环核苷酸磷酸二酯酶PDE作为药物靶点的研究进展.ppt

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1、Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展 三组 原文题目及作者主要内容n环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)n磷酸二酯酶（PDE）nPDE信号转导体（signalosome)nPDE抑制剂（PDE inhibitor)一、环核苷酸信号通路环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)ncAMPcGMP环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)cAMP cGMP 可作用于：n蛋白激酶（PKA PKG)n环腺苷酸门控离子通道ncAMP激活的鸟苷酸交换因子

2、（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF）nPDE家族的部分酶 环核苷酸信号通路(cAMP cGMP)n影响cAMP cGMP 合成的药物 1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR)沙美特罗、exendin-4 2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP 三硝酸甘油、奈西立肽信号分子GPCRGsACATPcAMPPEDPKA 1.通过激活G蛋白偶联受体（GPCR)沙美特罗、exendin-42.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP三硝酸甘油平滑肌舒张平滑肌舒张二、磷酸二酯酶（PDE）磷酸二酯酶（PDE）nPDE通过降解cAMP c

3、GMP调节环核苷酸信号通路磷酸二酯酶（PDE）11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1PDE11)底物结合于PDE活性位点肾上腺素咖啡因咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用PDEPDE三、PDE信号转导体（signalosome)PDE信号转导体(signalosome)n最新研究表明，环核苷酸信号转导是区域化的(compartmentalization)，即形成信号转导体（signalosome)PDE信号转导体(signalosome)信号转导体PKA EPAC蛋白环核苷酸门控离子通道PKGPDE亚群支架蛋白环腺苷酸效应物包含PDE的信号转导体介导CAMP-PKA信号通

4、路引起的心肌收缩L型钙离子通道复合体，包含PDE4BPDE4B肌质网上PDE4D信号转导体调节Ca释放肌质网上PDE3信号转导体调节Ca回收入肌质网四、PDE 抑制剂 PDE 抑制剂n1、临床上的PDE抑制剂n如PDE3抑制剂米力农、西洛他唑 n2、最新的关于PDE抑制剂研究PDE3抑制剂n米力农 用于充血性心衰。抑制PDE对cAMP的降解，使心肌细胞内CAMP浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。可导致远期死亡率升高，已不再应用。n西洛他唑 抑制PDE对cAMP的降解，增强cAMP介导的血管扩张，缓解因缺血引起的间歇性陂行 最新的关于PDE抑制剂研究n新的研究表明西洛他唑（PDE3抑制剂）具有抗炎、抗血小板聚集、抑制平滑肌细胞增殖的作用，因此可应用于血管重塑后的再狭窄。nPDE4抑制剂对于治疗异常免疫应答的疾病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）或许有用。实验表明PDE4B敲除的小鼠没有TH2细胞因子的产生及嗜酸粒细胞的浸润。所以PDE4B选择性抑制剂将有可能成为过敏性炎症及哮喘的治疗药物。