辅助生殖技术中的黄体支持精选课件.ppt

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1、关于辅助生殖技术中的黄体支持第一页，本课件共有66页2血清中的孕酮水平血清中的孕酮水平 排卵前排卵前 1ng/ml 黄体期黄体期 5-20ng/ml 早孕期早孕期 20-30ng/ml 中孕期中孕期 50-100ng/ml 晚孕期晚孕期 100-400ng/ml第二页，本课件共有66页3小黄体细胞小黄体细胞（卵泡膜黄体细胞）（卵泡膜黄体细胞）孕酮孕酮 雄烯二酮雄烯二酮 睾酮睾酮大黄体细胞大黄体细胞（颗粒黄体细胞）（颗粒黄体细胞）孕酮孕酮 雌激素雌激素第三页，本课件共有66页4自然周期黄体功能不足的原因自然周期黄体功能不足的原因n卵泡发育不良卵泡发育不良n黄体功能缺陷黄体功能缺陷n其它各种临床问

2、题其它各种临床问题高泌乳素血征高泌乳素血征高雄激素状态高雄激素状态消瘦消瘦精神压力精神压力过度运动过度运动n发生率约发生率约8.1%Ginsburg,1992Rosenbergetal.,1980 第四页，本课件共有66页5ARTART周期的黄体功能不足的原因周期的黄体功能不足的原因n在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期在取卵后未移植的周期，黄体期较移植周期短短nART促排卵周期促排卵周期GnRH-a的的降调降调作用严重作用严重干扰干扰了黄体了黄体期孕酮产生的量和时间期孕酮产生的量和时间nART周期周期高的雌激素水平高的雌激素水平可能有可能有溶黄体溶黄体的作用的作用n取卵手术中大量取卵手术中

3、大量颗粒黄体细胞的丢失颗粒黄体细胞的丢失，黄体细胞减，黄体细胞减少少n几乎所有几乎所有经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足经促排、取卵的女性都存在黄体功能不足第五页，本课件共有66页6正常周期中黄体的生成因子和溶黄体正常周期中黄体的生成因子和溶黄体因子是一个因子是一个动态平衡动态平衡 黄体生成因子黄体生成因子人绒毛膜促性腺激素（HCG）促性腺激素（LH）孕酮 小剂量雌激素 溶黄体因子溶黄体因子 前列腺素 催产素 大剂量雌激素第六页，本课件共有66页7Scottetal.1991黄体黄体-胎盘的胎盘的“接力接力”22第七页，本课件共有66页8在刺激周期黄体期的孕酮水平在刺激周期黄体期的孕酮水平M

4、acklon et al,2006第八页，本课件共有66页9Cochrane:2011,ART&黄体支持第九页，本课件共有66页10Cochrane:2011,ART&黄体支持第十页，本课件共有66页11黄体支持孕酮给药方式黄体支持孕酮给药方式肌注黄体酮肌注黄体酮阴道黄体酮阴道黄体酮口服黄体酮口服黄体酮黄体酮的剂型黄体酮的剂型第十一页，本课件共有66页12针剂黄体酮注射的利弊针剂黄体酮注射的利弊n经典、效果确切经典、效果确切n2050mg/天，生理性血浆水平天，生理性血浆水平n疼痛疼痛n偶有局部感染脓肿发生偶有局部感染脓肿发生n偶有局部皮肤过敏偶有局部皮肤过敏n需要护士或丈夫帮助注射需要护士或

5、丈夫帮助注射n5例报道：例报道：IVF后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞后因注射黄体酮导致的急性嗜伊红细胞型肺炎型肺炎第十二页，本课件共有66页13阴道应用黄体酮阴道应用黄体酮n无肝首过效应无肝首过效应n减少副反应减少副反应n子宫内膜中转化，高效子宫内膜中转化，高效第十三页，本课件共有66页14阴道用黄体酮对子宫的渗透阴道用黄体酮对子宫的渗透使用后使用后4小时小时Bulletti et al.Hum Reprod.1997;12:1073.使用后使用后1小时小时n 阴道或肛门用黄体酮栓剂阴道或肛门用黄体酮栓剂 25mg25mg，每天，每天2 2次。次。n 阴道胶冻（阴道胶冻（8%)90mg8%

6、)90mg，每天，每天1 1次。次。n 微粒化孕酮制剂微粒化孕酮制剂100mg100mg，每天，每天3 3次。次。第十四页，本课件共有66页15肌注肌注 vs 阴道阴道 黄体酮持续妊娠率的比较黄体酮持续妊娠率的比较Zarutskie et al.Fertil Steril.2009;92:163.StudyIMProgesteronen/NVaginalProgesteronen/NOddsRatio(Fixed)95%CIOddsRatio(Fixed)95%CIWith GnRHaSmitz 199225/13140/1311.86(1.05,3.30)Abate 199915/526/5

7、20.32(0.11,0.91)Saucedo 200011/4011/371.12(0.41,3.00)Propst 200139/9925/1020.50(0.27,0.91)Saucedo 20037/5015/502.63(0.97,7.17)Dal Prato 200838/13832/1370.80(0.47,1.38)Total(therapeutic doses)135/510129/5090.94(0.71,1.26)IntramuscularvsvaginalPadministration:ongoingpregnancyperETTestforhomogeneitychi

8、-square=18.8df=5P=0.002TestforoverallP=0.676.第十五页，本课件共有66页16阴道阴道vs 肌注黄体酮血清水平的比较肌注黄体酮血清水平的比较Mitwallyetal.Fertil Steril.2010.微粒化微粒化P P，200-300mg/d200-300mg/d黄体酮油剂，黄体酮油剂，100mg/d100mg/d第十六页，本课件共有66页17肌注和口服黄体酮的药代动力学肌注和口服黄体酮的药代动力学n肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮8小时血内浓度达最高峰，可维持小时血内浓度达最高峰，可维持24小时小时肌肉注射孕酮肌肉注射孕酮10mg25mg50mg血浆浓度

9、血浆浓度7ng/mL28ng/mL50ng/mLn口服微粒化黄体酮后口服微粒化黄体酮后2-3小时血浆浓度最高小时血浆浓度最高微粒化黄体酮微粒化黄体酮100mg200mg300mg最高血浓度最高血浓度17.321.9ng/mL38.137.8ng/mL60.672.5ng/mL半衰期半衰期18.33.3小时小时16.82.3小时小时16.22.7小时小时第十七页，本课件共有66页18n对垂体不产生抑制，口服方便对垂体不产生抑制，口服方便n依从性好依从性好n每次每次10mg10mg，每天，每天2-32-3次，次，可于排卵后服用，直至孕可于排卵后服用，直至孕3 3个个月左右。月左右。n可以和雌激素和

10、可以和雌激素和/或或HCGHCG联用；联用；n但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的但是有数个报道：人工周期中使用地屈孕酮出现相对的子宫内膜发育延迟。子宫内膜发育延迟。(Pelliceretal,1989;Lietal,1994;Fatemietal,2007)地屈孕酮（达芙通）地屈孕酮（达芙通）第十八页，本课件共有66页19口服地屈孕酮口服地屈孕酮 vs 阴道用黄体酮阴道用黄体酮微粒化黄体酮地屈孕酮第十九页，本课件共有66页20达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-免疫耐受与免疫排斥妊娠对于母体而言-异基因型，为半同种异体移植物移植是否成功-免受母体免疫系统攻击免受母体免疫系统

11、攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥第二十页，本课件共有66页21达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-母母/胎界面免疫活性胎界面免疫活性T辅助细胞（T helper cell，Th）的功能性分化，根据分泌的细胞因子类型不同分为两个亚群nThl/Th2：作用不同的细胞因子，调节人体的免疫平衡nTh1:参与细胞介导免疫、巨噬细胞活化、NK细胞激活(TNF-,IFN-,IL-2,IL-12)nTh2:介导体液免疫反应(Th2:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13)第二十一页，本课件共有66页22达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-成功妊娠的维持成功妊娠的维持Thl型细胞因

12、子：抑制胚胎着床、滋养细胞生长，导致流产、复发性流产发生Th2型细胞因子：抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠：母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子，从Thl向Th2方向转化第二十二页，本课件共有66页 在复发性流产和在复发性流产和IVFIVF多次植入失败的患者中多次植入失败的患者中Th1Th1反应性增加反应性增加23Kwak-Kimetal2003正常生育对照组 n=21复发性自然流产 n=26试管受精失败但没有反复自然流产的病史 n=14Th1/Th2细胞因子比率第二十三页，本课件共有66页24达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-PIBF是胚胎存活的关键是胚胎存活的关键

13、nPIBF（progesterone-induced blocking factor）n胎儿-母体界面蜕膜细胞、PBMC合成n孕激素与孕激素受体结合激活后产生n早产和先兆流产孕妇血中PIFB的含量低于正常的孕妇，提示PIBF是一种保护性因子第二十四页，本课件共有66页达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-地屈孕酮诱导地屈孕酮诱导PIBFPIBF的作用的作用Szekeres-BarthJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology200553:4(166-171)地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度g/ml01020304060PIBF阳性细胞阳性细胞(%)50122

14、5501000dose-dependent第二十五页，本课件共有66页达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-PIBF作用是胚胎存活的关键作用是胚胎存活的关键ProgesteroneInduced Th1 to Th2 shift+P-RPIBFIL-4 IL-6IL-10Th1/Th2Immunologic Tolerance 第二十六页，本课件共有66页连接内分泌与免疫系统的桥梁连接内分泌与免疫系统的桥梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;Szekeres-Bartho2002R.Raghupathy2009Normal pregnancy第二十七页，本课件共有66页

15、达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)在妊娠中的作用在妊娠中的作用nNO NO 是一种是一种“内皮细胞衍生舒张因子内皮细胞衍生舒张因子”(EDRF)(EDRF)n作用作用 舒张母亲舒张母亲-胎盘循环血管胎盘循环血管 子宫子宫&胎儿胎儿-胎盘血流胎盘血流使子宫在分娩前处于静止状态使子宫在分娩前处于静止状态MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NONO维持胎儿维持胎儿-胎盘低血管阻力状态胎盘低血管阻力状态DHDDHDNO NO 增加胎儿增加胎儿-胎盘血流胎盘血流第二十八页，本

16、课件共有66页达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-Th1Th2占优势占优势血管炎血管炎凝血凝血Th1Th1细胞因子细胞因子(损伤性细胞因子损伤性细胞因子)超过超过Th2Th2细胞因子细胞因子(保护性细胞因子保护性细胞因子)血管内凝血血管内凝血蜕膜血管截断蜕膜血管截断绒毛膜下出血绒毛膜下出血妊娠丢失妊娠丢失Dimitrie PO.,Gynecological Endocrinology,October 2007;23(S1):7781第二十九页，本课件共有66页n达芙通治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:100名孕妇n均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血给予口服达芙通40mg/day，93例

17、妊娠成功n流产率7%阻止出血血管重建作用血肿部位血管再通(彩色多普勒超声成像术)地屈孕酮可使流产率下降 15.9%达芙通治疗流产的机理达芙通治疗流产的机理-治疗绒毛膜下出血治疗绒毛膜下出血Dimitrie et al.Subchorionic hemorrhage treatment withdydrogesterone.Gynecological Endocrinology,October2007;23(S1):7781第三十页，本课件共有66页31Cochrane:2011,ART&黄体支持不同给药途径比较不同给药途径比较第三十一页，本课件共有66页32Cochrane:2011,ART&

18、黄体支持第三十二页，本课件共有66页33Cochrane:2011,ART&黄体支持第三十三页，本课件共有66页34地屈孕酮地屈孕酮/黄体酮凝胶黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较微粒化黄体酮比较（2011，RCT，F&S）第三十四页，本课件共有66页35第三十五页，本课件共有66页36地屈孕酮地屈孕酮/黄体酮凝胶黄体酮凝胶/微粒化黄体酮比较微粒化黄体酮比较（2011，RCT，F&S）n亚组分组方法age37years,FSH 912 IU/mL,dense pelvic adhesions,distorted uterine shape and size,basal antral follicula

19、r count fewer than six,body mass index(BMI)25kg/m2,and duration of infertility7 years.These factors were considered to be unfavorableforIVF outcome.Each factor was given ascoreof1ifunfavorable,or0otherwise.The subjects were graded depending on the total scores.Grade0(score0),gradeI(scores13),andgrad

20、eII(scores35)orresponded to highly favorable,unfavorable,and highly unfavorable categories,respectively.第三十六页，本课件共有66页37第三十七页，本课件共有66页江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心IVF/ICSI周期周期地屈孕酮的应用地屈孕酮的应用A组组B组组(60mg黄体酮）黄体酮）（40mg黄体酮黄体酮+20mg地屈孕酮）地屈孕酮）周期数周期数n=200n=186受精方式受精方式(IVF/ICSI)139/61121/65NS年龄年龄31.674.7930.824.17NS不

21、孕年限不孕年限5.673.714.632.94NS基础基础FSH值值7.935.048.453.46NS平均移植胚胎数平均移植胚胎数2.160.572.160.52NS种植率种植率20.6%27.7%P0.05妊娠率妊娠率38%47.3%NS流产率流产率8.5%4.8%NS第三十八页，本课件共有66页新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期地屈孕酮的应用刺激周期地屈孕酮的应用2008年年1月月-2009年年8月月地屈孕酮地屈孕酮20mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮20mg地屈孕酮地屈孕酮10mg+黄体酮黄体酮40mg周期数周期数9531431823年龄年龄29.93.9

22、30.44.330.24.1不孕年限不孕年限4.53.04.83.24.83.3BMI(kg/m2)21.72.722.02.521.82.6基础基础FSH(U/L)7.52.38.03.77.83.0ET胚胎数胚胎数1.940.311.970.361.990.38种植率种植率(%)33.03%32.03%27.31%生化妊娠生化妊娠(%)58.03%59.44%49.92%临床妊娠临床妊娠(%)50.79%51.05%43.39%流产率流产率(%)7.02%12.33%13.27%江苏省人民医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心第三十九页，本课件共有66页新鲜新鲜IVF/ICSI刺激周期黄体支持

23、的应用刺激周期黄体支持的应用2010年年5月月-2010年年8月月黄体酮黄体酮20mg+达芙通达芙通20mg安琪坦安琪坦300mg+达芙通达芙通20mgP周期周期436149NS年龄年龄30.44.030.03.9NS不孕年限不孕年限4.63.14.33.1NSBMI21.82.622.12.5NSBasalFSH(U/L)7.52.17.42.1NS平均平均ET胚胎数胚胎数1.80.41.80.4NS种植率种植率(%)26.6%32.6%0.056妊娠周期数妊娠周期数17970妊娠率妊娠率(%)41.0%47.0%NS流产周期数流产周期数104流产率流产率(%)5.6%5.7%NS江苏省人民

24、医院生殖中心江苏省人民医院生殖中心第四十页，本课件共有66页41n有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比黄有的报告认为其效果不如黄体酮。但有的报告认为比黄体酮更有效。体酮更有效。n每每3 3天给天给2500U-5000U2500U-5000U。n在自然周期的研究中，在自然周期的研究中，HCGHCG黄体支持组的妊娠率最高。黄体支持组的妊娠率最高。ReprodBiomedOnline.2007 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素HCGHCG第四十一页，本课件共有66页42Cochrane:2011,ART&黄体支持黄体支持第四十二页，本课件共有66页43n孕酮孕酮versushCG：持续

25、妊娠率：持续妊娠率OR:1.040.65,1.68n孕酮孕酮versushCG：流产率：流产率OR:1.140.27,4.74n孕酮孕酮versushCG：OHSS.OR:0.450.26,0.79孕酮优孕酮优n孕酮孕酮versushCG：多胎妊娠率：多胎妊娠率OR:0.320.04,2.30孕酮优孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持黄体支持第四十三页，本课件共有66页44雌激素雌激素n在在使使用用GnRH-aGnRH-a和和FSHFSH或或HMGHMG刺刺激激卵卵巢巢的的周周期期中中，雌雌二二醇醇和和孕孕酮酮一一同同补补充充可可能能提提高高持持续续妊妊娠娠率率，防防止止胚胚胎胎

26、早早期期丢丢失。失。nETET后后1414天天E E2 2低于低于100pg/L100pg/L者，早期胎儿丢失率大于血者，早期胎儿丢失率大于血E E2 2高于高于100pg/L100pg/L者。补充者。补充E E2 2有明显的改善。有明显的改善。n应应用用剂剂量量可可以以在在黄黄体体期期补补充充雌雌二二醇醇2mg-6mg/2mg-6mg/天天，孕孕酮酮50-100mg/50-100mg/天。天。EarlyPregnancy2000Jul;4(3):191-9 第四十四页，本课件共有66页45Cochrane:2011,ART&黄体支持第四十五页，本课件共有66页46Cochrane:2011,

27、ART&黄体支持第四十六页，本课件共有66页47n孕酮孕酮versus孕酮孕酮+雌二醇：持续妊娠率雌二醇：持续妊娠率OR:1.000.77,1.31n孕酮孕酮versus孕酮孕酮+雌二醇：流产率雌二醇：流产率OR:0.990.69,1.43n孕酮孕酮versus孕酮孕酮+雌二醇：雌二醇：OHSSOR:0.140.01,2.21孕酮优孕酮优Cochrane:2011,ART&黄体支持第四十七页，本课件共有66页48P+E2/P+hCG/P三种黄体支持方案比较三种黄体支持方案比较（2011，RCT，F&S）nGroup 1：2 mg micronized E2,(Estrofem;Novo Nor

28、disk,Bagsvaerd,Denmark),BID+P(Crinone 8%;Merck Serono)at 90 mg，QD，from the dayofoocytepickup（E2+P）nGroup 2：hCG 1,500 IU，IM on the ETday,as well as 3and6days after the transfer along+vaginal P gel，QD.（hCG+P）nGroup 3：only daily vaginal P gel from the dayofoocytepickup（P）nThe vaginal P gel was continue

29、d in all patients who became pregnant in all three groups untilthe12thweek of pregnancy.第四十八页，本课件共有66页49第四十九页，本课件共有66页50第五十页，本课件共有66页51第五十一页，本课件共有66页52第五十二页，本课件共有66页53IVF黄体支持的开始时间黄体支持的开始时间n在在取卵前取卵前给黄体酮比取卵后给给黄体酮比取卵后给降低降低妊娠率妊娠率n黄体支持开始于黄体支持开始于取卵后取卵后6天天，比较取卵后，比较取卵后3天，天，降降低低24%的妊娠率的妊娠率n黄体支持开始于取卵日还是移植日黄体支

30、持开始于取卵日还是移植日(D3)，其临床，其临床指标无差异指标无差异Sohn et al,1999Williams et al,2001Baruffi et al,2003第五十三页，本课件共有66页54IVF黄体支持停止的时间黄体支持停止的时间nStovall等等188个个IVF和和GIFT周期，在停经周期，在停经4周时测定血清孕周时测定血清孕酮水平，酮水平，如大于如大于60ng/ml，则停止使用黄体酮，则停止使用黄体酮，这些妇女，这些妇女的血清孕酮值会持续高于的血清孕酮值会持续高于30ng/ml，而不需要黄体支持。其，而不需要黄体支持。其活产率高于持续黄体支持组活产率高于持续黄体支持组。n

31、Stelling等评估了等评估了1322个个HCG阳性的阳性的IVF和和GIFT周期，其中周期，其中1056个周期在个周期在HCG阳性后持续使用黄体酮，另外阳性后持续使用黄体酮，另外266个周期个周期在在HCG测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、测定阳性后停止使用，两者在生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面持续妊娠率、自然流产率、和异位妊娠率等方面无差异无差异。nAnderson等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩等证实孕早期延长黄体酮支持的时间对流产率和分娩率率无影响无影响。在在HCG阳性日停用黄体酮是安全的阳性日停用黄体酮是安全的。第五

32、十四页，本课件共有66页55Cochrane:2011,ART&黄体支持第五十五页，本课件共有66页56Cochrane:2011,ART&黄体支持第五十六页，本课件共有66页57Cochrane:2011,ART&黄体支持第五十七页，本课件共有66页58GnRH-A周期采用周期采用GnRH-a触发排卵触发排卵n在在GnRH-A周期可以采用周期可以采用GnRH-a触发排卵。触发排卵。nGnRH-a置换置换GnRH-A在垂体的受体结合，触在垂体的受体结合，触发发LH和和FSH峰值，有效促进排卵和卵母细胞峰值，有效促进排卵和卵母细胞的成熟。的成熟。n减少减少OHSS的发生的发生（LH半衰期半衰期2

33、0min，HCG33hr)。n获得的获得的M-II卵增多。卵增多。n但是妊娠率增加，流产率也增加。但是妊娠率增加，流产率也增加。第五十八页，本课件共有66页59为什么？为什么？nGnRH-a所激发的所激发的LH峰持续时间短峰持续时间短n在黄体中期注射在黄体中期注射GnRH-a可引起溶黄体作用，月经可引起溶黄体作用，月经提前提前n内源性或外源性的内源性或外源性的HCG可预防可预防GnRHa诱导的溶黄诱导的溶黄体体Humaidan，HRU，2011Casper and Yen,Science.1979Casper et al,Contraception.1980第五十九页，本课件共有66页60Hu

34、maidan，HRU，2011Total：24-36h第六十页，本课件共有66页61持续妊娠率持续妊娠率分娩率分娩率第六十一页，本课件共有66页62新鲜周期新鲜周期第六十二页，本课件共有66页63供卵周期供卵周期排除妊娠排除妊娠第六十三页，本课件共有66页64hCG12hourshCG35hours4h020hHumaidan et al.2006HCG补救补救GnRH-A周期周期GnRH-a触发排卵的触发排卵的溶黄体作用溶黄体作用第六十四页，本课件共有66页65结论结论nART时时几乎所有几乎所有患者都存在患者都存在黄体功能不足黄体功能不足，应予以黄体支，应予以黄体支持持n现有的各种黄体酮、

35、各种用药途径行黄体支持现有的各种黄体酮、各种用药途径行黄体支持均有效均有效，各有特点各有特点n黄体酮在黄体支持方面的作用与黄体酮在黄体支持方面的作用与hCG类似类似，但，但OHSS及多及多胎风险明显低胎风险明显低n黄体支持时黄体支持时加用雌二醇可能有益加用雌二醇可能有益，但应注意，但应注意OHSS风险风险n黄体支持自取卵日至移植日开始，如孕，黄体支持自取卵日至移植日开始，如孕，ET后后14日确认妊娠日确认妊娠至孕至孕10-12周停用均可，测孕酮有指导作用周停用均可，测孕酮有指导作用nGnRH拮抗剂方案，加少量拮抗剂方案，加少量hCG有益有益第六十五页，本课件共有66页2022/12/12感谢大家观看第六十六页，本课件共有66页