4.分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗.ppt

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1、1分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南2解读新指南 传播新规范中华医学会内分泌学分会中华医学会内分泌学分会中华医学会普通外科学分会中华医学会普通外科学分会中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会中华医学会核医学分会中华医学会核医学分会 4 个学会个学会3 56 名专家名专家 历时历时 1 年年甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南解读新指南 传播新规范 共同 编撰中国首部编撰中国首部34指南推荐级别介绍指南推荐级别介绍推荐级别建议涵义A强力推荐循证证据肯定，能够改善健康的结局，利大于弊B推荐循证证据良好，能够改善健

2、康的结局，利大于弊C推荐基于专家意见D反对基于专家意见E反对循证证据良好，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利F强力反对循证医学肯定，不能改善健康结局或对于健康结局，弊大于利I不推荐也不反对推荐或反对的循证证据不足，缺乏或结果矛盾，利弊无法评判5术后术后TSHTSH抑制治疗主要推荐条款抑制治疗主要推荐条款推荐级别推荐条款BDTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。ADTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。ATSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH 抑制目标调整，存在个体差异。BL-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。L-T4应当清晨空腹顿服。AL-T4剂量调整期间，每4周左右测

3、定血清TSH。6主要内容背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访7背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容8甲状腺癌甲状腺癌发病率增高最快的实体癌发病率增高最快的实体癌2012年中国卫生部统计报告甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第3位2011年北京：甲状腺癌患病率9年间增长了225.2%2010年上海：甲状腺癌上升至女性恶性肿瘤第5位美国1989 年2009年甲状腺癌发病率增长4.99倍2010年韩国癌症统计报告：甲状腺癌上升至癌症首位1.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.2.2011年度北京市卫生与人

4、群健康状况报告3.2010年度上海市恶性肿瘤报告4.2010年韩国国民癌症统计报告990%90%以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（以上甲状腺癌为分化型甲状腺癌（DTCDTC）5.Davies L,et al.JAMA,2006,295:2164-2167.乳头状癌PTC，88%滤泡状癌FTC，9%分化不良癌，3%（髓样癌和未分化癌）10随访证实，随访证实，DTCDTC总复发率高达总复发率高达23.5%23.5%6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，平均随访16.6年，共有359例患

5、者复发，总复发率为23.5%。百分比（%）11DTCDTC初治后初治后1010年内复发率最高年内复发率最高6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。12TSHTSH中位值是甲状腺癌复发的中位值是甲状腺癌复发的显著独立预测因子显著独立预测因子TSH中位值对甲状腺癌复发的风险比（中位值对甲状腺癌复发的风险比（HR）对1986年2000年登记的366名患者连续随访，采用COX生存分析对测得4个以上TSH值的患者数据进行分析单

6、个协变量单因素分析单个协变量单因素分析 显著变量逐步分析显著变量逐步分析 P0.0200.0331.01.52.02.50.50.17.Hovens GC,et al.J Clin Endocrinol Metab.2007,92(7):26102615.1.46（1.062.01）1.41（1.031.95）13术后术后TSHTSH抑制治疗抑制治疗不可或缺的环节不可或缺的环节降低DTC复发率改善DTC患者生存率提高患者生存质量影响DTC预后14TSH抑制治疗定义TSH抑制治疗 抑制TSH水平正常低限或低限以下检测不到 抑制DTC细胞生长避免复发降低死亡率15TSH抑制治疗机制8.Braban

7、t G.J Clin Endocrinol Metab.2008,93:1167-1169.（-）外源性L-T4TSH癌肿（-）16指南推荐：指南推荐：DTCDTC术后应及时给予术后应及时给予TSHTSH抑制治疗抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐推荐2-242-24推荐级别：推荐级别：B B17背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容18L-TL-T4 4治疗使治疗使DTCDTC（1.5cm1.5cm）术后复发率降幅高达）术后复发率降幅高达18%18%6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;

8、86(4):1447-1463.1818%数据来自Mazzaferri EL等的等的综述，述，对1501名名DTC患者初始治患者初始治疗后，平均随后，平均随访16.7年。年。对随访数据进行分析，获得不同治得不同治疗队列的癌症复列的癌症复发率。率。199.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.NTCTCSGNTCTCSG研究：研究：TSHTSH抑制治疗显著提高抑制治疗显著提高DTCDTC患者总体生存率患者总体生存率随访时间（年）生存率 1987年2001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究 TSH抑制治疗队列（n=1548）和

9、其他队列（n=1388）P0.000120MetaMeta分析分析:TSHTSH抑制治疗使复发和死亡风险下降抑制治疗使复发和死亡风险下降27%27%0.050.10.20.51.02.05.010.0Mazzaferri,1994Pujol,1996Cooper,1998Crile,1971Young,1980Wanebo,1981Cady,1983Rossi,1988Sanders,1995Esik,1997所有研究结合:RR=0.73；P0.05风险比(RR)P0.0140.0421.00.0010.090.0010.0010.0010.410.01临床转归疾病复发疾病复发疾病进展死亡死亡

10、死亡死亡死亡死亡死亡27%10.Mc Griff NJ,et al.Ann Med.2002;34:554-564.21TSH控制目标TSH 0.1mU/LTSH 0.1mU/L显著延长显著延长DTCDTC患者无复发生存时间患者无复发生存时间时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行随访，患者进行随访，平均随访时间平均随访时间95个月。个月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P,et al.J Clin

11、 Endocrinol Metab.1996;81(12):4318-4323.P=0.0122TSH控制目标II期患者TSHTSH水平水平测不到测不到或低于正常值时，生存率显著提高或低于正常值时，生存率显著提高随访时间(年)生存率9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率P0.000123TSH控制目标IIIIII、IVIV期患者期患者TSHTSH水平水平测不到测不到时，总体生存率有显著改善时，总体生存率有显著改善随

12、访时间(年)生存率19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.P0.000124小结小结uTSH抑制治疗使DTC术后复发率降幅高达18%。uTSH抑制治疗显著提高DTC患者总体生存率。uTSH抑制治疗使DTC患者复发和死亡风险总体下降27%。uTSH 0.1mU/L显著延长无复发生存时间。25背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容26TSHTSH抑制治疗抑制治疗初始期治疗随访期治疗手术1年2年

13、3年n年27初始期治疗初始期治疗治疗时机治疗目标药物选择给药剂量28指南推荐：DTCDTC术后及时给予术后及时给予TSHTSH抑制治疗抑制治疗DTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。推荐推荐2-242-24推荐级别：推荐级别：B B2912.Lin JD,et al.Thyroid.2009;19(10):1053-1059.DTCDTC术后早期复发者的术后早期复发者的1010年生存率显著低于晚期复发者年生存率显著低于晚期复发者随访时间（年）生存率P0.000130指南推荐：设立指南推荐：设立TSHTSH抑制治疗个体化目标抑制治疗个体化目标 基于DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作

14、用风险，设立DTC患者术后TSH抑制治疗的个体化目标。推荐推荐2-262-26推荐级别：推荐级别：C C31DTCDTC患者的肿瘤复发危险度分层患者的肿瘤复发危险度分层低危组符合以下全部条件者 无局部或远处转移 所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除 肿瘤没有侵犯周围组织 肿瘤不是侵袭型组织学亚型，并且没有血管侵犯 如果该患者清甲后行WBS，甲状腺床外没有碘摄取中危组符合以下任一条件者 初次手术后病理检查可在镜下发现肿瘤有甲状腺周围软组织侵犯 有颈部淋巴结转移或清甲后行WBS发现有异常放射性摄取 肿瘤为侵袭型的组织学亚型，或有血管侵犯高危组符合以下任一条件者 肉眼可见肿瘤侵犯周围组织或器官 肿瘤未能完

15、整切除，术中有残留 伴有远处转移 全甲状腺切除后，血清Tg水平仍较高 有甲状腺癌家族史32TSHTSH抑制治疗的副作用风险分层抑制治疗的副作用风险分层低危组符合下述所有情况：（1）中青年（2）无症状者（3）无心血管疾病（4）无心律失常（5）无肾上腺素能受体激动的症状或体征（6）无心血管疾病危险因素（7）无合并疾病（8）绝经前妇女（9）骨密度正常（10）无OP的危险因素中危组符合下述任一情况：（1）中年（2）高血压（3）有肾上腺素能受体激动的症状或体征（4）吸烟（5）存在心血管疾病危险因素或糖尿病（6）围绝经期妇女（7）骨量减少（8）存在OP的危险因素高危组符合下述任一情况：（1）临床心脏病（2

16、）老年（3）绝经后妇女（4）伴发其他严重疾病33双风险分层下，不同人群的双风险分层下，不同人群的TSHTSH控制目标个体化控制目标个体化复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险高中危、TSH抑制治疗副作用风险低危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险高中危复发风险低危、TSH抑制治疗副作用风险低危34TSH控制目标II期患者TSHTSH水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高水平测不到或低于正常值时，生存率显著提高9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.19872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将

17、DTC患者进行分层，比较不同TSH水平期患者的生存率随访时间(年)生存率P0.000135TSH控制目标IIIIII、IVIV期患者期患者TSHTSH水平测不到时，总体生存率有显著改善水平测不到时，总体生存率有显著改善9.Jonklaas J,et al.THYROID.2006;16(12):1229-1242.随访时间(年)生存率P0.000119872001年美国和加拿大的11个研究中心参与的前瞻性登记研究，将DTC患者进行分层，比较不同TSH水平、期患者的生存率36TSH控制目标TSH 0.1mU/LTSH 0.1mU/L显著延长显著延长DTCDTC患者无复发生存时间患者无复发生存时间

18、1970年年1993年期间对年期间对141名甲状腺切除术后行名甲状腺切除术后行TSH抑制治疗的抑制治疗的DTC患者进行随访，患者进行随访，平均随访时间平均随访时间95个月。个月。TSH抑制药物：抑制药物：L-T4；平均剂量；平均剂量2.6g/kg/天天11.Pujol P,et al.J Clin Endocrinol Metab.1996;81(12):4318-4323.时间（月）时间（月）无复发生存率无复发生存率（累计（累计%）P=0.0137欧美指南欧美指南TSHTSH抑制治疗目标抑制治疗目标 高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH 0.10.5 mU/L 2009 ATA 200

19、9 ATA 指南推荐指南推荐1.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.13.Furio Pacini,et al.European Journal of Endocrinology,2006,154:787803.高中危：TSH0.1mU/L 低危：TSH0.1mU/L 2006 ETA 2006 ETA指南推荐指南推荐38中国指南：中国指南：TSHTSH抑制治疗初治目标抑制治疗初治目标p 复发风险高中危者，不论TSH抑制治疗的风险高低，TSH控制目标始终0.1mU/L，需定期评价心血管和骨骼系统情况p 复发风险低危者，根据TSH抑制治疗副

20、作用风险分层，个体化抑制TSH目标。双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.1mU/L0.51.0mU/L低危0.1mU/L0.10.5mU/L39指南推荐：指南推荐：TSHTSH抑制治疗首选抑制治疗首选L-T4 DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂。推荐推荐2-252-25推荐级别：推荐级别：A A40L-TL-T4 4通过人体内转换机制达到通过人体内转换机制达到T3/T4T3/T4生理平衡生理平衡HOIIOIICH2CHCONHHOIIOIICH2CHCOONH2Na+H2O人体自身激素人体自身激素分子结构分子结构(T4)L-T4分子结构分子结构14.P

21、iantanida E,et al.Current Cancer Therapy Reviews,2009,5,296-302.L-TL-T4 4与内源性与内源性T T4 4结构几乎一致结构几乎一致41DTCDTC术后术后TSHTSH抑制治疗首选抑制治疗首选L-TL-T4 4口服制剂口服制剂L-T4口服制剂与内源性T4结构几乎完全一致干甲状腺片甲状腺激素和T3/T4比例不稳定，会导致TSH 波动42L-TL-T4 4剂量剂量根据根据TSHTSH抑制目标调整抑制目标调整双风险分层TSH抑制目标L-T4目标剂量 TSH抑制治疗的L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整，存在个体差异。推荐推荐2-272

22、-27推荐级别：推荐级别：A A43L-TL-T4 4起始剂量起始剂量*甲状腺已完全清除者 L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异，L-T4应当清晨空腹顿服。推荐推荐2-282-28推荐级别：推荐级别：B B患者L-TL-T4 4起始剂量年轻患者1.52.52.5g/kg/d*50岁以上患者无冠心病及其倾向者50g/d*有冠心病或其他高危因素12.5 25g/d*44L-TL-T4 4剂量调整剂量调整起始剂量TSH检测剂量调整目标剂量45L-TL-T4 4剂量调整剂量调整 每每4 4周检测血清周检测血清TSHTSH L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。推荐推荐2-292-2

23、9推荐级别：推荐级别：A A起始剂量4周8周未达标调整剂量TSH达标1年内TSH2年内5年内1次/2-3个月1次/3-6个月1次/6-12个月46药物或食物间隔时间维生素、补品1小时含铁、含钙2小时豆类、奶类4小时消胆胺、降脂树脂12小时L-TL-T4 4给药方法给药方法早餐前空腹顿服早餐前空腹顿服47初治期初治期TSHTSH抑制治疗小结抑制治疗小结u治疗时机：DTC患者术后应及时及时给予TSH抑制治疗。u治疗目标：DTC复发风险高中危者TSH0.1mU/L。DTC复发风险低危者TSH 0.1 1mU/L。应将TSH抑制至最大可耐受程度。u药物选择：DTC术后TSH抑制治疗首选L-T4口服制剂

24、。u给药剂量：L-T4剂量需根据TSH抑制目标调整。L-T4剂量调整期间，每4周左右测定血清TSH。48随访期治疗随访期治疗持续时间治疗目标49DTCDTC初治后初治后1010年内复发率最高年内复发率最高6.Mazzaferri EL,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86(4):1447-1463.1528例DTC患者，初治后40年内复发率约为35%，其中2/3发生在初治后10年内。50术后术后TSHTSH抑制治疗应持续抑制治疗应持续5 51010年年DTC手术术后5年术后10年TSH抑制治疗长期随访 TSH达标情况 心血管系统 骨骼系统51高危高危DTC

25、DTC患者患者TSHTSH值测不到时，疾病进展率显著降低值测不到时，疾病进展率显著降低15.Cooper D.S.,et al.Thyroid.1998,8(9):737-44.1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。III、IV期乳头状癌患者生命表分析。P=0.03随访天数无疾病进展率（%）52低危低危DTCDTC患者患者TSHTSH抑制程度对疾病进展无显著影响抑制程度对疾病进展无显著影响 1987年至1995年登记的DTC患者，乳头状癌患者617名，滤泡状癌患者66名；中位随访时间4.5年。、期乳头状癌患者生命表分析。随访天数

26、无疾病进展率（%）15.Cooper D.S.,et al.Thyroid.1998,8(9):737-44.53低危低危DTCDTC患者患者TSHTSH0.01U/ml0.01U/ml时，生存获益并未显著增加时，生存获益并未显著增加 单中心、公开、随机对照试验：将DTC患者分为A组TSH0.01U/ml（n=218）和B组TSH0.45.0U/ml（n=215），再根据AMES将每组患者分为高危组和低危组。结果显示：低危DTC患者TSH0.01U/ml时，无病生存率并未显著升高。16.Sugitani I,et al.J Clin Endocrinol Metab,2010,95:45764

27、583.首次术后时间（年）无病生存率（%）HR=0.91（95%CI=0.451.84）541.Cooper DS,et al.Thyroid,2009,19(11):1167-1214.13.Furio Pacini,et al.European Journal of Endocrinology,2006,154:787803.欧美指南随访期欧美指南随访期TSHTSH抑制治疗目标抑制治疗目标危险分层2009 ATA2009 ATA 指南推荐指南推荐2006 ETA2006 ETA指南推荐指南推荐高中危肿瘤持续存在TSH0.1mU/LTSH0.1mU/L无肿瘤TSH 0.10.5 mU/L T

28、SH0.1mU/L低危TSH正常下限水平TSH正常下限水平55中国指南：随访期中国指南：随访期TSHTSH抑制治疗目标抑制治疗目标p TSH抑制治疗的副作用风险为高中危者，应将TSH抑制至接近达标的最大可耐受程度p TSH抑制治疗需持续 5 10年p 5 10年后无病生存，可仅进行甲状腺激素替代治疗（生理剂量，TSH在正常范围）双风险分层DTC复发风险高中危低危TSH抑制治疗副作用风险高中危0.10.5mU/L1.02.0mU/L低危0.1mU/L0.52.0mU/L56随访期随访期TSHTSH抑制治疗小结抑制治疗小结u术后TSH抑制治疗应持续510年。u随访期，DTC复发风险高中危患者应尽可

29、能将TSH长期控制在0.1mU/L水平。u随访期，DTC复发风险低危患者TSH控制在0.52.0mU/L。u应动态评估TSH抑制治疗副作用风险。57背景TSH抑制治疗的证据TSH抑制治疗TSH抑制治疗随访主要内容58TSHTSH抑制治疗随访的临床意义抑制治疗随访的临床意义动态观察TSH达标情况患者危险分层及时调整L-T4剂量监控TSH抑制治疗副作用及时预防和治疗59TSHTSH抑制治疗的随访内容抑制治疗的随访内容TSHTSH达标情况达标情况1 1骨骼系统骨骼系统2心血管系统心血管系统360TSHTSH达标情况监测达标情况监测TSHTSH治疗阶段治疗阶段血清血清TSHTSH随访频率随访频率开始治

30、疗达标期1次/4周达标后1年内1次/23个月达标后2年内1次/36个月达标后5年内1次/612个月61TSHTSH抑制治疗对骨骼系统的影响抑制治疗对骨骼系统的影响TSH长期抑制 骨骼系统骨质疏松症骨折62血清钙/磷 骨转换生化标志物 24小时尿钙/磷 BMD测定 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。TSHTSH抑制治疗骨骼系统随访抑制治疗骨骼系统随访 骨矿化状态推荐推荐2-302-30推荐级别：推荐级别：C C治疗前评估治疗前评估定期监测定期监测63 绝经后女性DTC者在TSH抑制治疗期间应接受OP初级预防；达到OP诊断标准者，启动正

31、规抗OP治疗。TSHTSH抑制治疗期间骨骼系统副作用可防可治抑制治疗期间骨骼系统副作用可防可治OP初级预防 确保钙摄入：1000mg/d 补充维生素D：400800U（1020g）/d抗OP治疗 维生素D：8001200U（2030g）/d 联合用药：酌情选择双磷酸盐类、降钙素类、雌激素类、甲状旁腺素、选择性雌激素受体调节剂类等推荐推荐2-312-31推荐级别：推荐级别：B B64TSH长期抑制 心血管系统心血管系统加重心脏负荷和心肌缺血引发或加重心律紊乱，引起静息心动过速心肌重量增加平均动脉压增大等TSHTSH抑制治疗的心血管系统影响抑制治疗的心血管系统影响65 对需要将TSH抑制到低于TS

32、H正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测。TSHTSH抑制治疗心血管系统随访抑制治疗心血管系统随访推荐推荐2-322-32推荐级别：推荐级别：C C心电图 血压动态心电图 超声心动图 颈动脉内膜中层厚度必要时必要时血糖 血脂 定期监测定期监测66 受体阻滞剂可显著改善受体阻滞剂可显著改善TSHTSH抑制治疗患者心血管症状抑制治疗患者心血管症状P0.005P0.005P0.008P=0.00717.Gullu S,et al.European Journal of Endocrinology,2004,150:655-661.评估12名行TSH抑制治疗2年以上患者服用受体

33、阻滞剂前后，心率、血压和剂量运动时间的差异，结果显示：受体阻滞剂可显著改善TSH抑制治疗患者心血管症状67心血管系统副作用可以预防心血管系统副作用可以预防患者情况患者情况TSHTSH0.1mU/L0.1mU/LTSH0.1TSH0.10.5mU/L0.5mU/L65岁治疗考虑治疗65岁，有心脏病治疗治疗65岁，有心血管系统危险因素治疗考虑治疗65岁，有甲亢症状治疗治疗 TSH抑制治疗期间，可选择性应用受体阻滞剂预防心血管系统副作用。推荐推荐2-332-33推荐级别：推荐级别：C CDTC患者TSH抑制治疗期间受体阻滞剂的治疗指征68TSHTSH抑制治疗随访小结抑制治疗随访小结uTSH抑制治疗期间定期测定TSH，以确定TSH维持于目标范围。u对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测。u 对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况并定期监测。69总结总结uDTC患者术后应及时给予TSH抑制治疗。u高危患者TSH值应长期控制在0.1mU/L0.1mU/L。uTSH抑制治疗应持续510年。u重视TSH抑制治疗的随访。70