阿尔茨海默病和帕金森精选课件.ppt

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1、关于阿尔茨海默病和帕金森第一页，本课件共有47页 神经系统疾病是指发生于中枢神经系神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。其中要表现的疾病。其中,发病率较高、危害较发病率较高、危害较为严重的是中枢神经系统疾病为严重的是中枢神经系统疾病,如阿尔茨海默如阿尔茨海默病（病（AD）、帕金森病）、帕金森病(PD)、脑卒中、脑卒中(St r o k e)、癫痫、癫痫(E p ile p s y)和脑肿瘤和脑肿瘤(B r a in tu m o r s)等等,

2、其发病多与人口老龄其发病多与人口老龄化有关。化有关。第二页，本课件共有47页阿尔茨海默病阿尔茨海默病 在老年人口在老年人口,神经退变性疾病中发病率居首位的神经退变性疾病中发病率居首位的是阿尔茨海默病是阿尔茨海默病,又称老年性痴呆。我国于又称老年性痴呆。我国于20 20 世纪世纪90 90 年代进行的较大规模流行病学调查表明年代进行的较大规模流行病学调查表明,60,60 岁以岁以上人群的上人群的A D A D 患病率为患病率为3.4 6%3.4 6%一一6.41%,6.41%,我国约有我国约有A D A D 患者患者80 0 80 0 万万,约占全球约占全球A D A D 患者总人数的患者总人数

3、的50%50%。AD AD 的早期临床主要表现为近期记忆障碍、其特征性的早期临床主要表现为近期记忆障碍、其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结（病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结（NFTNFT）、脑内有大量的）、脑内有大量的-淀粉样淀粉样(A(A)蛋白细胞外大量老蛋白细胞外大量老年斑年斑(SP)(SP)形成、大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和形成、大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。小动脉的血管淀粉样变性。发病机制主要有发病机制主要有“淀淀粉样肽假说粉样肽假说”、“微微管相关蛋白异常学说管相关蛋白异常学说”、“基因突变学说基因突变学说”和和“神经细

4、胞死亡神经细胞死亡的最后共同通道的最后共同通道”。第三页，本课件共有47页淀粉样肽假说淀粉样肽假说 目前普遍认同的目前普遍认同的AD AD 主要发病机制主要发病机制:具有神经毒性的具有神经毒性的AA在在脑实质沉积脑实质沉积,启动病理级联反应启动病理级联反应,形成形成NFT,NFT,导致广泛的神导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害,出现痴呆症状。出现痴呆症状。AA沉积所形成的沉积所形成的SPSP是是ADAD的主要病理学特征。膜内淀粉样的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白前体蛋白(APP)(APP)为为AA的前体蛋白的前体蛋白,APP,APP的水解主

5、要在内吞小体的水解主要在内吞小体-溶酶体系统内进行，与溶酶体系统内进行，与APPAPP水解有关的分泌酶有水解有关的分泌酶有、三类。三类。APPAPP有有770 770 个氨基酸残基个氨基酸残基,若先由若先由-分泌酶在分泌酶在687 687 位位点水解点水解,再由再由-分泌酶在分泌酶在711/713 711/713 位点水解位点水解,则不会产生淀则不会产生淀粉样肽粉样肽A;A;若先由若先由-分泌酶在分泌酶在671 671 位点水解位点水解,再由再由-分泌分泌酶在酶在711/713 711/713 位点水解位点水解,则会产生则会产生AA4040 和和AA4242 。其中。其中AA4040 是主要形

6、式是主要形式,而而AA4242 则是致病形式则是致病形式,能沉淀形成能沉淀形成SP SP。第四页，本课件共有47页微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 AD AD 的另一病理学特征是的另一病理学特征是NFTNFT。Tau Tau 蛋白是蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。一种含磷的微管相关蛋白。AD AD 患者的患者的TauTau蛋白蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后被异常高度磷酸化和糖基化后,失去促微管失去促微管组装的活性组装的活性,引起微管蛋白分子间广泛交联引起微管蛋白分子间广泛交联,影响细胞信号转导影响细胞信号转导,并可产生细胞毒性并可产生细胞毒性,而被而被修饰的修饰的Tau Tau 自身则形

7、成双螺旋纤维丝自身则形成双螺旋纤维丝,成为成为NFT NFT 主要成分之一。主要成分之一。第五页，本课件共有47页基因突变学说基因突变学说AD AD 的相关突变基因有的相关突变基因有21 21 号染色体上的号染色体上的APP APP 基因基因,14,14 号染色体上的号染色体上的早老素早老素1 1 基因和基因和1 1 号染色体上的早老素号染色体上的早老素2 2 基因基因,19,19 号染色体上的载脂号染色体上的载脂蛋白蛋白E E 基因。基因。（1 1）APP APP 基因基因,该基因突变会导致该基因突变会导致APP APP 异常水解而生成毒性异常水解而生成毒性AA。（2 2）早老素基因）早老素

8、基因(PS),(PS),早老素早老素PS1 PS1 和和PS2 PS2 的突变参与了的突变参与了ADAD的的SP SP 和和NFTNFT的形成。的形成。PS PS 的病理作用是促进的病理作用是促进AA沉积沉积,损伤线粒体损伤线粒体,产生自由产生自由基基,导致钙稳态失调导致钙稳态失调,增加增加Tau Tau 蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶合成激酶(GSK23)(GSK23)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道活性而诱导细胞凋亡。有研究报道,具有具有PS21 PS21 基基因缺陷的个体均患因缺陷的个体均患AD,AD,早发型家族性早发型家族性AD AD 中有中

9、有70%70%80%80%是由是由PS21 PS21 引引起的起的 （3 3）载脂蛋白）载脂蛋白E E 基因基因,等位基因等位基因4 4 增加或增加或2 2 减少减少,会导致载脂蛋白会导致载脂蛋白E E 的异常表达。载脂蛋白的异常表达。载脂蛋白E(Apo E)E(Apo E)可促进可促进AA形成形成,减少减少AA清除清除,促促进进tau tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。第六页，本课件共有47页神经细胞死亡的最后共同通路神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路最后

10、共同通路”是氧化应激是氧化应激(自由基生成过多自由基生成过多)和钙稳态失和钙稳态失调调(大量离子内流大量离子内流)。神经细胞内钙超载。神经细胞内钙超载,可导致可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积加细胞内钙离子的堆积,钙离子可加速自由基的生钙离子可加速自由基的生成成,二者形成恶性循环二者形成恶性循环,最终触发神经细胞坏死或调最终触发神经细胞坏死或调亡程序。亡程序。第七页，本课件共有47页第八页，本课件共有47页药物治疗药物治疗1.1.

11、作用于胆碱能系统的药物作用于胆碱能系统的药物2.2.作用于作用于N-N-甲基甲基-D-D-门冬氨酸受体的药门冬氨酸受体的药物物3.3.抗氧化性药物抗氧化性药物4.4.抗炎药物抗炎药物5.5.抑制抑制蛋白形成的药物蛋白形成的药物6.6.其他药物其他药物第九页，本课件共有47页 脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此而对病人的学习、记

12、忆能力产生影响。因此,针针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1 M1 受体受体激动剂。激动剂。作用于胆碱能系统的药物作用于胆碱能系统的药物第十页，本课件共有47页胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶的活性的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接而间接的提高乙酰胆碱的含量。的提高乙酰胆碱的含量。主要药

13、物：主要药物：（1 1）他克林）他克林（2 2）多奈哌齐）多奈哌齐（3 3）石杉碱甲）石杉碱甲（4 4）卡巴拉汀）卡巴拉汀（5 5）美曲磷脂）美曲磷脂（6 6）毒扁豆碱）毒扁豆碱（7 7）加兰他敏）加兰他敏第十一页，本课件共有47页 M1 M1 受体主要分布于脑部受体主要分布于脑部,为突触后受体为突触后受体,在阿尔在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此,应用应用M1 M1 受体激受体激动剂治疗阿尔茨海默病动剂治疗阿尔茨海默病,对于阿尔茨海默病人认知能对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或部分恢复作用。力的损害可能起到恢复或部分恢复作用。M1M1受体激

14、动剂受体激动剂主要药物：主要药物：（1）占诺美林）占诺美林（2）米拉美林）米拉美林（3）AF 系列化合物系列化合物（4）SB202026（5）YM796（6）WAL 2014（7）PD151832第十二页，本课件共有47页 M1 M1 受体激动剂还对老年斑的形成受体激动剂还对老年斑的形成,调节内调节内源性神经生长因子功能以及降低源性神经生长因子功能以及降低Tau Tau 蛋白的磷蛋白的磷酸化起到一定作用。因此酸化起到一定作用。因此,M1,M1 受体激动剂除作受体激动剂除作为乙酰胆碱替代药物外为乙酰胆碱替代药物外,也可能对延缓阿尔茨海也可能对延缓阿尔茨海默病的发展起到一定的作用。默病的发展起到一

15、定的作用。研究发现阿尔茨海默病人脑中研究发现阿尔茨海默病人脑中N N 受体受到受体受到损害损害,而而N N受体也与学习和记忆功能有关。受体也与学习和记忆功能有关。目前目前,开发开发N N 受体激动剂也是阿尔茨海默治受体激动剂也是阿尔茨海默治疗药物的一个发展方向。疗药物的一个发展方向。第十三页，本课件共有47页作用于作用于N-N-甲基甲基-D-D-门冬氨酸（门冬氨酸（NMDANMDA）受体的药物）受体的药物 兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质。生理情况下质。生理情况下,参与了突触的传导、联系等正常生理功参与了突触的传导、联系等正常生理功能。

16、但当其过度兴奋能。但当其过度兴奋NMDA NMDA 受体时可影响与学习、记忆有受体时可影响与学习、记忆有关突触的可塑性关突触的可塑性,使钙离子通道开放使钙离子通道开放,以至细胞内钙超负以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡。基于该假说荷而引起细胞死亡。基于该假说,应用应用NMDA NMDA 受体低亲和性受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆非竞争拮抗剂治疗痴呆,在基础研究中显示了神经保护和在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。理想的药物应能保留兴奋性氨基酸提高胆碱能功能的作用。理想的药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能的生理功能,抑制其病理功能。该类代表药物美金刚胺在抑制其病理功能。该类代表药物

17、美金刚胺在临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的病人在行为临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高和精神症状改善上都有显著的提高,药物耐受性良好。药物耐受性良好。第十四页，本课件共有47页抗氧化性药物抗氧化性药物 氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视。氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视。在阿尔茨海默病中在阿尔茨海默病中,由于脑的高耗氧量以及内源性自由由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏基清除剂的缺乏,使中枢神经系统特别容易受到自由使中枢神经系统特别容易受到自由基的损害。大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默基的损害。大量

18、实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、作用以及对蛋白质、DNA DNA 的氧化作用使细胞膜、细胞的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化变化,导致了神经细胞的死亡。因此导致了神经细胞的死亡。因此,有学者尝试应用有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病抗氧化剂治疗阿尔茨海默病,通过消除活性氧或阻止其形通过消除活性氧或阻止其形成成,以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。第十五页，本课件共有

19、47页主要药物：主要药物：（1 1）维生素）维生素E E（2 2）单胺氧化酶）单胺氧化酶（3 3）银杏提取物）银杏提取物EGB761EGB761（4 4）褪黑激素）褪黑激素第十六页，本课件共有47页 抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的观抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的观点是基于流行病学调查点是基于流行病学调查,发现服用抗炎药治疗发现服用抗炎药治疗风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使阿尔茨海默病的患病时间推迟。研究发现阿尔茨海默病的患病时间推迟。研究发现AA蛋白的聚集可以激活经典补体途径产生炎症反应蛋白的聚集可以激活经典补体途径产生炎症反应而导致神经

20、毒性。在阿尔茨海默病人脑中而导致神经毒性。在阿尔茨海默病人脑中,IL-,IL-6 6 等细胞因子和急性期蛋白含量增加。等细胞因子和急性期蛋白含量增加。IL-IL-6 6 可以促进神经的不良分化和神经细胞的死可以促进神经的不良分化和神经细胞的死亡以及淀粉斑的沉积。亡以及淀粉斑的沉积。抗炎药物抗炎药物第十七页，本课件共有47页 在为期在为期3 3 年的对年的对7671 7671 位老年人调查发现位老年人调查发现,服用服用非甾体类抗炎药的老年人非甾体类抗炎药的老年人(占占21%)21%)比不服用者比不服用者在简易精神状态调查量表测试中有显著的提高。在简易精神状态调查量表测试中有显著的提高。目前认为非

21、甾体类抗炎药治疗的机制可能是由目前认为非甾体类抗炎药治疗的机制可能是由于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性。活化的小于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性。活化的小神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份,可产生多可产生多种细胞毒性物质。种细胞毒性物质。主要药物：主要药物：（1 1）吲哚美辛）吲哚美辛（2 2）替尼达普替尼达普第十八页，本课件共有47页抑制抑制蛋白形成的药物蛋白形成的药物 蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的重要成分重要成分,是由其前体蛋白是由其前体蛋白(APP)(APP)在异常位点断裂形在异常位点断裂形成的断片。目前认

22、为成的断片。目前认为蛋白在阿尔茨海默病的病理机蛋白在阿尔茨海默病的病理机制中扮演着重要角色。制中扮演着重要角色。蛋白与阿尔茨海默病人脑中蛋白与阿尔茨海默病人脑中的炎性反应的炎性反应,自由基的产生和脂质过氧化以及由此自由基的产生和脂质过氧化以及由此继发的细胞凋亡存在着密切联系。因此继发的细胞凋亡存在着密切联系。因此,干扰干扰蛋白的形成阻止其毒性效应蛋白的形成阻止其毒性效应,提高成熟提高成熟APP APP 的的分泌可能是阻止阿尔茨海默病病理发展的重要环节。分泌可能是阻止阿尔茨海默病病理发展的重要环节。第十九页，本课件共有47页主要药物：主要药物：（1 1）氯喹）氯喹（2 2）雌激素）雌激素 基因突

23、变可能是诱发基因突变可能是诱发蛋白产生的重要原因蛋白产生的重要原因,APP,APP 基因位点突变而导致了基因位点突变而导致了APP APP 非正常断裂。因此非正常断裂。因此,应用基因治疗可能也是阻止应用基因治疗可能也是阻止蛋白产生的一条途蛋白产生的一条途径。目前径。目前,阻止阻止AA蛋白产生的药物还处于基础研究蛋白产生的药物还处于基础研究阶段阶段,临床效果有待证实。但由于临床效果有待证实。但由于蛋白在阿尔茨海默蛋白在阿尔茨海默病病因假说中可能起到的关键作用病病因假说中可能起到的关键作用,该类药物的研究前景该类药物的研究前景应该是乐观的。应该是乐观的。第二十页，本课件共有47页帕金森病帕金森病

24、帕金森病帕金森病(PD)(PD)又又称震颤麻痹，是一称震颤麻痹，是一种常见的锥体外系种常见的锥体外系疾病，多发生在中疾病，多发生在中老年。主要症状为老年。主要症状为震颤、肌强直和运震颤、肌强直和运动减少。动减少。Monograph by James Parkinson1817第二十一页，本课件共有47页帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别 帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者金森综合征继发于感染、

25、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。出现了类似于帕金森病的临床表现。PDPD是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（系统多巴胺（DADA）含量减少，而乙酰胆碱（）含量减少，而乙酰胆碱（AchAch）含）含量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生PDPD症状。症状。第二十二页，本课件共有47页o 据据世世界界帕帕金金森森病病协协会会资资料料显显示示：全全球球现现有有超超过过400400万万帕帕金金森森病病患患者者，我我国国有有170170万万人人患患病病，其其中中5555岁岁以以上上人人群群

26、患患病病率率高高达达1 1。并并且且年年龄龄越越大大患患病病率率越越高高，7575岁岁以以上上人人群群的的患患病病率率达达到到了了2.52.5以以上上。据据估估计计，我我国国每每年年有有近近1010万万人人成成为为新发的帕金森病患者。新发的帕金森病患者。第二十三页，本课件共有47页【病因和发病机理病因和发病机理】迄今为止病因仍不清楚。迄今为止病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。和环境毒素的接触等综合因素有关。【主要临床表现主要临床表现】（1）静止性震颤）静止性震颤（2）运动迟缓）运动迟缓（3）肌强直）肌强直（

27、4）姿势步态异常）姿势步态异常 PDPD在在6060岁以上人群中患病率为岁以上人群中患病率为1000/101000/10万，并随年万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病老年人神经系统变性疾病第二十四页，本课件共有47页【病因及发病机制病因及发病机制】1 1年龄老化年龄老化 黑质黑质DADA能神经元、酪氨酸羟化酶能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)(TH)和多巴脱羧酶和多巴脱羧酶(DDC)(DDC)活力、纹状体活力、纹状体DADA递质随年龄增长逐年减少。递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是但老年人发

28、病者仅是少数，因此，只是PDPD发病的促发发病的促发因素。因素。2 2环境因素环境因素 8080年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，物，1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-1,2,3,6-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶(MPTP)(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性给猴注射后出现酷似人类原发性PDPD的病理变化、行为症状、的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。生化改变和药物治疗反应。MPTPMPTP在脑内通过一系列的生化反应，在脑内通过一系列的生化反应，导致导致DADA能神经元变性。环境中与能神经元变性。环境中与MPTPMP

29、TP分子结构类似的工农业分子结构类似的工农业毒素可能是毒素可能是PDPD病因之一。病因之一。.第二十五页，本课件共有47页3 3遗传因素遗传因素 PDPD在一些家族中呈聚集现象在一些家族中呈聚集现象 约约10%10%的的PDPD患者有家族史，呈不完全外患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传显率常染色体显性遗传 细胞色素细胞色素P450DP450D2 2D D6 6基因可能是基因可能是PDPD易感基因易感基因之一之一 少数家族性少数家族性PDPD与与a-a-突触突触核蛋白基因、基因核蛋白基因、基因突变密切相关。突变密切相关。并发症并发症 晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致晚期由于严重的肌强

30、直和关节僵硬，致卧床不起。卧床不起。常并发肺炎、跌伤和褥疮。常并发肺炎、跌伤和褥疮。第二十六页，本课件共有47页第二十七页，本课件共有47页病理：病理：主要病理改变是含色素的黑质致密部主要病理改变是含色素的黑质致密部DADA能神经元变性、能神经元变性、缺失。缺失。出现症状时出现症状时DADA能神经元常丢失能神经元常丢失50%50%以上，症状明显时神以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少。经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少。第二十八页，本课件共有47页 胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy-Lewy小体，小体，a-a-突触核蛋白基因是突触核蛋白基因

31、是LewyLewy小体中重要成分小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻程度较轻 总之，典型病理特点是：总之，典型病理特点是：（1 1）进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神）进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失经元大量丧失(50%70%)(50%70%)（2 2）路易）路易(Lewy)(Lewy)小体有小体有a-a-突触核蛋白沉积突触核蛋白沉积第二十九页，本课件共有47页生化病理：生化病理：脑内存在多条脑内存在多条DADA递质通路，最重要为黑质递质通路，最重要为黑质-纹状纹状体通路体通路左旋酪氨酸左旋酪氨酸 TH T

32、H L-DOPAL-DOPA DDC DDC DADA（1 1）该通路）该通路DADA神经元在黑质致密部，正常时自血流神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)(TH)转化为转化为左旋多巴左旋多巴(L-DOPA)(L-DOPA)（2 2）再经过多巴脱羧酶）再经过多巴脱羧酶(DDC)(DDC)转化为转化为DADA（3 3）DADA通过黑质通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细纹状体束作用于壳核和尾状核细胞胞第三十页，本课件共有47页 瑞典的瑞典的Arvid CarlssonArvid Carlsson因因发现发现DADA的信号

33、转导功能及其在的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为控制运动中的作用，成为20002000年诺贝尔医学奖的三个得主年诺贝尔医学奖的三个得主之一之一 。他的研究使人们认识到大他的研究使人们认识到大脑特定部位脑特定部位DADA缺乏可导致帕金缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物森病，并推动了该病治疗药物的研制。的研制。第三十一页，本课件共有47页辅助检查：辅助检查：（1 1）血、）血、CSFCSF常规无异常，常规无异常，CTCT、MRIMRI无特征所见无特征所见（2 2）高效液相色谱）高效液相色谱(HPLC)(HPLC)检测检测CSFCSF、尿、尿HVAHVA降低降低（3 3）DNADNA印

34、迹技术印迹技术(southern blot)(southern blot)、PCRPCR、DNADNA序列序列分析在家族性分析在家族性PDPD可发现基因突变可发现基因突变（4 4）PETPET或或SPECTSPECT可发现可发现PDPD脑内脑内DATDAT功能显著降低功能显著降低实验室检查：实验室检查：1.1.脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基因改变（该病有因改变（该病有20%20%的遗传倾性）的遗传倾性）2.2.正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描(PET)(PET)或单光子发射断层扫描或单光子发射断层扫描(SPECT)(SPECT)在疾

35、病早期可发现多巴胺递质减少，这些便可在疾病早期可发现多巴胺递质减少，这些便可确诊是否患帕金森病。确诊是否患帕金森病。第三十二页，本课件共有47页PETPET显示显示PDPD脑内脑内DATDAT功能显著降低功能显著降低第三十三页，本课件共有47页帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准存在下列至少存在下列至少2 2个主征：个主征：（1 1）静止性震颤）静止性震颤（2 2）运动迟缓）运动迟缓（3 3）齿轮样肌强直）齿轮样肌强直（4 4）姿势反射障碍）姿势反射障碍但至少包括前但至少包括前2 2项其中之一项其中之一第三十四页，本课件共有47页帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准（1 1）无引起继发

36、性帕金森病）无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)(Pakinsonism)的病因，的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等氧化碳中毒等（2 2）无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血）无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩压、锥体系损害和肌萎缩（3 3）症状不对称，左旋多巴治疗有效）症状不对称，左旋多巴治疗有效第三十五页，本课件共有47页鉴别诊断鉴别诊断-1.-1.特发性震颤特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤特征是姿势性或运动性震颤（1 1）发病年龄早）发病年龄早（2 2）饮酒或服心得安

37、后震颤显著减轻）饮酒或服心得安后震颤显著减轻（3 3）无肌强直和运动迟缓）无肌强直和运动迟缓（4 4）1/31/3患者有家族史患者有家族史第三十六页，本课件共有47页鉴别诊断鉴别诊断-2.-2.其他神经变性病伴帕金森征其他神经变性病伴帕金森征（1)1)弥散性路易体病的临床特征：弥散性路易体病的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳对左旋多巴反应不佳 （2)2)肝豆状核变性肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有

38、肝脏损害有肝脏损害 角膜角膜K-FK-F环环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加(3)(3)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动手足徐动样不自主运动 家族史家族史(常显遗传常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊遗传学检查可以确诊 第三十七页，本课件共有47页鉴别诊断鉴别诊断-2.-2.其他神经变性病伴帕金森征其他神经变性病伴帕金森征(4)4)多系统萎缩多系统萎缩(MSA)(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及

39、自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：根据主要症状分为：纹状体黑质变性纹状体黑质变性(SND)(SND)Shy-Drager Shy-Drager综合征综合征(SDS)(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(OPCA)第三十八页，本课件共有47页治疗目的治疗目的（1 1）缓解症状和生活残疾）缓解症状和生活残疾（2 2）避免、推迟或减轻药物治疗并发症）避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不不良反应良反应（3 3）神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性）神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程过程第三十九页，本课件共有

40、47页药物治疗药物治疗 原理：恢复纹状体原理：恢复纹状体DADA与与AChACh递质系统平衡。包递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善括抗胆碱能药、多种改善DADA递质功能药物递质功能药物 药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用终生服用第四十页，本课件共有47页帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。定效果，运动迟缓疗效较差。常用：常用：安坦安坦(artane)(artane)：1-2mg1-2mg，3 3次次/d/d

41、口服口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用青光眼及前列腺肥大患者禁用第四十一页，本课件共有47页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物药物-“-“金标准金标准”作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效震颤亦有效 药物：药物：左旋多巴左旋多巴

42、+苄丝肼苄丝肼 =美多芭、美多芭、HBSHBS控释剂、美多芭快控释剂、美多芭快左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴 =帕金宁、息宁帕金宁、息宁第四十二页，本课件共有47页治疗原则治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物药物饭前或后饭前或后1 1小时服用小时服用剂型剂型 ：普通剂型：美多芭普通剂型：美多芭控释剂：控释剂：HBSHBS、息宁、息宁(Sinemet)(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快弥散型制剂或水剂

43、：美多芭快第四十三页，本课件共有47页左旋多巴和存活率左旋多巴和存活率 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长显著延长PDPD患者的寿命期望值患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，自左旋多巴应用后，PDPD患者寿命期望值患者寿命期望值增加了一倍增加了一倍(从从1010年到平均年到平均2020年年)副作用：副作用：消化道症状消化道症状 体位性低血压、心律失常体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、开剂未现象、开-关现象和异动症等并发症关现象和异动症等并发症 第四十四页，本课件共有47页 多巴胺能受体直接激动剂多巴胺能受体直接激动剂临床主要采用溴隐亭，一般与多巴胺合用。副临床主要采用溴隐亭，一般与多巴胺合用。副作用主要是幻觉、妄想等精神症状。作用主要是幻觉、妄想等精神症状。金刚烷胺，可促进多巴胺在末梢的释放，剂金刚烷胺，可促进多巴胺在末梢的释放，剂量为量为100100150mg150mg，每日，每日2 2次，癫痫患者禁用。次，癫痫患者禁用。帕金森治疗其他药物帕金森治疗其他药物第四十五页，本课件共有47页第四十六页，本课件共有47页感谢大家观看第四十七页，本课件共有47页