非甾类抗炎药精选课件.ppt

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1、A Free sample background from Slide 1关于非甾关于非甾类抗炎抗炎药第一页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 2二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用n n前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成第二页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 3n n花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先

2、有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（PeroxidasePeroxidase）作用降解为）作用降解为）作用降解为）作用降解为PGH2PGH2，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。PGG2PGG2和和和和PGH2PGH2都是寿命很都是寿命很都是寿命很都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，短的中

3、间体。在不同的细胞内，短的中间体。在不同的细胞内，短的中间体。在不同的细胞内，PGG2PGG2分别代谢为各种分别代谢为各种分别代谢为各种分别代谢为各种前列腺素和血栓素（前列腺素和血栓素（前列腺素和血栓素（前列腺素和血栓素（Thromboxanes,TXsThromboxanes,TXs）两大系统。）两大系统。）两大系统。）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2PGH2经谷经谷经谷经谷胱甘肽胱甘肽胱甘肽胱甘肽-S-S-转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成

4、转移酶作用转变成PGD2PGD2；经前列腺素内过氧；经前列腺素内过氧；经前列腺素内过氧；经前列腺素内过氧化物化物化物化物E E异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成PGE2PGE2；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成还原酶作用生成还原酶作用生成还原酶作用生成PGF2PGF2。PGE2PGE2在炎症组织中有较高的在炎症组织中有较高的在炎症组织中有较高的在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组

5、胺的敏感浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛性增加，从而导致炎症性疼痛性增加，从而导致炎症性疼痛性增加，从而导致炎症性疼痛。二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用第三页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 4n nPGE2和和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制

6、血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。n nPGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外

7、周神经导致的钝痛。n n致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑PGEPGE的合成与释放。将的合成与释放。将的合成与释放。将的合成与释放。将PGEPGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的PGEPGE的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作

8、用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。n二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用第四页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 5血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用第五页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 6n n花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可分别通过相应的酶，可合成血栓素（合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列环素）和前列环素（Pro

9、stacyclin,PGI2）。血栓素也为）。血栓素也为20碳的羧酸，碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。n nTXA2TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+Ca2+参与下，参与下，参与下，参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMPcAMP水平，导水平，导水平，导水平，导致炎症发展。致炎症发展。致炎症发展。致炎症发展。血栓素的生物合成和作用

10、血栓素的生物合成和作用第六页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 7白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用n n脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或位或5位氧化。位氧化。5位氧化成位氧化成5-过氧化氢过氧化氢20碳碳4烯酸（烯酸（5-HPETE），后转），后转化成花生四烯酸的化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（环氧化物（LTA4）。在水解酶）。在水解酶的作用下，的作用下，LTA4水解成水解成5,12-二羟基二羟基20碳碳

11、4烯酸烯酸（LTB4）；）；LTA4在谷胱甘肽在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转移酶作用下，可转变成转变成LTC4。LTC4通过通过-谷氨酰转移酶作用去除谷谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成再进一步代谢失去甘氨酸后成为为LTE4，LTE4还能在还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4 和和LTF4均均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs）第七页，本课件共有90页A Free sam

12、ple background from Slide 8n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。LTB4LTB4是目前所知的最强的白细是目前所知的最强的白细是目前所知的最强

13、的白细是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-Slow-reacting substance of anaphylaxisreacting substance of anaphylaxis，SRS-ASRS-A），主），主），主），主要是要是要是要是LTC4 LTC4 和和和和LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的混合物。它们对许多过敏性炎症的混合物。它们对许多过敏性炎症的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制

14、的发生起重要作用。因此抑制的发生起重要作用。因此抑制的发生起重要作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活性，控制脂氧化酶的活性，控制脂氧化酶的活性，控制脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病 白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用第八页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 9第九页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 10第十页，本课件共有90页A F

15、ree sample background from Slide 11n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是），主要是LTC4 和和LTD4的的混合物。它们对许多过敏

16、性炎症的发生起重要作用。混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。成，可治疗过敏和炎症等疾病。白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用第十一页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 12非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 n n非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使

17、前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。n n抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。n n由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃

18、膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。停药。第十二页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 13n n对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致

19、肾脏的损害，诸如急性肾发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。n n此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他或其

20、他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被认为是提高，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。抗炎疗效的一个方向。第十三页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 14 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）n n分类：分类：n苯胺

21、类苯胺类n n水杨酸类水杨酸类n n吡唑酮类吡唑酮类第十四页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 15一、苯胺类一、苯胺类n n乙酰苯胺（乙酰苯胺（Acetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但

22、毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（那西丁（Phenacetin）。自）。自1887年起，年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于2003年年6月又停止了含有月又停止了含有Phena

23、cetin的复方制剂的复方制剂的使用。的使用。第十五页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 16Acetanilide Phenacetin n另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现年发现Paracetamol是是Phenacetin的活性的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药类药物中

24、使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。物的主要品种。第十六页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 17对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛）扑热息痛 第十七页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 18化学稳定性化学稳定性n n本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水

25、解。水溶液中的稳定性品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的与溶液的pH值有关。值有关。pH 6时最为稳定，其半衰时最为稳定，其半衰期为期为21.8年（年（25）。）。第十八页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 19代谢化学代谢化学第十九页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 20第二十页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 21n nParacetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%与葡与葡萄糖醛酸轭合，

26、萄糖醛酸轭合，20%-24%与硫酸轭合，少量生成有与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。n n如过量服用如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙乙酰半

27、胱氨酸（酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N-乙酰乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。第二十一页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 22二、水杨酸类n n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，年，人们从植物中提取得

28、到水杨酸，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年年Kolbe首次用首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年年Buss首首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。n n水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一直是人们关注的重点。188

29、6年，水杨酸苯酯被合成并年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。用于临床。1859年年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（年后（1899年）才由年）才由Bayer公司的公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100多年的历史。多年的历史。第二十二页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 23n n阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠），解热镇痛作用比水杨酸钠），解热镇痛作用比水

30、杨酸钠），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。黏膜有刺激作用，甚至引起出血。黏膜有刺激作用，甚至引起出血。黏膜有刺激作用，甚至引起出血。水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺第二十三页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 24n n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水

31、杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（SalicylamideSalicylamide）,也保留镇痛作也保留镇痛作也保留镇痛作也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗

32、炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（SalsalateSalsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因

33、而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（BenonilateBenonilate，扑炎痛，又名苯，扑炎痛，又名苯

34、，扑炎痛，又名苯，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（协同前药（协同前药（协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作

35、用较小，适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。第二十四页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 25双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯 贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯 二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强强4倍，体内的维持时间长达倍，体内的维持时间长达812h，胃肠道的，胃肠

36、道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。疼痛的治疗。第二十五页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 26n利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝们制成盐的形式，如阿司匹林铝（Aluminium acetyl Salicylate）,水杨酸水杨酸胆碱胆碱(Choline Salicylate)，赖氨匹林，赖氨匹林(Lysine Acetylsalicylate)等。其中，水杨等。其中，水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大

37、酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。使用。第二十六页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 27阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝 水杨酸胆碱水杨酸胆碱水杨酸胆碱水杨酸胆碱 赖氨匹林赖氨匹林赖氨匹林赖氨匹林阿司匹林阿司匹林 Aspirin 2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；苯甲酸；2-(Acetyloxy

38、)benzoic acid。乙酰水杨酸乙酰水杨酸 第二十七页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 28阿司匹林的合成阿司匹林的合成 第二十八页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 29阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质n n乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 n n苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯 第二十九页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 30水杨酸水杨酸 阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性 第三十页，本课件

39、共有90页A Free sample background from Slide 31 阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢 第三十一页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 32n n本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、

40、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用

41、，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2TXA2）的合成。）的合成。）的合成。）的合成。而而而而TXA2TXA2具有血小板聚

42、集作用，并可引起血管收缩形成具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。疗。疗。疗。第三十二页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 33吡唑酮类吡唑酮类 n n在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的在早年试图合成抗

43、疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（解热镇痛药安替比林（解热镇痛药安替比林（解热镇痛药安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主吡唑酮的结构出发进行结构改造，主吡唑酮的结构出发进行结构改造，主吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环要是环要是环要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛位

44、上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入分子中引入分子中引入分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（二甲氨基，得到了氨基比林（二甲氨基，得到了氨基比林（二甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。AminopyrineAminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激

45、性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于乏症等，后退出了临床，我国已于乏症等，后退出了临床，我国已于乏症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰。年予以淘汰。年予以淘汰。年予以淘汰。第三十三页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 34n n为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAmino

46、pyrineAminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Metamizole Metamizole Metamizole SodiumSodiumSodiumSodium，AnalginAnalginAnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgi

47、nNovalginNovalgin）。该）。该）。该）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故但可引起粒细胞缺乏症。故但可引起粒细胞缺乏症。故但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole SodiumMetamizole SodiumMetamizole Sodium不作首不作首不作首不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。选药，仅在病情危重，其它药物无效时，

48、用于紧急退热。选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多许多许多许多3-3-3-3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrineIsopropylantipyrineIsopropyl

49、antipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，）的镇痛效果好，毒性较低，）的镇痛效果好，毒性较低，）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。主要用作解热镇痛复方的组分。主要用作解热镇痛复方的组分。主要用作解热镇痛复方的组分。第三十四页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 35Antipyrine Aminopyrine Metamizole Sodium Isopropylantipyrine第三十五页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 36非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonst

50、eroidal Anti-inflammatory Drugs）n n主要分类主要分类n n3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类n n芳基烷酸类芳基烷酸类n nN-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类n n苯并噻唑类苯并噻唑类n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂第三十六页，本课件共有90页A Free sample background from Slide 37一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类n n瑞士科学家于瑞士科学家于1946年合成了年合成了3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸吡唑二酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时