第八章肝胆疾病的生物化学检验.ppt

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1、第八章第八章肝胆疾病的生物化学检验肝胆疾病的生物化学检验教学目标和要求教学目标和要求 掌握：掌握：黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特点及实验室鉴别诊黄疸的发生机制和各型黄疸的代谢特点及实验室鉴别诊 断要点；肝胆疾病实验室主要生化检查指标以及在肝胆断要点；肝胆疾病实验室主要生化检查指标以及在肝胆 疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及其评价。疾病诊断和鉴别诊断中的临床应用及其评价。熟悉：熟悉：肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变肝脏主要生物化学功能及其在肝细胞损伤时的代谢变 化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。化；胆汁酸代谢及在肝胆疾病诊断中的应用。了解：了解：肝脏功能实验室检查项目筛选的

2、原则。肝脏功能实验室检查项目筛选的原则。2第一节第一节 肝脏主要生化功能及其代谢紊乱肝脏主要生化功能及其代谢紊乱31.1.血管丰富血管丰富门静脉和肝动脉双重血供，且有肝门静脉和肝动脉双重血供，且有肝 静脉和胆道系统排泄静脉和胆道系统排泄肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点2.2.微细结构微细结构3.3.化学组成化学组成-含众多酶系含众多酶系 物质的转运基础物质的转运基础-大量微绒毛大量微绒毛 物质交换的基础物质交换的基础-较高通透性较高通透性能量保证的基础能量保证的基础-线粒体丰富线粒体丰富物质代谢的基础物质代谢的基础-亚细胞结构丰富亚细胞结构丰富 故肝脏有故肝脏有

3、故肝脏有故肝脏有“物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢物质代谢中枢”之称！之称！之称！之称！肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点肝脏解剖结构特点一、肝脏的主要生物化学功能一、肝脏的主要生物化学功能1.1.合成与分泌功能合成与分泌功能合成血浆蛋白质（除-球蛋白以外），如 白蛋白、纤维蛋白原、凝血因子、转运 蛋白质等。合成并分泌胆汁酸，调节体内胆固醇水 平并促进脂类和脂溶性物质的消化和吸收62.2.加工与储存功能加工与储存功能将营养物质进行加工，变成人体内 自己的成分供应全身，并将多余的 物质加以储存；对从动脉血带来的代谢物进行加工利用。73.3.生物转化功能生物转化功能(biotra

4、nsformation)(biotransformation)机机体体对对内内、外外源源性性的的非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转变变，使使其其水水溶溶性性提提高高，极极性性增增强强，易易于于通通过过胆汁或尿液排出体外的过程称为胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化生物转化。生生物物转转化化可可对对体体内内的的大大部部分分非非营营养养物物质质进进行行代代谢谢转转化化，使使其其生生物物学学活活性性降降低低或或丧丧失失(灭灭活活)，或使有毒物质的毒性减低或消除或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒解毒)。通通过过生生物物转转化化作作用用可可增增加加这这些些非非营营养养物物质质的的水水溶性和极性，从

5、而易于从胆汁或尿液中排出。溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的肝的生物转化作用生物转化作用解毒作用解毒作用（detoxification）84.4.激素的灭活激素的灭活(inactivation):多多种种激激素素主主要要在在肝肝中中转转化化、降降解解或或失失去活性的过程称为激素的灭活。去活性的过程称为激素的灭活。n主要方式：生物转化作用主要方式：生物转化作用9肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。要器官。n肝在血浆蛋白质代谢中的作用肝在血浆蛋白质代谢中

6、的作用二、肝胆疾病的主要代谢紊乱二、肝胆疾病的主要代谢紊乱 （一）蛋白质代谢异常（一）蛋白质代谢异常肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。分解和转变的重要场所。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。n肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝也是胺类物质的重要生物转化器官 n肝在氨基酸代谢中的作用肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。肝的另一重要功能是解氨毒。蛋白质代谢异常蛋白质代谢异常急性肝损害时急性肝损害时，血浆蛋白质浓度变化不大；，血

7、浆蛋白质浓度变化不大；慢性肝病时慢性肝病时 -血浆清蛋白降低，血浆清蛋白降低，-球蛋白升高，出现清蛋球蛋白升高，出现清蛋 白与球蛋白（白与球蛋白（A/GA/G）的比值降低，甚至倒置。）的比值降低，甚至倒置。-血浆尿素水平呈低值，血氨增高。血浆尿素水平呈低值，血氨增高。-支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。12n肝内主要进行那些糖代谢途径肝内主要进行那些糖代谢途径糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径（二）糖代谢异常（二）糖代谢异常 肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官，保障肝是维

8、持血糖水平相对稳定的重要器官，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。l磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，糖有氧磷酸戊糖途径和糖酵解途径相对增强，糖有氧氧化及三羧酸循环运转失常，血中氧化及三羧酸循环运转失常，血中丙酮酸含量丙酮酸含量可显著上升可显著上升l血糖浓度血糖浓度难以维持正常水平，糖耐糖曲线异常，难以维持正常水平，糖耐糖曲线异常，可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线 l血清半乳糖浓度增高血清半乳糖浓度增高 糖代谢异常糖代谢异常 14脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的

9、生成；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL(VLDL、HDLHDL、apo C)apo C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)(LDL)n肝内进行的脂类代谢途径肝内进行的脂类代谢途径（三）脂类代谢异常（三）脂类代谢异常在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。乳化乳化 消化酶消化酶 甘油三酯甘油三酯 产产 物物 食物中的脂类食物中的脂类 2-甘油一酯甘油一酯+2 FFA 磷磷 脂脂 溶血磷脂溶血磷脂+FFA 磷脂酶磷脂酶A2 胆固醇酯胆固醇酯 胆固醇酯酶胆固

10、醇酯酶 胆固醇胆固醇+FFA 胰脂酶胰脂酶 辅脂酶辅脂酶 微团微团(micelles)脂类的消化脂类的消化脂类代谢异常脂类代谢异常1.1.脂类消化吸收异常脂类消化吸收异常脂类的吸收脂类的吸收中链及短链脂酸构成的中链及短链脂酸构成的TG 乳化乳化 吸收吸收 脂肪酶脂肪酶 甘油甘油+FFA 门静脉门静脉 血循环血循环肠粘膜肠粘膜 细胞细胞 长链脂酸及长链脂酸及2-甘油一酯甘油一酯 肠粘膜细胞肠粘膜细胞（酯化成（酯化成TG）胆固醇及游离脂酸胆固醇及游离脂酸 肠粘膜细胞肠粘膜细胞（酯化成（酯化成CE）淋巴管淋巴管 血循环血循环乳糜微粒乳糜微粒(chylomicron,CM)TG、CE、PL +载脂蛋白

11、载脂蛋白(apo)B48、C、A、A 溶血磷脂及游离脂酸溶血磷脂及游离脂酸 肠粘膜细胞肠粘膜细胞（酯化成（酯化成PL）脂类代谢异常脂类代谢异常2.2.脂质分解、合成和改造的异常脂质分解、合成和改造的异常l肝内肝内脂肪氧化分解脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂降低或脂肪合成增多或磷脂合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在合成障碍，不能有效合成脂蛋白输出，脂肪在肝细胞内沉积而形成脂肪肝肝细胞内沉积而形成脂肪肝l糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症糖代谢异常，脂肪动员增加，导致酮血症l血浆胆固醇酯血浆胆固醇酯/胆固醇的比值下降胆固醇的比值下降l血浆脂蛋白电泳谱异常，出现血浆脂蛋白电泳谱异常，出现

12、低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDLLDL）积累）积累（降解能力下降）（降解能力下降）l慢性胆汁淤积可出现异常的脂蛋白慢性胆汁淤积可出现异常的脂蛋白X X（Lp-XLp-X）19（四）胆红素代谢紊乱（四）胆红素代谢紊乱 1.1.胆红素胆红素(bilirubin)(bilirubin)来源与生成来源与生成体内的铁卟啉化合物包括体内的铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人每天可生成正常人每天可生成250250350mg350mg胆红素，其中约胆红素，其中约80%80%以上来自衰老红细胞破坏所释放的血红蛋以上来自

13、衰老红细胞破坏所释放的血红蛋白的分解。白的分解。胆红素来源胆红素来源 1 1）衰老的衰老的RBCRBC破坏、降解破坏、降解 2 2）无效红细胞生成）无效红细胞生成 3 3）非血红蛋白的血红素非血红蛋白的血红素蛋白质（细胞色素、过氧蛋白质（细胞色素、过氧化物酶、化物酶、肌红蛋白等）肌红蛋白等）分解分解 分流胆红素分流胆红素 （20%20%）主流胆红素主流胆红素 （80%80%）返回节 胆红素的生成过程胆红素的生成过程 衰老的衰老的RBC RBC Hb Hb 胆红素胆红素a a CO CO和铁和铁 胆绿素胆绿素 氨基酸氨基酸 血红素血红素 珠蛋白珠蛋白 血红素加单氧酶血红素加单氧酶 胆绿素还原酶胆

14、绿素还原酶 O O2 2、NADPH NADPH 肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓 （微粒体、胞液）（微粒体、胞液）网状内皮系统网状内皮系统 胆红素的性质：胆红素的性质：亲脂疏水，对大脑具有毒性作用。亲脂疏水，对大脑具有毒性作用。又称为间接胆红素。又称为间接胆红素。胆胆红红素素的的生生成成过过程程+C10胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图胆胆红红素素的的特特有有结结构构赋赋予予其其亲亲脂脂疏疏水水的的性性质质,易易自自由由透透过过细细胞胞膜进入血液。膜进入血液。24 2 2胆红素转运胆红素转运 运输形式运输形式 竞争结合剂竞争结合剂 意意 义义 胆红素胆红素1 1-球蛋白（少部分）球蛋白（少部分

15、）如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 胆红素清蛋白复合体（主要）胆红素清蛋白复合体（主要）增加胆红素在血浆中的溶解度，增加胆红素在血浆中的溶解度，便于运输便于运输 限制胆红素自由通过生物膜产生限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用毒性作用 3.3.胆红素在肝细胞内转变胆红素在肝细胞内转变 1 1）摄取）摄取-胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。膜表面进入肝细胞。肝内运输肝内运输 胆红素摄取的胆红素摄取的 有效性取决于有效性取决于 肝细胞膜上特异的载体蛋白肝细胞膜上特异的载体蛋白 肝细胞内肝细胞内Y Y蛋白和蛋白和Z Z蛋白两种受

16、体蛋白蛋白两种受体蛋白 以以“胆红素胆红素Y Y蛋白蛋白”(胆红素胆红素Z Z蛋白蛋白)形式送至内质网。形式送至内质网。这是一个耗能的可逆的过程。这是一个耗能的可逆的过程。2 2）转化）转化n部位：部位：滑面内网质滑面内网质n反应：反应：结合反应结合反应(主要结合物为主要结合物为UDPUDP葡糖醛酸葡糖醛酸,UDPGA),UDPGA)n催化酶：催化酶：葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶n产物：产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄 糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。n意义：意义：胆红素与葡糖醛酸的结

17、合是肝对有毒性胆红素胆红素与葡糖醛酸的结合是肝对有毒性胆红素 一种根本性的生物转化解毒方式。一种根本性的生物转化解毒方式。胆红素胆红素 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP+UDP （10 10%20%20%）胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸 胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP+UDP （80 80%90%90%）葡糖醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成 UDP-UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸基转移酶3 3）排泄）排泄o结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载结合胆红素通过毛细胆管膜上的主动转运载

18、体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随体，从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。胆汁排入肠道。o转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转转运形式：逆浓度梯度的能量依赖的主动转运过程。运过程。30结合胆红素与未结合胆红素的区别结合胆红素与未结合胆红素的区别理化性质理化性质未结合胆红素未结合胆红素结合胆红素结合胆红素别名别名间接胆红素、间接胆红素、游离胆红素游离胆红素直接胆红素、直接胆红素、肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合结合结合溶解度溶解度小小大大透过细胞膜的能力及毒性透过细胞膜的能力及毒性大大小小能否透过肾小球随尿排出能否透过肾小球随尿排出不能不能能能与重氮

19、试剂反应与重氮试剂反应慢或间接阳性慢或间接阳性迅速、直接阳迅速、直接阳性性314.4.胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环胆红素在肠管中的变化及其肠肝循环 胆素原胆素原：中胆素原，粪胆素原，：中胆素原，粪胆素原，d-d-尿胆素原尿胆素原胆胆 素素：i-i-尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素，d-d-尿胆素尿胆素结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡糖醛酸葡糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化游离胆红素游离胆红素32胆胆素素原原与与胆胆素素的的生生成成反反应应33胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)(bilinogen enteroh

20、epatic circulation)肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道，形形成成胆胆素素原原的的肠肠肝循环。肝循环。34（1020%）25%胆素原肠肝循环的过程胆素原肠肝循环的过程 胆红素代谢通路胆红素代谢通路365.5.胆红素代谢紊乱与黄疸胆红素代谢紊乱与黄疸 1 1）黄疸黄疸（jaundicejaundice）的概念：的概念：凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红凡能引起胆红素生成过多、或肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄过程发生障碍等因素均可素的摄取、结合和排泄过

21、程发生障碍等因素均可使血中胆红素增高，而出现使血中胆红素增高，而出现高胆红素血症高胆红素血症(hyperbilirubinemia)(hyperbilirubinemia)。胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，胆红素是金黄色色素，当血清中浓度高时，则可扩散入组织，组织被染黄，称为则可扩散入组织，组织被染黄，称为黄疸黄疸。隐性黄疸：隐性黄疸：34.2 34.2 mol/Lmol/L，外观看不出。，外观看不出。显性黄疸：显性黄疸：34.2 34.2 mol/Lmol/L，有黄染的现象。，有黄染的现象。372 2）黄疸的类型黄疸的类型o根据肉眼可否见到黄染现象分为：根据肉眼可否见到黄染现象分为：-

22、显性黄疸和隐性黄疸。显性黄疸和隐性黄疸。o根据发病原因可分为：根据发病原因可分为：-溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。溶血性、肝细胞性和梗阻性黄疸。o根据病变部位可分为：根据病变部位可分为：-肝前性、肝性和肝后性黄疸。肝前性、肝性和肝后性黄疸。o根据血中升高的胆红素的类型分为：根据血中升高的胆红素的类型分为：-高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。高未结合胆红素性黄疸及高结合胆红素性黄疸。383 3）黄疸的成因与发生机制）黄疸的成因与发生机制 胆红素形成过多胆红素形成过多肝细胞处理胆红素的能力下降肝细胞处理胆红素的能力下降 胆红素在肝外的排泄障碍胆红素在肝外的排泄障碍 39（1 1）胆红素形成

23、过多）胆红素形成过多-溶血性黄疸溶血性黄疸成因溶血性：先天性的红细胞膜、血型 不合输血、脾亢等溶血。非溶血性：如恶性贫血、珠蛋白生 成障碍等无效造血。40代谢特点代谢特点血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合血中未结合胆红素含量增高；总胆红素升高，结合胆红素仅为总胆红素的胆红素仅为总胆红素的20%20%。未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素未结合胆红素不能由肾小球滤过，故尿中无胆红素排出。排出。肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成肝最大限度地处理和排泄胆红素，因而肠道中形成的素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色的素原增多，粪便排出的胆素原也增多，粪便颜色加深。加深。

24、尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。尿中排出的胆素原也相应增加，胆红素阴性。-高未结合胆红素血症高未结合胆红素血症41（2 2）肝细胞处理能力下降）肝细胞处理能力下降-肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸成因成因胆红素摄取障碍胆红素摄取障碍 胆红素结合障碍胆红素结合障碍 胆红素转运障碍胆红素转运障碍胆红素排泄障碍胆红素排泄障碍 临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆临床上可见于新生儿生理性黄疸，肝内胆汁淤滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致汁淤滞、感染、化学试剂、毒物、肿瘤等导致的肝病以及先天性遗传缺陷如的肝病以及先天性遗传缺陷如GilbertGilbert综合征、综合征、Crigler-NajjarC

25、rigler-Najjar综合征等。综合征等。42GilbertGilbert综合征综合征 Gilbert Gilbert综合征又称为体质性综合征又称为体质性肝功能不良性黄疸，属一种较常见肝功能不良性黄疸，属一种较常见的遗传性非结合胆红素血症，的遗传性非结合胆红素血症，19011901年年GilbertGilbert首先报告。首先报告。GilbertGilbert综合综合征临床表现特点为长期间歇性轻度征临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸，多无明显症状。黄疸，多无明显症状。GilbertGilbert综综合征为常染色体显性遗传性疾病，合征为常染色体显性遗传性疾病，病人主要为青少年，男性多见。发病人

26、主要为青少年，男性多见。发病率大约为病率大约为5%5%左右。左右。Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征综合征（克里格勒-纳贾尔综合征）又称为先天性葡萄糖醛酸转移又称为先天性葡萄糖醛酸转移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黄疸。首先由血性黄疸。首先由Crigler Crigler 等于等于1952 1952 年报道。是一种少见的，发年报道。是一种少见的，发生于新生儿和婴幼儿的遗传性高生于新生儿和婴幼儿的遗传性高胆红素血症，又称先天性葡萄糖胆红素血症，又称先天性葡萄糖醛酰转移酶缺乏症、伴有胆红素醛酰转移酶缺乏症、伴有胆红素脑病（核黄疸）的先天性非

27、溶血脑病（核黄疸）的先天性非溶血性黄疸等。性黄疸等。代谢特点代谢特点血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆血中两种胆红素含量都增高。总胆红素升高，结合胆 红素占总胆红素的红素占总胆红素的35%35%以上。以上。结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素可由肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。结合胆红素在肝内生成减少，粪便颜色变浅。尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素尿中胆素原含量变化不定。一方面是从肠吸收的胆素 原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿原不能有效地随胆汁排出，使血中胆素原增加，尿 中胆素原增加；另一方面是肝实质性损

28、伤及炎症、中胆素原增加；另一方面是肝实质性损伤及炎症、肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠肿胀等造成肝、胆管阻塞，结合胆红素不能排入肠 道，尿中胆素原减少。道，尿中胆素原减少。-高未结合和结合胆红素血症高未结合和结合胆红素血症45（3 3）胆红素排泄障碍）胆红素排泄障碍-阻塞性黄疸阻塞性黄疸成因成因 胆道梗阻致胆红素排泄胆道梗阻致胆红素排泄 障碍。如胆结石、胆道障碍。如胆结石、胆道 蛔虫或肿瘤压迫以及蛔虫或肿瘤压迫以及 Dubin-JohnsonDubin-Johnson综合征综合征 等所致的胆道梗阻等所致的胆道梗阻 46Dubin-JohnsonDubin-Johnson综合征综合征

29、 又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高型，型，19541954年年DubinDubin等首先报告。等首先报告。Dubin-JohnsonDubin-Johnson综合征综合征临床表现特点为长期性或间歇性黄疸。多数研究表明临床表现特点为长期性或间歇性黄疸。多数研究表明Dubin-JohnsonDubin-Johnson综合征血缘相近比率很高，属常染色体综合征血缘相近比率很高，属常染色体隐性遗传性疾病，一家可多人发病，病人是隐性遗传性疾病，一家可多人发病，病人是Dubin-Dubin-JohnsonJohnson综合征致病基因的纯合子，但也有些病

30、人并无综合征致病基因的纯合子，但也有些病人并无家族史。常见于青年人，世界各地均有病例报告。家族史。常见于青年人，世界各地均有病例报告。代谢特点代谢特点血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红血中结合胆红素含量增高，总胆红素升高，结合胆红 素占总胆红素的素占总胆红素的50%50%以上。以上。结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。结合胆红素能被肾小球滤过，尿中出现胆红素。胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原胆红素不易或不能随胆汁排入肠道，因而肠腔胆素原 很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。很少或缺失，粪便颜色变浅或呈灰白色。尿中排出的胆素原也相应变少，胆红素阳性。尿中排出的胆素

31、原也相应变少，胆红素阳性。-高结合胆红素血症高结合胆红素血症48新生儿生理性黄疸的成因（新生儿生理性黄疸的成因（icterus neonatorumicterus neonatorum）o生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未生下后，血液内原来过多的红细胞被破坏，未结合胆红素生成过多。结合胆红素生成过多。o肝细胞内载体蛋白肝细胞内载体蛋白YY蛋白少，肝细胞摄取未蛋白少，肝细胞摄取未结合胆红素的能力不足。结合胆红素的能力不足。o肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，肝细胞内胆红素葡萄糖醛酸基转移酶生成不足，结合胆红素生成少。结合胆红素生成少。o肝细胞胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌肝细胞

32、胆汁分泌器发育不完善，对肝胆汁分泌的潜力不大。的潜力不大。o母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有母乳中含有孕二醇，对葡萄糖醛酸基转移酶有抑制作用。抑制作用。494 4）黄疸的实验室检查）黄疸的实验室检查胆红素代谢实验胆红素代谢实验 （见表（见表1 1）血清酶学检查血清酶学检查 血脂分析血脂分析 血液学检查血液学检查 （见表（见表2 2）50表表1 三种类型黄疸的实验室鉴别诊断三种类型黄疸的实验室鉴别诊断指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/dl1mg/d

33、l结合胆红素结合胆红素0 00.80.8mg/dlmg/dl 游离胆红素游离胆红素1mg/dl1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时陶完全阻塞时陶土色土色51 项项 目目 肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 梗阻性黄疸梗阻性黄疸血清蛋白电泳图谱血清蛋白电泳图谱 Alb减少，减少，球蛋白球蛋白 球蛋白明显球蛋白明显脂蛋白脂蛋白X 多为阴性多为阴性 明显明显血清酶学血清酶学 ALT 肝炎急性期肝炎急性期 正常或增高正常或增高 ALP 正常或轻度增高正常或轻度增高 明显升高明显升

34、高 LAP 可增高可增高 明显升高明显升高 -GT 可增高可增高 明显升高明显升高其他方面其他方面 凝血酶原时间凝血酶原时间 延长，延长，VitK不能纠正不能纠正 延长，延长，VitK可以纠正可以纠正 胆固醇胆固醇 降低，尤其降低，尤其CHE明显降低明显降低 增高增高 CA/CDCA 1 1 表表2 2 肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断肝细胞性黄疸和梗阻性黄疸实验室鉴别诊断52（五）胆汁酸代谢及其异常（五）胆汁酸代谢及其异常 胆胆汁汁酸酸(bile bile acids)acids)是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存

35、在在，即胆汁酸盐，即胆汁酸盐，简称胆盐简称胆盐 (bile salts)(bile salts)。1.1.胆汁酸的类型胆汁酸的类型 o按结构分按结构分游离胆汁酸游离胆汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA-CA,CDCA,DCA,LCA结合胆汁酸结合胆汁酸-与甘氨酸或牛磺酸结合与甘氨酸或牛磺酸结合o按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸-CA,CDCA-CA,CDCA次级胆汁酸次级胆汁酸-DCA,LCA-DCA,LCA初级胆汁酸初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成 的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘 氨酸或牛磺酸的结合

36、产物。氨酸或牛磺酸的结合产物。次级胆汁酸：次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第在肠道受细菌作用，第7 7位位羟基脱羟基脱 氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括氧生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括 脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸 或牛磺酸的结合产物。或牛磺酸的结合产物。55初级胆汁酸初级胆汁酸概念：概念：是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸类型：类型：胆酸胆酸(CA)(CA)、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸(CDCA)(CDCA)及相应结合型胆汁酸。及相应结合型胆汁酸。部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微

37、粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路56次级胆汁酸次级胆汁酸概念概念：在肠道细菌作用下初级胆汁酸：在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟羟 基脱氧后生成的胆汁酸基脱氧后生成的胆汁酸类型类型：脱氧胆酸：脱氧胆酸(DCA)(DCA)、石胆酸石胆酸(LCA)(LCA)及相及相 应结合型胆汁酸应结合型胆汁酸部位部位：小肠下段和大肠：小肠下段和大肠572.2.胆汁酸代谢胆汁酸代谢1 1）初级胆汁酸形成初级胆汁酸形成 还原、侧链修饰还原、侧链修饰 胆酸（胆酸（33，77，12 12 三羟胆固烷酸，三羟胆固烷酸，CACA）脱氧胆酸

38、脱氧胆酸（33，77二羟胆固烷酸，二羟胆固烷酸，CDCACDCA）77，1212二羟二羟 4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟羟4 4胆固烯胆固烯3 3酮酮 7 7羟胆固醇羟胆固醇 胆固醇胆固醇 12 12羟化酶羟化酶 氧化异构氧化异构 7 7羟化酶羟化酶 582 2）次级胆汁酸形成次级胆汁酸形成7-脱羟酶脱羟酶胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸59o概念概念：胆胆汁汁酸酸随随胆胆汁汁排排入入肠肠腔腔后后，约约95%95%胆胆汁汁酸酸可可经经门门静静脉脉重重吸吸收收入入肝肝，在在肝肝内内转转变变为为结结合合胆胆汁汁酸酸,并并与与肝肝新新合合成成的的胆胆汁汁酸酸一

39、一道道再再次次排排入入肠肠道道，此此循循环环过过程程称称胆胆汁汁酸的肠肝循环酸的肠肝循环 。o意义意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要，促进脂类的消化吸收。的生理需要，促进脂类的消化吸收。3.3.胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环(enterohepatic circulation of bile acid)60胆胆汁汁酸酸肠肠肝肝循循环环的的过过程程614.4.胆汁酸代谢异常胆汁酸代谢异常 肝胆疾病时的代谢异常肝胆疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常肠道疾病时的代谢异常 高脂蛋白血症时的代谢异常高脂蛋白血症时的代谢异常胆汁酸代谢遗传性缺陷

40、胆汁酸代谢遗传性缺陷 62肝胆疾病与肝胆疾病与TBATBA1.1.肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高肝胆疾病患者，血清胆汁酸水平无区别升高2.2.对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，可作为检对肝功能评估具有较高的诊断灵敏度，可作为检测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标，用来区分测慢性肝炎中肝损伤的一个敏感指标，用来区分活动性与非活动性肝炎。活动性与非活动性肝炎。3.TBA3.TBA检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积检测可用来区别高胆红素血症和胆汁淤积4.CA/CDCA4.CA/CDCA比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细比值可作为胆道梗阻性病变和肝实质细胞性病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻胞性

41、病变的鉴别指标。比值，见于胆道梗阻性病变；反之，见于肝实质细胞性病变。性病变；反之，见于肝实质细胞性病变。肠道疾病与肠道疾病与TBATBA 在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回在小肠疾病时，可引起胆汁酸代谢异常，如回肠切除、炎症或分流（如造漏）等，肠切除、炎症或分流（如造漏）等，因胆汁酸的肠肝循环受阻，粪便胆汁酸排出量因胆汁酸的肠肝循环受阻，粪便胆汁酸排出量升高，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降升高，胆汁酸回到肝脏的量减少，血清胆汁酸水平降低；低；同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，同时，由于胆汁酸返回肝脏减少，反馈抑制减弱，致肝脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。致肝

42、脏胆汁酸的合成加速，血清胆固醇浓度减低。可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个可见血清胆汁酸水平降低是回肠功能紊乱的一个反映。反映。64高脂蛋白血症与胆汁酸代谢高脂蛋白血症与胆汁酸代谢 胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，胆汁酸的生成是内源性胆固醇的主要代谢去路，而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。而胆汁酸的合成又依赖自身的负反馈调控。肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作肝细胞依靠胆汁酸的乳化及其形成的混合微团作用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成用而随胆汁分泌排泄胆固醇，因此胆汁酸的合成和分泌必然影响胆固醇的排泄。和分泌必然影响胆固醇的排泄。胆汁酸协助食物胆固醇的吸收

43、，而吸收的胆固醇胆汁酸协助食物胆固醇的吸收，而吸收的胆固醇可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。可直接调控肠壁细胞及肝细胞内胆固醇的合成。因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及因此，高脂蛋白血症时的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常。胆汁酸的代谢异常。65第二节第二节 肝病的生物化学代谢紊乱肝病的生物化学代谢紊乱 一、肝硬化的临床生物化学 二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 四、胆石症的临床生物化学 三、肝昏迷的临床生物化学 五、肝癌的临床生物化学 一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学一、肝硬化的临床生物化学 1.1.肝硬化的生物化学机制肝硬化的生物化学机制 l

44、缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。缺氧和炎症刺激，导致胶原纤维合成增强。以以I I型及型及型为主。型为主。l机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受机体免疫机能不足，肝细胞反复遭受HBVHBV破坏，破坏，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，以及肝细胞结节状再生，纤维组织不断增生，导致肝硬化。导致肝硬化。l跟跟KufferKuffer细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等细胞分泌多种细胞因子及胶原酶等生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。生物活性物质以及储脂细胞产生胶原等有关。l涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤涉及许多遗传因素，这已成为肝细胞对损伤反应的独立病原因素。肝细胞和胆管上皮细反应的独立

45、病原因素。肝细胞和胆管上皮细胞内角蛋白的表达异常等都与肝纤维化有关。胞内角蛋白的表达异常等都与肝纤维化有关。2.2.肝纤维化的生物化学诊断肝纤维化的生物化学诊断 1.1.血清蛋白质检测血清蛋白质检测-TP,ALB,A/G,TP,ALB,A/G,球蛋白球蛋白2.2.血清胆红素与胆汁酸血清胆红素与胆汁酸-两者呈不同程度升高两者呈不同程度升高 3.3.血清酶类血清酶类-ALT-ALT，ASTAST，MAOMAO等等4.4.凝血酶原时间延长，且凝血酶原时间延长，且VitKVitK不能加以纠正不能加以纠正 u肝功能实验肝功能实验u其他生物化学检查其他生物化学检查-透明质酸（透明质酸（HAHA），层黏连）

46、，层黏连蛋白（蛋白（LNLN），），型胶原前肽（型胶原前肽（PIIIPPIIIP），），IVIV型胶原型胶原等均不同程度增高。等均不同程度增高。对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组对肝硬化的确诊及疗效观察目前仍依靠穿刺肝组织活检。织活检。二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学二、乙醇性肝脏疾病的生物化学 部位：肝脏（部位：肝脏（90%90%98%98%），），2%2%10%10%随尿及呼气而排泄随尿及呼气而排泄1.1.乙醇脱氢酶氧化体系乙醇脱氢酶氧化体系 2.2.微粒体乙醇氧化体系微粒体乙醇氧化体系 3.NADPH3.NADPH氧化酶过氧化氢

47、酶体系氧化酶过氧化氢酶体系 4.4.黄嘌呤氧化酶过氧化氢酶体系黄嘌呤氧化酶过氧化氢酶体系1.1.乙醇在机体内的代谢乙醇在机体内的代谢 代谢通路代谢通路2.2.乙醇代谢对机体的影响乙醇代谢对机体的影响 代谢物的毒性效应代谢物的毒性效应 NADH/NADNADH/NAD+比值改变比值改变对糖、氨基酸、水盐、维生素对糖、氨基酸、水盐、维生素D D及药物代谢的影响及药物代谢的影响 乙醛的毒性效应主要表现乙醛的毒性效应主要表现 可引起肝细胞线粒体损伤可引起肝细胞线粒体损伤-能量供应降低，同时降能量供应降低，同时降低乙醛代谢率，进一步导致恶性循环低乙醛代谢率，进一步导致恶性循环-导致肝损害。导致肝损害。乙

48、醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡前身物质结构近似的乙醛与儿茶酚胺缩合形成与吗啡前身物质结构近似的四氢异喹啉四氢异喹啉-形成酒瘾。形成酒瘾。乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用乙醛具有使内源性儿茶酚胺释放的刺激交感神经作用-乙醇性心肌病。乙醇性心肌病。能抑制脑内辅酶能抑制脑内辅酶A A、NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶活性。酶活性。慢性饮酒者可引起慢性饮酒者可引起VitBVitB6 6缺乏症。缺乏症。能引起乙醇戒断症状等。能引起乙醇戒断症状等。2.2.乙醇代谢对机体的影响乙醇代谢对机体的影响 NADH/NADNADH/NAD+比值改变比值改变-NADH/NAD-NADH/NAD+比值增

49、大比值增大 肝脏中乳肝脏中乳酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，酸的利用降低，同时，丙酮酸还原成乳酸增加，乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒对糖、氨基酸、水盐、维生素对糖、氨基酸、水盐、维生素D D及药物代谢的影响及药物代谢的影响 -酒后血糖有降低倾向酒后血糖有降低倾向 ：NADH/NAD NADH/NAD+比值增大，导比值增大，导致糖的分解、脂肪酸氧化、三羧酸循环等过程障碍，乳酸致糖的分解、脂肪酸氧化、三羧酸循环等过程障碍，乳酸生成增加而丙酮酸减少；此外乙醇抑制糖异生反应，加之生成增加而丙酮酸减少；此外乙醇抑制糖异生反应，加之饮酒者摄食不足，造成糖原储备减低。饮酒者摄食不足，造成糖原储备减低。-

50、有负氮平衡倾向：乙醇抑制氨基酸氧化和氨基酸相脂蛋有负氮平衡倾向：乙醇抑制氨基酸氧化和氨基酸相脂蛋白的掺入作用。白的掺入作用。对糖、氨基酸、水盐、维生素对糖、氨基酸、水盐、维生素D D及药物代谢的影响及药物代谢的影响 -水电解质紊乱倾向：垂体抗利尿激素分泌抑制，水电解质紊乱倾向：垂体抗利尿激素分泌抑制，导致利尿作用增强，并伴有脱水症状。乳酸、乙酸、酮体导致利尿作用增强，并伴有脱水症状。乳酸、乙酸、酮体等增加导致等增加导致pHpH降低、重碳酸盐减少，酸中毒倾向。降低、重碳酸盐减少，酸中毒倾向。-血清中血清中25-25-（OHOH）-VitD-VitD降低倾向：维生素摄入不降低倾向：维生素摄入不足、