非甾体抗炎药精选课件.ppt

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1、关于非甾体抗炎药第一页，本课件共有77页 炎症 机体对感染的机体对感染的一种防御机制一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等主要表现为红肿，疼痛等第二页，本课件共有77页抗炎药物的抗炎药物的作用作用 治疗胶原组织疾病治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病第三页，本课件共有77页解热镇痛药解热镇痛药除除苯胺类苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作外，解热镇痛药多具有抗炎作用用但长期和大量使用有胃肠道反应但长期和大量使用有胃肠道反应第四页，本课件共有77页简简 介介 始于始于19世纪末水杨

2、酸钠的使用，世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用一直作为抗炎药物在临床上使用从从20世纪世纪40年代起抗炎药物的研究和开年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展发得到迅速发展第五页，本课件共有77页甾体抗炎药甾体抗炎药第六页，本课件共有77页分分 类类 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 其它其它第七页，本课件共有77页重点学习药物重点学习药物 吡唑酮类吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 羟布宗羟布宗甲酚那酸甲酚那酸吲哚美辛吲哚美辛布洛芬布洛芬第八页，本课件共有77

3、页羟布宗羟布宗 Oxyphenbutazone 羟基保泰松羟基保泰松第九页，本课件共有77页结构和化学名结构和化学名 4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）羟基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡吡唑烷二酮唑烷二酮 4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第十页，本课件共有77页发现发现-安替比林安替比林 1884年合成安替比林（年合成安替比林（Antipyrine）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物热镇痛作用的药物第十一页，本课件共有77页发现发现-氨基比林氨基比林

4、在在Antipyrine分子中引入二甲氨基分子中引入二甲氨基受吗啡结构中有甲氨基的启发受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比解热镇痛作用比Antipyrine优优但作用稍慢但作用稍慢第十二页，本课件共有77页淘汰淘汰-氨基比林氨基比林 曾广泛用于临床曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸和水杨酸钠相似钠相似Antipyrine和和Aminophenazone都可引起白都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰各国相继淘汰第十三页，本课件共有77页发现发现-安乃近安乃近 在在Aminophenazone的分子中引入水溶性

5、的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性水溶性大，可以制成注射剂大，可以制成注射剂第十四页，本课件共有77页发现发现-保泰松保泰松 1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响对肝

6、脏及血象有不良的影响第十五页，本课件共有77页发现发现-羟布宗羟布宗 1961年发现年发现Phenylbutazone体内的代谢物体内的代谢物羟布宗（羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小毒性低，副作用小第十六页，本课件共有77页 发现发现-小结小结 氨替比林氨替比林氨基比林氨基比林安乃近安乃近保泰松保泰松羟布宗羟布宗第十七页，本课件共有77页理化性质理化性质 1，酸性，酸性2，鉴别，鉴别第十八页，本课件共有77页酸性酸性 3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系合物的酸性有密切关系二羰基增强

7、二羰基增强4-位的氢原子酸性位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第十九页，本课件共有77页鉴鉴 别别 酸水解后重排，呈芳伯胺反应酸水解后重排，呈芳伯胺反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与再与-萘酚偶合生成橙色沉淀萘酚偶合生成橙色沉淀NaNO2+HCl-萘酚萘酚橙色沉淀橙色沉淀第二十页，本课件共有77页PhenylbutazonePhenylbutazone的构效关系的构效关系 第二十一页，本课件共有77页保泰松的体内代谢保泰松的体内代谢 第二十二页，本课件共有77页第二十三页，本课件共有77页甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic

8、Acid第二十四页，本课件共有77页结构和化学名结构和化学名 2-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 第二十五页，本课件共有77页发现发现 采用采用生物电子等排原理生物电子等排原理设计设计以以氮原子氮原子取代取代Salicylic acid中中氧原子氧原子的衍生物的衍生物较较Salicylic acid类药物并无明显的优点类药物并无明显的优点第二十六页，本课件共有77页生物电子等排代换生物电子等排代换 传统的电子等排方法的发展传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的不仅具有相同总数的“外层电子外

9、层电子”在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布构象、电子分布脂水分配系数、脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等化学反应活性和氢键形成能力等等第二十七页，本课件共有77页Bioisostere A bioisostere is a compound resulting from the exchange of an atom or of a group of atoms with another,broadly similar,atom or group of atoms.The objec

10、tive of a bioisosteric replacement is to create a new compound with similar biological properties to the parent compound.The bioisosteric replacement may be physicochemically or topologically based.第二十八页，本课件共有77页结构特点结构特点 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求可能更适合于抗炎药物受体的要求第二十九页，本课件共有77页构

11、效关系构效关系 N原子若以原子若以O,S,CH2,SO2,NCH3或或COCH3置换置换,活性降低活性降低若将氨基移到羧基的对位或间位若将氨基移到羧基的对位或间位,与与Salicylic Acid结构相似性降低结构相似性降低,活性消失活性消失第三十页，本课件共有77页Meclofenamic acid的代谢 第三十一页，本课件共有77页同类药物同类药物 甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸第三十二页，本课件共有77页临床作用临床作用 用于风湿性和类风湿性关节炎用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍Meclofenamic aci

12、d作用为作用为Mefenamic acid的的25倍倍第三十三页，本课件共有77页第三十四页，本课件共有77页吲哚美辛吲哚美辛 Indometacin 消炎痛消炎痛第三十五页，本课件共有77页结构和化学名结构和化学名 1-（4-氯苯甲酰基）氯苯甲酰基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid）135第三十六页，本课件共有77页发现发现 5-羟色胺（羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化）为炎症的化学致痛物质学致痛物质Serotonin的体内生

13、物来源与色氨酸的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关）有关发现风湿患者体内发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高代谢水平较高第三十七页，本课件共有77页发现发现对吲哚乙酸类衍生物进行了研究对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约约300多个吲哚类衍生物中得到多个吲哚类衍生物中得到Indometacin 第三十八页，本课件共有77页发现发现不能拮抗不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常，不能纠正色氨酸的异常代谢代谢偶然性偶然性消炎痛的出现也并不偶然，消炎痛的出现也并不偶然，它不过是我们大量抗炎研究它不过是我们大量抗炎研究工作的必然酬报罢了工作的必然酬报罢了 沈宗瀛先生沈宗瀛先生第三十

14、九页，本课件共有77页Indometacin的合成的合成 Ficher法合成吲哚环法合成吲哚环第四十页，本课件共有77页理化性质理化性质 1，酸性，酸性2，水解性，水解性3，鉴别反应，鉴别反应第四十一页，本课件共有77页酸性酸性 pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液第四十二页，本课件共有77页水解性水解性 可被强酸或强碱水解可被强酸或强碱水解水溶液在水溶液在pH 28时较稳定时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感室温空气中稳定，但对光敏感第四十三页，本课件共有77页水解产物的变化水解产物的变化 脱羧脱羧生成生成5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基吲哚二甲基吲哚

15、可以被氧化成有色物质可以被氧化成有色物质第四十四页，本课件共有77页鉴别反应鉴别反应 本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色后渐变黄色水解水解第四十五页，本课件共有77页吸收与代谢吸收与代谢 口服吸收迅速口服吸收迅速23小时血药浓度达峰值小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（酸性物质（pKa=4.5）代谢失活，代谢失活，大约大约50%为去甲基衍生物为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合第四十六页，本课件共

16、有77页代代 谢谢 结合结合 水解水解 脱甲基脱甲基第四十七页，本课件共有77页作作 用用 强力的镇痛消炎药强力的镇痛消炎药约为约为Phenylbutazone的的25倍倍解热作用强于解热作用强于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用为镇痛作用为Aspirin的的10倍倍治疗风湿性和类风湿性关节炎治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重毒副作用较严重第四十八页，本课件共有77页作用机理作用机理 不是对抗不是对抗5-羟色胺羟色胺而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物合成的生物合成第四十九页，本课件共有77页同类药物同类药物 齐多美辛（齐多美辛（Zidometacin）为为

17、Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且的抗炎作用强，且毒性较低毒性较低第五十页，本课件共有77页布洛芬布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸第五十一页，本课件共有77页结构和化学名结构和化学名2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸*第五十二页，本课件共有77页发现发现-芳基乙酸芳基乙酸研究某些植物生长刺激素时研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用发现吲哚乙酸和苯乙酸具有抗炎作用第五十三页，本课件共有77页发现发现-4异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸苯环上增加疏水性基团可使

18、抗炎作用增强苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强第五十四页，本课件共有77页发现发现-Ibuprofen大剂量服大剂量服4异丁基苯乙酸使谷丙转胺酶升异丁基苯乙酸使谷丙转胺酶升高高在在a碳原子上引入甲基碳原子上引入甲基消炎作用增强消炎作用增强毒性降低毒性降低临床常用临床常用,即即Ibuprofen第五十五页，本课件共有77页合合 成成缩水甘油酯反应缩水甘油酯反应第五十六页，本课件共有77页理化性质理化性质酸性酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液第五十七页，本课件共有77页鉴别反应鉴别反应异羟肟酸铁盐反应异羟肟酸铁盐反应第五十八页，本课件共有77页代代 谢谢第五十九页，本课件共

19、有77页体内消旋体内消旋无论服用无论服用Ibuprofen的哪种异构体的哪种异构体,主要代主要代谢产物为谢产物为S(+)构型构型R(-)体在体内可转化为体在体内可转化为S(+)体体两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价在其他芳基丙酸中也能被观测到在其他芳基丙酸中也能被观测到第六十页，本课件共有77页构效关系构效关系对位也可以是取代对位也可以是取代芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等非共平面间位非共平面间位F、Cl活性增强活性增强S构型构型引入甲基或乙基引入甲基或乙基第六十一页，本课件共有77页同类药物同类药物氟洛芬氟洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬奈普生奈普生酮洛芬酮洛芬第六十二页，本课件共有77页

20、吡罗昔康吡罗昔康Pviroxicam第六十三页，本课件共有77页结构和化学名结构和化学名2-甲基甲基-4羟基羟基-N-（2-吡啶基）吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物二氧化物第六十四页，本课件共有77页作用特点作用特点抗炎活性比抗炎活性比Phenylbutazone和和Naproxen强，镇痛作用比强，镇痛作用比Ibuprofen强，与强，与Aspirin相似，低于相似，低于Indomethacin抑制抑制PG的生物合成的生物合成第六十五页，本课件共有77页构效关系构效关系可以是芳核或芳杂环可以是芳核或芳杂环R1为甲基时活性最强为甲基时活性最强第六十六页

21、，本课件共有77页酸酸 性性第六十七页，本课件共有77页同类药物同类药物舒多昔康舒多昔康依索昔康依索昔康噻吩昔康噻吩昔康美洛昔康美洛昔康第六十八页，本课件共有77页根据环氧酶的结构特点，如何能更好的根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？设计出理想的非甾体抗炎药物？第六十九页，本课件共有77页选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）在 20 世纪 90 年代，人们发现 COX 存在两种亚型，COX-1 和 COX-2。COX-1 存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素，来调节细胞的正常生理活性，也对胃肠道翻膜起保

22、护作用。COX-2 是一个诱导酶，炎性细胞因子、内毒素等刺激，导致 COX-2、mRNA 及相应的蛋白快速增加，进而引起前列腺素产生增加，导致炎症反应。在研究 Cox-1、COX-2 的分布，性质与功能的基础上，人们提出研究选择性COX-2抑制剂。第七十页，本课件共有77页选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）选择性环氧酶-2 抑制剂类非甾类抗炎药通过抑制环氧酶（COX)，抑制炎症部位前列腺素的合成，而产生抗炎作用。由于其胃肠道反应的副作用较多，限制了其使用。曾试图将非甾类抗炎药的抗炎作用和毒副作用分开，例如作成阿司匹林的前药，寻找不

23、带羧基的抗炎药等，但一直未能取得长足的进步。因为抗炎药也使对胃粘膜有保护作用的前列腺素的分泌受到抑制，产生了胃肠道反应的毒副作用。即副作用和抗炎作用是平行发生的。不良反应为抑制（COX-1）产生，抗炎作用是抑制（COX-2）产生，所以，研究选择性的COX-2是有意义的。第七十一页，本课件共有77页选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors）1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。DuP607罗非昔布 Rofecoxib塞利西布Celebrex第七十二页，本课件共

24、有77页塞利西布（Celebrex）CelebrexCelebrex为一典型的COX-2抑制剂，为根据其COX酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新药，临床上用于治疗急性和慢性期骨关节炎和类风湿性关节炎。化学名称：4-5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺第七十三页，本课件共有77页塞利西布（Celebrex）西乐葆自1998年西乐葆被FDA批准之后，美国已有超过2700万名关节炎患者服用过此药。全世界60多个国家有更多患者在服用西乐葆。西乐葆是全球第一个用于缓解成人骨关节炎和类风湿关节炎症状的突破性COX-2抑制剂。目前是全球处方量第一的抗炎镇痛类品牌药物。大量临床

25、研究证实，西乐葆的疗效与最大剂量的传统非甾体抗炎药（NSAIDs）相比，严重上消化道不良事件如出血、穿孔、梗阻的发生率比NSAIDs降低45，内镜下溃疡发生率比NSAIDs降低71。一项涉及130万老年关节炎病人的研究显示，西乐葆导致消化道出血住院的危险性，比用NSAIDs低4倍，与安慰剂相当。第七十四页，本课件共有77页主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物羟布宗、甲酚那酸羟布宗、甲酚那酸吲哚美辛、布洛芬吲哚美辛、布洛芬第七十五页，本课件共有77页推荐书籍推荐书籍 苏怀德苏怀德北京医科大学北京医科大学中国协和医科中国协和医科大学联合出版大学联合出版社社第七十六页，本课件共有77页感谢大家观看第七十七页，本课件共有77页