOS50VAL80IRB150OLM20CAN8OLM20-40LOS50-100VAL80-320OLM20LOS50VAL80IRB150*p0.05;*p0.01;p0.001 vs OLM#初始治疗剂量：OLM20mg，QD；LOS50mg，QD；VAL：80mg，QD4周后治疗剂量：OLM40mg，QD；LOS100mg，QD；VAL：160mg，QD8周后治疗剂量：OLM40mg，QD；LOS50mg，BID；VA

23、L：320mg，QD27COACH研究：奥美沙坦联合CCB进一步提高患者血压达标率Chrysant S G,et al.Clinical therapeutics,2008,30(4):587-604.AML 5mgAML 10mgOLM 10mgOLM 20mgOLM 40mgAML/OLM 5/10mgAML/OLM 5/20mgAML/OLM 5/40mg AML/OLM 10/10mgAML/OLM 10/10mgAML/OLM 10/40mg安慰剂0%10%20%30%40%50%60%21.10%32.50%20%26.40%36.30%35%42.50%51%49.10%53.2

24、0%49.10%8.80%血压达标率（%）*+*+*oCOACH研究：一项为期8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入1940例SeDBP95-120mmHg未接受治疗或经2周洗脱期高血压患者，随机接受以下任一方案治疗8周：奥美沙坦（10,20,40mg）；氨氯地平（5,10mg）；以上任意剂量联合或安慰剂。评估奥美沙坦和氨氯地平复方制剂与奥美沙坦和氨氯地平单药治疗中重度高血压的疗效和安全性。治疗第8周后血压达标率 血压目标值：单纯高血压患者：140/90mmHg 合并糖尿病患者130/80mmHg*P 0.001 vs.奥美沙坦同剂量单药治疗+P=0.003 vs.氨氯地平同剂量单药治疗p 0.001 vs.氨氯地平同剂量单药治疗P 0.005 vs.奥美沙坦同剂量单药治疗28pARB有所同作用途径相同：阻断AngII结合AT1受体指南推荐适应症及降压目标值相同pARB有所不同奥美沙坦独特结构，独特2046机制，更强降压奥美沙坦对ACE2/Ang1-7/MAS保护轴的作用更高奥美沙坦降压达标率优于其他ARB奥美沙坦联合CCB进一步提高患者血压达标率总结29THANKS!30