药物化学第四章抗菌药和抗真菌药.ppt

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1、AntibacterialsandAntifungalAgents 抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药学习要求学习要求掌握：掌握：磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义，磺胺类药物的发现发展、作用机理及其在药物发展中的意义，磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理磺胺类主要药物磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶的结构、理化性质和作用机理；化性质和作用机理；四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重四类喹诺酮类抗菌药物基本结构、代表药物、作用特点。重点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法；点药物的结构式、理化性质及相关的合成方法；合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基

2、水杨酸、乙胺丁醇的结合成抗结核重点药物异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇的结构、理化性质和作用机理。构、理化性质和作用机理。熟悉：熟悉：喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及喹诺酮类抗菌药物分类方法、发展过程；抗真菌药物的分类及代表药物；各类抗结核药物的代表药物，代表药物；各类抗结核药物的代表药物，抗结核抗生素代表药抗结核抗生素代表药物链霉素、利福平的结构特点、作用机理物链霉素、利福平的结构特点、作用机理第一节第一节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药第二节第二节 喹诺酮类类抗菌药喹诺酮类类抗菌药第三节第三节 其他抗菌药其他抗菌药(自学自学)第四节第四节 抗结核药抗结核药第五节第五节 抗真菌

3、药抗真菌药本章主要内容本章主要内容1、合成抗菌药、合成抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药噁唑烷酮类抗菌药噁唑烷酮类抗菌药磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药抗艾滋病药抗艾滋病药抗菌药物分类抗菌药物分类杀菌剂杀菌剂(bactericide)抑菌剂抑菌剂(bacteriostatic)一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物一大类可杀灭或抑制病原微生物的药物2、抗生素、抗生素-内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类四环素类四环素类其它类别其它类别第一节第一节磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂

4、（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）开创了用化学药物开创了用化学药物治疗感染疾病的新纪元治疗感染疾病的新纪元建立了建立了“代谢拮抗代谢拮抗”学学说说磺胺药物及其增效剂磺胺药物及其增效剂对医药的两大贡献对医药的两大贡献第一节第一节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药Sulfonamides,SulfaDrugs具有对具有对-氨基苯磺酰胺结构；氨基苯磺酰胺结构；全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。全合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物。生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定，口服有效及抗生产量大，品种多，易合成，价格低，性质稳定

5、，口服有效及抗菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药菌谱广等，由于长效磺胺与抗菌增效剂的发现与创制，使该类药物在医疗上长期以来保留一定地位物在医疗上长期以来保留一定地位,也是药物化学史上一个重要也是药物化学史上一个重要的里程碑。的里程碑。抑制细菌繁殖抑制细菌繁殖，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治，对多种球菌及某些杆菌有抑制作用；可用于治疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。疗脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，肠道及其他细菌性感染。P-78一、发展简史一、发展简史(1)1908年德国化学家年德国化学家Gelmo合成，合成，偶氮染料的中间体偶氮染料的中间体(2)1

6、932年德国人年德国人FritzMietzsch和和JosefKlarer首先合成了红色的磺胺首先合成了红色的磺胺偶氮染料偶氮染料，即，即2,4-二氨基偶氮苯二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。磺酰胺，盐酸盐为百浪多息。(3)Domagk发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，发现可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小并可治愈葡萄球菌引起的败血症。为克服其水溶性小,毒性大缺毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得较好，取得较好治疗效果。治疗效果。磺胺米柯定磺胺米柯定P-78

7、SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosil Soluble（4）1935年年百浪多息百浪多息这种新药被世人知晓。这种新药被世人知晓。Domagk的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得的小女儿因为被针刺了一下而受到链球菌的感染而得了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后，了严重的败血症。在采用多种方法治疗无效后，Domagk在绝望在绝望中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。中对她注射了大剂量的百浪多息，她很快就恢复了健康。百浪多息挽救了美国总统的儿子百浪多息挽救了美国总统的儿子小小FD罗斯福，当罗斯福，当时这位病人也是因为感染而生命垂

8、危。时这位病人也是因为感染而生命垂危。英国首相温斯顿英国首相温斯顿邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息邱吉尔（肺炎）也是因为受到百浪多息的治疗而恢复健康的。的治疗而恢复健康的。1935年，年，Domagk公开了发表百浪多息的抗菌作用公开了发表百浪多息的抗菌作用1939年，光荣获得了诺贝尔医学奖年，光荣获得了诺贝尔医学奖Domagk（5）当时曾认为）当时曾认为偶氮基偶氮基是抑菌的是抑菌的有效基团有效基团,于是合成了一系列偶氮于是合成了一系列偶氮化合物。后来发现：化合物。后来发现：a:仅具有仅具有磺酰氨基磺酰氨基的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用的偶氮染料才具有抑制链球菌的作用,由此由此动摇了偶氮基团

9、为生效基团的说法动摇了偶氮基团为生效基团的说法;b:Prontosil在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为在体外无抑菌作用，在体内经代谢后分解为乙酰氨乙酰氨基苯磺酰胺基苯磺酰胺才具有抑菌作用；才具有抑菌作用；d:从服用从服用Prontosil患者的尿液中患者的尿液中分离出分离出对乙酰氨基苯磺酰胺对乙酰氨基苯磺酰胺。工作中心工作中心:偶氮染料偶氮染料乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物乙酰氨基苯磺酰胺及其衍生物（6）至）至1946年合成的磺酰胺类化合物已达年合成的磺酰胺类化合物已达5500多种，并有多种，并有20余余种在临床上使用。种在临床上使用。有效预有效预防和治防和治疗流行疗流行性脑炎性脑炎明确了磺

10、胺类抗菌药的作用明确了磺胺类抗菌药的作用机理机理竞争性拮抗竞争性拮抗PABAP-78磺胺醋酰磺胺醋酰磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺噻唑磺胺噻唑（7）20世纪世纪40年代初期，年代初期，penicillin开始用于临床，使该类药物开始用于临床，使该类药物的发展受挫。但是，的发展受挫。但是，penicillin的过敏反应、耐药性以及化学稳定的过敏反应、耐药性以及化学稳定性等问题导致该类药物又得以发展。性等问题导致该类药物又得以发展。长效磺胺长效磺胺磺胺甲氧嗪（磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine,SMP）（8）在寻找抗疟药物中发现）在寻找抗疟药物中发现TMP对对G+和和G-具有广泛抑制作

11、用具有广泛抑制作用可逆性抑制二氢叶酸还原酶。可逆性抑制二氢叶酸还原酶。磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明磺胺类药物和磺胺增效剂合用，使细菌代谢受到双重阻断，明显增强抗菌作用，并减少耐药性。显增强抗菌作用，并减少耐药性。（复方新诺明的诞生）（复方新诺明的诞生）P-78、79磺胺甲噁唑：甲氧苄啶磺胺甲噁唑：甲氧苄啶=5:1 磺胺类药物能与磺胺类药物能与PABA产生竞争性拮抗产生竞争性拮抗,干扰细菌的正常生长干扰细菌的正常生长;60年代确证了二氢叶酸的结构年代确证了二氢叶酸的结构,并发现并发现PABA为其结构中的一部分为其结构中的一部分;后来证明后来证明PABA是微生物合成二氢叶

12、酸的重要原料；是微生物合成二氢叶酸的重要原料；P-80二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶焦磷酸酯PABA谷氨酸谷氨酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酸对氨基苯甲酰谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸叶酸辅酶叶酸辅酶F前体前体蛋白质蛋白质+提供一碳单位提供一碳单位外源性二氢叶酸外源性二氢叶酸（人及其他动物）（人及其他动物）叶酸还原酶叶酸还原酶磺磺胺胺类类药药物物磺磺胺胺增增效效剂剂嘌呤嘌呤嘧啶嘧啶P-80+（微生物）（微生物）二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶Wood-Fields学说开辟了从学说开辟了从代谢拮抗代谢拮抗寻找新药的途径，这寻找新药的途径，这是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡

13、献。是磺胺类药物在药物化学理论研究方面的巨大贡献。代谢拮抗代谢拮抗(MetabolicAntagonism)：设计与生物体内基本设计与生物体内基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的结构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致子，导致致死合成致死合成(LethalSynthesis)，从而影响细胞的生长。，从而影响细胞的生长。P-80二、基本结构、命名和分类二、基本结构、命名和分类R2多为杂环取代，此时作用增强多为杂环取代，此时作用增强4位上的氨基为抗

14、菌活性必需基团位上的氨基为抗菌活性必需基团只有一个结构例外，即只有一个结构例外，即磺胺米隆磺胺米隆Sulfamylon基本结构：基本结构：命名命名:1、以对氨基苯磺酰胺为母体，以对氨基苯磺酰胺为母体，磺酰胺基氮原子上的取代物和磺酰胺基氮原子上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为芳胺氮上的取代物分别称为N1和和N4取代基；取代基；4-氨基氨基-N1-(5-甲基甲基-3-异噁唑基异噁唑基)苯磺酰胺苯磺酰胺磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑磺胺甲嘧啶（磺胺甲嘧啶（Sulfamethazine，1940）2-(对对-氨基苯磺酰胺基氨基苯磺酰胺基)-4-甲基嘧甲基嘧啶啶2、以杂环为母体，以杂环为母体，如果如果N1上带有

15、杂环时，并标明对上带有杂环时，并标明对-氨基苯磺氨基苯磺酰胺基在杂环上的位置酰胺基在杂环上的位置分类分类:局部局部感染感染用药用药肠道肠道感染感染用药用药其醋酸盐或盐酸盐其醋酸盐或盐酸盐,常用常用于局部创伤和烧伤感染于局部创伤和烧伤感染在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用在肠道内能保持较高血药浓度而产生抗菌作用柳氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine，SASP）全身感全身感染用药染用药短效短效,t1/224h磺胺异噁唑（菌得清，磺胺异噁唑（菌得清，Sufisoxazole）磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）磺胺甲氧嘧啶（磺胺甲氧嘧啶（Sulfa

16、methoxydiazine）抗菌谱（抗菌谱（AntibacterialSpectrum）尽管磺胺类对广泛的尽管磺胺类对广泛的G+和和G-有作用有作用,但近年来耐药菌株但近年来耐药菌株(大多数脑膜炎球菌大多数脑膜炎球菌,志贺菌志贺菌,大肠杆菌大肠杆菌)已很普遍已很普遍,故不再选故不再选用这些感染的治疗用这些感染的治疗,仅仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染用于某些敏感菌引起的泌尿道感染,诺诺卡菌病卡菌病,对青霉素过敏的患者对青霉素过敏的患者,预防链球菌感染及风湿热复发。预防链球菌感染及风湿热复发。三、抗菌谱以及抗菌特点三、抗菌谱以及抗菌特点抗菌特点抗菌特点1.为慢效抑制剂为慢效抑制剂2.必须足量足

17、程，首次加倍必须足量足程，首次加倍3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物易受脓液坏死组织或普鲁卡因代谢产物PABA的影的影响，使磺胺药效下降响，使磺胺药效下降,故在局部感染应清创排脓，且故在局部感染应清创排脓，且不应与普鲁卡因合用不应与普鲁卡因合用4.哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小哺乳动物可利用外原性叶酸，故对其毒性小最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶最早在研究抗疟药的过程中找到甲氧苄啶,其对其对G+和和G-有有广泛而较强的抑制作用广泛而较强的抑制作用,与磺胺类药物合用与磺胺类药物合用,可增强其抑菌作用可增强其抑菌作用.四、抗菌增效剂四、抗菌增效剂与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化

18、合物与抗菌药物配伍使用能增强抗菌疗效的化合物P-79近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上近年来，大多数磺胺类抗菌药物已不再使用，目前临床上仍在使用的药物主要有：仍在使用的药物主要有：磺胺乙酰钠磺胺乙酰钠(SA-Na)，用于眼部感染的治疗；用于眼部感染的治疗；磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)，对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等对脑膜炎双球菌、肺炎球菌及溶血性链球菌等感染的疗效较好；感染的疗效较好；磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(SMZ)，与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于与抗菌增效剂（甲氧苄啶等）配伍，用于多种细菌感染的治疗多种细菌感染的治疗;作为作为利尿药利尿药及及合成降糖药物合成降糖药物

19、的应用则更广泛。的应用则更广泛。典型药物典型药物1、磺胺、磺胺嘧啶嘧啶 sulfadiazine化学名：化学名：N-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺4-Amino-4-Amino-N N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide分子中具有分子中具有芳伯氨基芳伯氨基，可以发生，可以发生重氮化偶合重氮化偶合反应；反应；本品钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出本品钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺磺胺嘧啶沉淀胺嘧啶沉淀；与硝酸银溶液则生成与硝酸银溶液则生成磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银，具有抗菌作用和，

20、具有抗菌作用和收敛作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感收敛作用，临床上用于治疗烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。染，对绿脓杆菌有抑制作用。理化性质理化性质2、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑(SMZ)化学名：化学名：N1-(5-甲基甲基-3-异噁唑基异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺,商品商品名新诺明名新诺明主要临床用途主要临床用途:尿道感染，外伤及软组织感染，呼吸道感染。尿道感染，外伤及软组织感染，呼吸道感染。用药注意事项用药注意事项:乙酰化率较高，且水溶性很低，易引起血尿、乙酰化率较高，且水溶性很低，易引起血尿、闭尿等，应与碳酸氢钠同服，多饮水；对本类药物过敏者禁用，闭尿等，应

21、与碳酸氢钠同服，多饮水；对本类药物过敏者禁用，肝、肾功能不全者慎用。肝、肾功能不全者慎用。作用特点作用特点:排泄较慢排泄较慢,一次给药后有效浓度可维持一次给药后有效浓度可维持16h；与；与TMP合用制成复方新诺明合用制成复方新诺明,其抗菌作用更强其抗菌作用更强,目前临床应用较广。目前临床应用较广。P-81P-81对乙酰氨基苯磺酰氯对乙酰氨基苯磺酰氯3、甲氧苄啶、甲氧苄啶(trimethoprim)化学名：化学名：5-(3,4,5-5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)-)-甲基甲基-2,4-2,4-嘧啶二胺，别嘧啶二胺，别名甲氧苄氨嘧啶。名甲氧苄氨嘧啶。白色或类白色粉末，无臭，味苦；在水

22、中几乎不溶，乙醇或丙白色或类白色粉末，无臭，味苦；在水中几乎不溶，乙醇或丙酮中微溶，冰醋酸中易溶；酮中微溶，冰醋酸中易溶；pKa为为7.2。通过可逆性抑制二氢叶酸还原酶，影响辅酶通过可逆性抑制二氢叶酸还原酶，影响辅酶F的合成，从而影的合成，从而影响微生物响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受抑制。及蛋白质的合成，使其生长繁殖受抑制。抗菌增效剂抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用；磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用；丙磺舒丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度与-内酰胺类内酰胺类抗生素合用有增效作用；

23、抗生素合用有增效作用；克拉维酸克拉维酸:-内酰胺类抗生素增效剂。内酰胺类抗生素增效剂。Trimethoprim的合成的合成第二节、喹诺酮类抗菌药第二节、喹诺酮类抗菌药AntimicrobialQuinolone喹诺酮类喹诺酮类(Quinolones)抗菌药是仅次于内抗菌药是仅次于内-内酰胺类抗内酰胺类抗生素的抗菌药物，是指生素的抗菌药物，是指吡啶酮酸吡啶酮酸(Pyridone-carboxylicAcids)并苯、吡啶或嘧啶并苯、吡啶或嘧啶等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。等芳香环组成的化合物及其衍生物的简称。第二节第二节喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药P-69喹啉羧酸类喹啉羧酸类:X=C,Y

24、=C,Z=C,如双氟沙星如双氟沙星,多氟沙星多氟沙星,洛美沙星等洛美沙星等;1、从结构上，可以分为、从结构上，可以分为萘啶酸类萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸如萘啶酸,依诺沙星依诺沙星;噌啉羧酸类噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星仅有西诺沙星;吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯酸如吡咯酸,吡哌酸吡哌酸;P-69氯喹氯喹萘啶酸萘啶酸美国美国SterlingWinthrop研究所的研究所的Lesher等人于等人于1962年发现第一年发现第一个喹诺酮类抗菌药个喹诺酮类抗菌药萘啶酸萘啶酸一、发展简史一、发展简史P-70从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物

25、可以分为四代。从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物可以分为四代。从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物可以分为四代。从抗菌活性和进程，喹诺酮类药物可以分为四代。1)、19621969年第一代，年第一代，抗革抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用无作用。主要通过结构改变来扩大。主要通过结构改变来扩大抗菌谱，提高生物利用度和分布性抗菌谱，提高生物利用度和分布性能等能等萘啶酸萘啶酸吡咯米酸吡咯米酸奥索利酸奥索利酸P-70该类药物易形成耐药性，作用时间短，中枢该类药物易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。副作用大，现已少用。2)、19701977年第二代：主要通过结构改造

26、，调整药物的年第二代：主要通过结构改造，调整药物的油油/水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。水分配系数，从而改善其在体内的转运、分布及抗菌活性。抗菌活性增强，可抗革兰氏阳性菌，对绿脓杆菌有效。抗菌活性增强，可抗革兰氏阳性菌，对绿脓杆菌有效。临床上临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染。P-707 7位引入哌嗪基团，增位引入哌嗪基团，增加药物的碱性和水溶性加药物的碱性和水溶性3)、19781996年第三代，在年第三代，在6位引入氟原子，位引入氟原子，1位、位、5位、位、8位上的取代基改变及位上的取代基改变及7位多为哌嗪或其类似物及

27、衍生物位多为哌嗪或其类似物及衍生物。以。以诺诺氟沙星氟沙星的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮的问世为起点，先后开发了一系列氟代和多氟代喹诺酮类药物。类药物。抗菌活性明显增强；抗菌活性明显增强；特点：特点：抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军抗菌谱广：革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体、军团菌和分支杆菌等。团菌和分支杆菌等。P-70喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物喹啉系列第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星诺氟沙星norfloxacin环丙沙星环丙沙星ciprofloxacin培氟沙星培氟沙星pefloxacinP-708位取代的第三代喹诺酮类抗菌药物位取代的第三代喹诺酮类

28、抗菌药物洛美沙星洛美沙星lomefloxacin弗洛沙星弗洛沙星fleroxacin巴洛沙星巴洛沙星balofloxacinP-71三环型第三代喹诺酮类抗菌药物三环型第三代喹诺酮类抗菌药物氧氟沙星氧氟沙星ofloxacin左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星levofloxacin芦氟沙星芦氟沙星rufloxacin那氟沙星那氟沙星nadifloxacinP-72其他常用第三代喹诺酮类抗菌药其他常用第三代喹诺酮类抗菌药托氟沙星托氟沙星tosufloxacin斯帕沙星斯帕沙星sparfloxacin伊诺沙星伊诺沙星enoxacinP-724)、1997年至今第四代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多年至今第四

29、代，为新型喹诺酮类药物开发时期，大多数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该数化合物仍处于研究阶段，正在开发中的且较有发展前景的该类化合物有西他沙星、莫西沙星等类化合物有西他沙星、莫西沙星等西他沙星西他沙星sitafloxacin莫西沙星莫西沙星moxifloxacinP-72二、主要临床用途二、主要临床用途抗感染抗感染抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性强抗菌活性强药代动力学性质优良药代动力学性质优良抗肿瘤和抗抗肿瘤和抗艾滋病毒艾滋病毒抗结核抗结核降低肿瘤病人的细菌感染机会降低肿瘤病人的细菌感染机会肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降肿瘤病人在治疗时常常免疫力下降某些喹诺酮类药物具有抗结核作用某

30、些喹诺酮类药物具有抗结核作用三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理三、喹诺酮类抗菌药物的作用机理以以DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶为作用靶点，通过与酶形为作用靶点，通过与酶形成稳定的复合物而干扰细菌成稳定的复合物而干扰细菌DNA的合成，从而抑制细菌细胞的合成，从而抑制细菌细胞的生长和分裂。的生长和分裂。DNA回旋酶（回旋酶（gyrase）：）：喹诺类药物抗喹诺类药物抗G-菌的重要靶点菌的重要靶点拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)：喹诺酮类药物喹诺酮类药物抗抗G+菌的重要靶点菌的重要靶点P-73DNA回旋酶回旋酶对于细菌的对于细菌的复制、转录和修复复制、

31、转录和修复起决定性作用。起决定性作用。拓扑异构酶拓扑异构酶IV是在细胞壁的分裂中，对是在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂细菌染色体的分裂起关键作用。喹诺酮类抗菌药通过抑制上述两种酶，使细起关键作用。喹诺酮类抗菌药通过抑制上述两种酶，使细菌处于一种菌处于一种超螺旋状态超螺旋状态，因而防止细菌的复制。，因而防止细菌的复制。利于复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模板的双链卷曲解环连解环连DNA拓扑异构酶拓扑异构酶的解环连作用：的解环连作用：四、喹诺酮类抗菌药构效关系四、喹诺酮类抗菌药构效关系喹啉羧酸类喹啉羧酸类:X=C,Y=C,Z=C,如诺氟沙星如诺氟沙星,多氟沙星多氟沙星,洛美沙星等洛美沙

32、星等;1、结构上，它们分别属于、结构上，它们分别属于萘啶酸类萘啶酸类:X=C,Y=C,Z=N,如萘啶酸如萘啶酸,依诺沙星依诺沙星;噌啉羧酸类噌啉羧酸类:X=N,Y=C,Z=C,仅有西诺沙星仅有西诺沙星;吡啶并嘧啶羧酸类吡啶并嘧啶羧酸类:X=C,Y=N,Z=N,如吡咯米酸如吡咯米酸,吡哌酸吡哌酸;P-73AB2、1位：其取代基的立体摩尔长度位：其取代基的立体摩尔长度对抗菌性能起关键作用，对抗菌性能起关键作用，脂肪基：乙基或氟乙基；脂肪基：乙基或氟乙基；脂环烃：环丙基取代最佳；脂环烃：环丙基取代最佳；芳烃基：芳烃基：2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为佳；羟基苯基为佳；1位和位和8位成环形成

33、光学异构体时以位成环形成光学异构体时以S-异构体异构体活性为佳；活性为佳；4、3位羧基和位羧基和4位酮基位酮基是该类药物产生药效必不可少的部分是该类药物产生药效必不可少的部分3、2-位上引入取代基后，其活性减弱或消失位上引入取代基后，其活性减弱或消失P-745、5位以位以氨基氨基取代时抗菌作用最佳。取代时抗菌作用最佳。其它基团取代时，活性减小。其它基团取代时，活性减小。该位取代基对活性的影响为该位取代基对活性的影响为电性电性效应效应和和立体效应立体效应的综合表现。的综合表现。6、6位以位以F取代效果最好：取代效果最好：H,F,Cl,Br,CH3,SCH3,COCH3,CN和和NO2，F的引入可

34、使化合物与的引入可使化合物与DNA螺旋酶的结合性增强螺旋酶的结合性增强217倍倍细胞渗透性增强细胞渗透性增强170倍倍FClCNNH2HP-747、7位引入各种取代基均可增加抗菌活性，以位引入各种取代基均可增加抗菌活性，以(具有取代基或无取具有取代基或无取代基的代基的)五五/六元杂环时均有较好的抗菌活性；尤以哌嗪取代最好六元杂环时均有较好的抗菌活性；尤以哌嗪取代最好8、8位以位以F,OCH3,Cl,NO2,NH2取代取代均可使活性增加。其中以均可使活性增加。其中以氟取代氟取代衍生物衍生物的生物活性最佳，但它有的生物活性最佳，但它有引起喹诺酮引起喹诺酮光毒性光毒性(phototoxicity)的

35、危险。若为的危险。若为甲基、甲氧基或乙甲基、甲氧基或乙基基取代，则光毒性减少。取代，则光毒性减少。P-74光毒性光毒性(phototoxicity)是指皮肤第一次接触光毒性物质是指皮肤第一次接触光毒性物质后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应，通后，在无害的日光照射强度下诱发产生的异常的皮肤反应，通常发生在暴露于光照下的皮肤区域。表现为急性发病，类似于常发生在暴露于光照下的皮肤区域。表现为急性发病，类似于晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部晒斑，严重者可形成大疱或湿疹样皮疹，甚至发展至非照射部位。位。在皮肤组织中的光感物质，又称色基，能吸收比正常组织在皮肤组织中的

36、光感物质，又称色基，能吸收比正常组织多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通过光多的紫外线的能量，这些能量很快即转移到细胞部位，通过光化学作用，产生单态氧化学作用，产生单态氧O2，氢氧根，氢氧根OH-，并使细胞膜上的蛋白质、，并使细胞膜上的蛋白质、脂肪酸，细胞核中的脂肪酸，细胞核中的DNA，以及细胞浆中的溶酶体发生变化，以及细胞浆中的溶酶体发生变化，引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。引起毒性反应。此种反应可发生于任何人。五、结构与抗菌谱的关系五、结构与抗菌谱的关系P-741.保持对革兰阴性菌的高度活性保持对革兰阴性菌的高度活性2.改善对革兰阳性菌的活性改善对革兰阳性菌的活性P-7

37、53.增加抗厌氧菌的活性增加抗厌氧菌的活性P-754 4喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物通常的毒性喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药金属离子如钙、镁、铁、锌等形成整合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。光毒性。光毒性。药物相互反应药物相互反应(与与细胞色素细胞色素P450酶酶)。另有少数药物还有中枢渗透性增加毒性另

38、有少数药物还有中枢渗透性增加毒性(与与GABA受体结合受体结合)、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。P-75P-755.药物代谢动力学与化学结构的关系药物代谢动力学与化学结构的关系P-761、吡哌酸吡哌酸(PipemidicAcid)化学名：化学名：化学名：化学名：8-8-乙基乙基乙基乙基-5-5-氧氧氧氧-5,8-5,8-二氢二氢二氢二氢-2-(1-2-(1-哌嗪哌嗪哌嗪哌嗪)吡啶并吡啶并吡啶并吡啶并2,3-d2,3-d嘧嘧嘧嘧啶啶啶啶-6-6-羧酸羧酸羧酸羧酸三水合物三水合物三水合物三水合物酸碱性酸碱性 结构中存在结构中存在

39、羧基和哌嗪基团羧基和哌嗪基团使其具有酸性和碱性，因此可使其具有酸性和碱性，因此可溶于碱性和酸性溶液，而在中性溶液中的溶解度较小。溶于碱性和酸性溶液，而在中性溶液中的溶解度较小。临床上常用于泌尿、肠道、耳道感染的治疗临床上常用于泌尿、肠道、耳道感染的治疗六、典型药物六、典型药物 合成路线合成路线:起始原料：起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯2、诺氟沙星、诺氟沙星(氟哌酸氟哌酸)化学名：化学名：1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1,4-二氢二氢-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸；喹啉羧酸；1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7

40、-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylicacid广谱抗菌药，用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、广谱抗菌药，用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科、外科和皮肤科等感染性疾病外科和皮肤科等感染性疾病;脱脱羧羧分分解解稳定性稳定性：室温下相对稳定，光照分解；室温下相对稳定，光照分解；在在2mol/L盐酸中回流发生脱羧；盐酸中回流发生脱羧；酸碱性：酸碱性：在醋酸、盐酸或氢氧化钠中易溶；在醋酸、盐酸或氢氧化钠中易溶；鉴别反应鉴别反应：与丙二酸，醋酐反应显红棕色；与丙二酸，醋酐反应显红棕色；有机氟化物的鉴别反应；有机氟化物的鉴别反应；理化性质理化性质诺氟

41、沙星的构效关系：诺氟沙星的构效关系：诺氟沙星的合成：诺氟沙星的合成：氟氯苯胺氟氯苯胺乙氧甲叉基丙二酸二乙酯乙氧甲叉基丙二酸二乙酯3、环丙沙星、环丙沙星(Ciprofloxacin)化学名：化学名：1-环丙基环丙基-6-氟氟-1，4-二氢二氢-4-氧氧-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸（1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid）。）。别名：别名：环丙氟哌酸。环丙氟哌酸。P-76由诺氟沙星的由诺氟沙星的1 1位结构改造而来，性质与诺氟沙星类似。位结构改造而

42、来，性质与诺氟沙星类似。但针对很多细菌的但针对很多细菌的MICMIC值更低值更低。4、左氧氟沙星（、左氧氟沙星（levofloxacin）levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它倍，这归因于它们对们对DNA螺旋酶的活性不同。螺旋酶的活性不同。levofloxacin较较Ofloxacin相比的相比的优点优点为：为：(1)活性是活性是Ofloxacin的的2倍。倍。(2)水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是Ofloxacin的的8倍，倍，更易制成注射剂。更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最毒副作用小。为喹诺酮类抗

43、菌药己上市中的最小者小者levofloxacin的合成的合成P-75第四节、抗结核药物第四节、抗结核药物(Tuberculostatics)抗结核药分类抗结核药分类抗生素类抗生素类合合成成类类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁链霉素、利福平、利福喷丁代表药代表药第四节第四节 抗结核药物抗结核药物一、抗生素类抗结核病药一、抗生素类抗结核病药主要为氨基糖苷类：主要为氨基糖苷类：链霉素链霉素(streptomycin)、卡那、卡那霉素霉素(kanamycin)大环内酰胺类：大环内酰胺类：利福平利福平(rafampicin)、利福喷汀、利福喷汀(r

44、ifapentine)其他类抗生素环丝氨酸其他类抗生素环丝氨酸(cycloserine)、紫霉素、紫霉素(viomycin)、卷曲霉素、卷曲霉素(capreomycin)等等1、链霉素、链霉素(streptomycin)N-N-甲基葡萄糖甲基葡萄糖链霉糖链霉糖链霉胍链霉胍链霉双糖胺链霉双糖胺分子中有三个碱性中心，可以和各种各样酸成盐，水溶性较分子中有三个碱性中心，可以和各种各样酸成盐，水溶性较强，故在胃肠道吸收较少临床使用其硫酸盐，为注射剂型。强，故在胃肠道吸收较少临床使用其硫酸盐，为注射剂型。作用机制：作用机制：与原核生物核蛋白体小亚基结合，改变其构象，引起与原核生物核蛋白体小亚基结合，改变

45、其构象，引起mRNAmRNA模模板读码错误，使毒素类细菌蛋白失活。高浓度可抑制起始过程。板读码错误，使毒素类细菌蛋白失活。高浓度可抑制起始过程。结核杆菌对其敏感。结核杆菌对其敏感。结构修饰：结构修饰：1.链霉糖部分链霉糖部分醛基还原为羟基醛基还原为羟基得到双氢链霉素，活性与链霉素得到双氢链霉素，活性与链霉素类似，耳毒性增大。类似，耳毒性增大。2.醛基氧化为羧基或转换为希夫碱衍生物，药物失活。醛基氧化为羧基或转换为希夫碱衍生物，药物失活。3.链霉糖甲基氧化为甲烯醇羟基也为活性产物，但无优势。链霉糖甲基氧化为甲烯醇羟基也为活性产物，但无优势。2 2、大环内酰胺类抗生素、大环内酰胺类抗生素由链丝菌发

46、酵产生由链丝菌发酵产生,有有RifamycinB、O、S、SV和和X结构为结构为27个原子的大环内酰胺环，环含一个萘核构成平面芳个原子的大环内酰胺环，环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环香核部分与立体脂肪链相连形成桥环呈碱性、性质不稳定呈碱性、性质不稳定天然物抗菌作用弱天然物抗菌作用弱结构改造进行半合成得到结构改造进行半合成得到利福平利福平利福平（利福平（Rifampin 甲哌利福霉素甲哌利福霉素）含含2727个原子内酰胺环结构的半合成抗生素个原子内酰胺环结构的半合成抗生素红色结晶粉末红色结晶粉末,遇光易变质遇光易变质,水溶液易氧化水溶液易氧化,活性降低活性降低不同溶剂重结晶

47、得两种晶型不同溶剂重结晶得两种晶型,型结晶稳定型结晶稳定,活性高活性高含含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物易氧化成对醌物含哌嗪显碱性含哌嗪显碱性故本品酸度应在故本品酸度应在pH46.5范围内范围内对其结构改造对其结构改造合成利福喷丁合成利福喷丁利福霉素类抗生素作用机制：利福霉素类抗生素作用机制：通过与分歧杆菌中依赖于通过与分歧杆菌中依赖于DNA的的RNA聚合酶的亚单聚合酶的亚单位结合，形成稳定的复合物，抑制改酶的活性，阻断位结合，形成稳定的复合物，抑制改酶的活性，阻断RNA合成中的链起始，导致合成中的链起始，导致RNA合成的抑制。合成的抑制。二、合成抗结

48、核病药二、合成抗结核病药1、异烟肼、异烟肼(Isoniazid)化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-吡啶甲酰肼，又称雷米封吡啶甲酰肼，又称雷米封吡啶甲酰肼，又称雷米封吡啶甲酰肼，又称雷米封(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)酰肼酰肼结构不稳定，在酸碱条件下，可水解生成结构不稳定，在酸碱条件下，可水解生成异烟酸和肼异烟酸和肼，游，游离肼使毒性增大，故变质后不能供药用，光、重金属、温度、离肼使毒性增大，故变质后不能供药用，光、重金属、温度、pH等均可加速水解进行。等均可加速水解进行。微量金属

49、离子的存在，可使异烟肼水溶液变色，分解产生微量金属离子的存在，可使异烟肼水溶液变色，分解产生异烟异烟酸酸等，故配制注射液时，应避免与金属器皿相接触。等，故配制注射液时，应避免与金属器皿相接触。异烟肼在人体内主要为乙酰化代谢，主要代谢物为异烟肼在人体内主要为乙酰化代谢，主要代谢物为N-乙酰异乙酰异烟肼烟肼。理化性质理化性质异烟异烟肼肼与重金属离子与重金属离子络络合，合，形成有色的螯合物，如与形成有色的螯合物，如与铜铜离子在酸性条件下生成一分离子在酸性条件下生成一分子的螯合物子的螯合物显红显红色，在色，在pH7.5时时形成两分子螯合物。形成两分子螯合物。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化

50、剂如溴、异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。银。异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。异烟肼与醛缩合成腙，生成具有抗结核活性腙类衍生物。异烟肼与醛缩合成腙，生成具有抗结核活性腙类衍生物。异烟肼的作用机制异烟肼的作用机制1.是烟酰胺