促性腺激素.ppt

《促性腺激素.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《促性腺激素.ppt（79页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、第二章 促性腺激素(gonadotripin,Gn)(gonadotropic hormone,GTH)促性腺激素促性腺激素(gonadotropic hormone,GTH)黄体生成素黄体生成素(luteinizing hormone,LH)卵泡刺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)马绒毛膜促性腺激素马绒毛膜促性腺激素(equine chorionic gonadotropin,eCG)GTH的发现和纯化的发现和纯化n1920s 发现去垂体大鼠

2、出现严重的生殖功能紊乱，发现去垂体大鼠出现严重的生殖功能紊乱，幼鼠不成熟，成年鼠不繁殖；幼鼠不成熟，成年鼠不繁殖；n1927 发现发现hCG(孕妇、葡萄胎及绒癌患者的尿中孕妇、葡萄胎及绒癌患者的尿中)n1933 证明腺垂体分泌的证明腺垂体分泌的GTH是是2种糖蛋白；种糖蛋白；n1959 从羊垂体中分离出从羊垂体中分离出LHn1960s 分离、纯化分离、纯化FSHn1970s 测出测出LH、FSH的氨基酸序列的氨基酸序列第一节第一节 FSH与与LH的结构的结构(一一)LH 和和FSH亚单位的结构亚单位的结构LH和和FSH的结构相似：的结构相似：、亚单亚单位通位通过过2个非共价个非共价键结键结合而

3、成，合而成，亚单亚单位的氨基酸序列几乎完全相同，位的氨基酸序列几乎完全相同，亚单亚单位各自具有独特的氨基酸序列，位各自具有独特的氨基酸序列，对对受体的受体的识别识别、结结合起决定作用，合起决定作用，、二聚体才具有生物活性。二聚体才具有生物活性。FSH(二二)糖基与糖基与LH和和FSH亚单位亚单位 、亚单亚单位分位分别别与不同的与不同的糖基糖基结结合合意义：意义：保持蛋白的保持蛋白的稳定性，保定性，保证其生物活性其生物活性亚单亚单位位：结结合合2个寡糖个寡糖亚单亚单位：位：(人人LH)结结合合1个寡糖个寡糖 (FSH)结结合合2个寡糖个寡糖(三三)活性决定簇活性决定簇1.、亚单亚单位位结结合并合

4、并维维持其持其结结构的完整，是保持构的完整，是保持GTH生物活性的先决条件。生物活性的先决条件。拆分拆分hCG的的与与亚单亚单位后，失活；位后，失活；拆分后再重拆分后再重组组，活性降低，活性降低(60%80%)。2.糖基是延糖基是延长t1/2、提高生物活性的关、提高生物活性的关键。去唾液酸的去唾液酸的hCG t1/2缩短短为数分数分钟，生物活性，生物活性为完整完整hCG的的3%。(四四)基因结构与染色体定位基因结构与染色体定位1.亚单亚单位基因位基因定位于人染色体定位于人染色体6p21.123，长度度616.5kb，有，有4个外个外显子子和和3个内含子；个内含子；亚单亚单位基因的位基因的编码编

5、码区高度保守成熟的区高度保守成熟的mRNA含含730800个个核苷酸，翻核苷酸，翻译产译产生生120(24+96 or 92)个氨基酸的前体多个氨基酸的前体多肽肽。2.亚单亚单位基因位基因各种各种亚单亚单位由不同染色体上的不同基因位由不同染色体上的不同基因编码编码。人人LH 亚单亚单位基因位基因：19q13.3,长度度1.1kb,含含3个外个外显子，子，2个内含子；个内含子；mRNA约含含700个核苷酸，前体蛋白个核苷酸，前体蛋白145氨基酸氨基酸(24+121)。人人LH 和和CG 亚单亚单位位 的氨基酸序列有的氨基酸序列有82%相似，二者相似，二者具有几乎相同的生物活性。具有几乎相同的生物

6、活性。人人FSH 亚单亚单位基因位基因：11q13,含含3个外个外显子，子，2个内含子，个内含子，不同种属不同种属间的核苷酸和氨基酸有高度相似性的核苷酸和氨基酸有高度相似性(80%)；mRNA在在3端有一段非翻端有一段非翻译区区(11.5kb),与保持其与保持其稳定性有关。定性有关。第二节第二节 FSH和和LH的合成、分泌、代谢与排的合成、分泌、代谢与排泄泄合成的场所：合成的场所：促性腺细胞（腺垂体）。促性腺细胞（腺垂体）。促性腺细胞垂体细胞总数的促性腺细胞垂体细胞总数的7%15%,分分2种细种细胞群：卵形细胞胞群：卵形细胞(大大)、有角细胞、有角细胞(小小)。双激素细胞：卵形细胞双激素细胞：

7、卵形细胞(大大)产生产生LH和和FSH单激素细胞：有角细胞单激素细胞：有角细胞(小小)仅产生仅产生LH或或FSH双激素，单激素细胞并存，双激素，单激素细胞并存，LH和和FSH分级释放分级释放和不平行释放的结构基础和不平行释放的结构基础正常腺垂体显微镜图像。正常腺垂体显微镜图像。腺垂体包含嗜酸性细胞、嗜碱腺垂体包含嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和嫌色细胞。染色方法性细胞和嫌色细胞。染色方法多样，如要准确识别特定激素多样，如要准确识别特定激素分泌物，免疫组织化学染色法分泌物，免疫组织化学染色法是必要的。是必要的。激素分泌分类如下：激素分泌分类如下：粉红色嗜酸性细胞分泌生长素粉红色嗜酸性细胞分泌生长素(GH

8、)和催乳素和催乳素(PRL)；暗紫色的嗜碱性细胞暗紫色的嗜碱性细胞分泌促肾分泌促肾上腺皮质激素上腺皮质激素(ACTH)，促甲，促甲状腺激素（状腺激素（TSH）和）和卵泡刺激素卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素）和黄体生成素(LH)。淡染的嫌色细胞几乎没有胞质淡染的嫌色细胞几乎没有胞质颗粒，但也有分泌活动。颗粒，但也有分泌活动。一、一、LHLH和和FSHFSH的合成和分泌的合成和分泌合成：合成：1.1.亚单亚单位、位、亚单亚单位装配在内位装配在内质质网网进进行，行，2.2.连连接寡聚糖接寡聚糖(在从内在从内质质网向高网向高尔尔基体基体过过程中完程中完成成)。分泌：分泌：1.LH1.LH的分泌：卵泡

9、早期下降，然后逐渐上的分泌：卵泡早期下降，然后逐渐上升，在排卵期达高峰，随后快速下降升，在排卵期达高峰，随后快速下降，到下，到下一个周期在逐一个周期在逐渐增加。增加。2.FSH2.FSH分泌的波分泌的波动较小，排卵后和卵泡早小，排卵后和卵泡早期也呈下降表期也呈下降表现。Figure 3.Hormonal levels through the menstrual cycle.The cycle is driven by alterations in GnRH pulsation,which differentially favor the production of gonadotropins.

10、Follicular development fostered by FSH results in E2 production,which,in turn,causes positive feedback to produce the LH surge.After ovulation,the corpus luteum produces P,causing a slowing of the GnRH pulse generator and decrease in LH.The arrows indicate GnRH pulsations.The length of the arrow ind

11、icates the amount of GnRH secreted.The distance between arrows indicates pulse intervals.(From Marshall JC et al:Gonadotropin-releasing hormone pulses:Regulators of gonadotropin synthesis and ovulatory cycles.Recent Prog Horm Res 47:155-189,1991).GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和和FSH水平起决定作用。水平起决

12、定作用。GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。中的促性腺激素水平下降。连续灌注连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应：释放呈双向反应：初次释放初次释放 30分钟达峰值，分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，分钟后开始第二次上升，持续持续4小时。小时。提示：人垂体中有提示：人垂体中有2个个LH池，池，GnRH作用，使第作用，使第1LH池池快速释放快速释放LH，第，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。（雌激素可促进此相分泌）。连续灌注连续

13、灌注GnRH，血浆，血浆FSH逐渐升高。逐渐升高。提示：提示：促性腺细胞中没有可快速释放的促性腺细胞中没有可快速释放的FSH池；池；可能还需要特殊的可能还需要特殊的FSH释放因子。释放因子。二、二、LHLH和和FSHFSH合成和分泌的调控合成和分泌的调控调控调控GTH的表达的因素：的表达的因素：1.下丘脑因子下丘脑因子 GnRH2.垂体内因子垂体内因子肽类激素、激活素、卵泡抑素肽类激素、激活素、卵泡抑素3.性腺的反馈调节性腺的反馈调节甾体激素、肽类甾体激素、肽类调控调控GTH的表达的方式：的表达的方式：1.改变转录速度改变转录速度2.改变改变mRNA的稳定性的稳定性3.增加蛋白亚基的合成增加蛋

14、白亚基的合成4.改变翻译后加工改变翻译后加工5.改变促性腺细胞数量改变促性腺细胞数量（一）下丘脑的调控（一）下丘脑的调控GnRH 下丘脑正中隆起下丘脑正中隆起 腺垂体腺垂体 与与促性腺细胞表面的受体结合。促性腺细胞表面的受体结合。GnRH+R达一达一定数量后，细胞表面内陷一胞吞作用转运至定数量后，细胞表面内陷一胞吞作用转运至胞内，胞内，GnRH+R在溶酶体酶的作用下分离，在溶酶体酶的作用下分离，GnRH进入细胞内部，进入细胞内部，R游离回到细胞表面，游离回到细胞表面，等待与下一个等待与下一个GnRH分子结合。分子结合。n间歇性间歇性GnRH释放（脉冲式），使受体的数释放（脉冲式），使受体的数量

15、逐次增加，量逐次增加，LH和和FSH合成与分泌逐渐增合成与分泌逐渐增多多上调作用。上调作用。n持续性持续性GnRH释放，初期可使释放，初期可使LH和和FSH大大量合成与分泌，长期作用后因受体不足而量合成与分泌，长期作用后因受体不足而使使LH和和FSH合成与分泌减少合成与分泌减少下调作用。下调作用。影响脉冲式影响脉冲式GnRH释放的因素：释放的因素：n雌二醇增加脉冲式雌二醇增加脉冲式GnRH释放频率，使释放频率，使LH释放释放增加；增加；n孕酮水平增高，降低脉冲式孕酮水平增高，降低脉冲式GnRH释放频率，减释放频率，减少少LH释放，有利于释放，有利于FSH合成与分泌；合成与分泌；n去甲肾上腺素刺

16、激去甲肾上腺素刺激GnRH释放释放n阿片抑制阿片抑制GnRH释放释放n多巴胺可双相调节多巴胺可双相调节GnRH释放释放GnRH对促性腺激素分泌的调节：对促性腺激素分泌的调节：促进促性腺激素的促进促性腺激素的分泌分泌 促进促性腺激素的促进促性腺激素的合成合成（二）甾体激素的反馈调节（二）甾体激素的反馈调节GTH的合成与分泌受的合成与分泌受2个反馈系统调节：个反馈系统调节：n性腺甾体激素系统性腺甾体激素系统雌激素、孕激素、雄激素雌激素、孕激素、雄激素n激活素激活素-抑制素抑制素-卵泡抑制素系统卵泡抑制素系统激活素、抑制素、卵泡抑素激活素、抑制素、卵泡抑素与与GnRH的脉冲调节重叠，起的脉冲调节重叠

17、，起抑制作用抑制作用。1.甾体激素甾体激素雌激素：雌激素：小剂量雌激素抑制小剂量雌激素抑制GTH的基础分泌，还降的基础分泌，还降低低GnRH的分泌频率；的分泌频率；大剂量大剂量(200pg/ml，持续，持续50h时时)雌激素促雌激素促进进GTH释放。释放。排卵前成熟卵泡释放大量的雌二醇，引起排卵前成熟卵泡释放大量的雌二醇，引起LH、FSH峰，这是峰，这是 GnRH与雌二醇协同作用的结果。与雌二醇协同作用的结果。孕激素孕激素n黄体期：抑制大剂量雌激素引起的黄体期：抑制大剂量雌激素引起的LH、FSH释放，使其维持低水平分泌状态。释放，使其维持低水平分泌状态。黄体期注射雌激素不出项黄体期注射雌激素不

18、出项LH峰；峰；n排卵前：孕激素水平较低时，促进排卵前：孕激素水平较低时，促进LH的分泌，的分泌，与雌二醇一起促进与雌二醇一起促进LH峰的形成。峰的形成。雄激素雄激素对下丘脑：抑制对下丘脑：抑制GnRH分泌分泌对垂体：对对垂体：对LH作用很小（）作用很小（）提高提高FSH分泌（提高分泌（提高FSH亚单亚单位位mRNA水平水平）2.激活素激活素-抑制素抑制素-卵泡抑制素系统卵泡抑制素系统卵泡液中提取的多肽（在卵巢、睾丸、胎卵泡液中提取的多肽（在卵巢、睾丸、胎盘、垂体、中枢神经、肾上腺和骨髓中都发盘、垂体、中枢神经、肾上腺和骨髓中都发现），根据其对现），根据其对FSH基因表达的作用不同而基因表达的

19、作用不同而命名：命名：n抑制素（抑制素（inhibin）n激活素（激活素（activin）n卵泡抑素（卵泡抑素（follistatin）作用：作用：n抑制素（抑制素（inhibin）选择性抑制垂体分泌选择性抑制垂体分泌FSH。（精液、卵泡液）。（精液、卵泡液）n激活素（激活素（activin）刺激刺激FSH合成、分泌（垂体细胞产生、分泌）合成、分泌（垂体细胞产生、分泌）刺激颗粒细胞表面刺激颗粒细胞表面FSH受体的合成（卵巢）受体的合成（卵巢）n卵泡抑素（卵泡抑素（follistatin）与激活素的与激活素的亚单位结合，使之刺激亚单位结合，使之刺激FSH合成、分泌合成、分泌的活性丧失。的活性丧失

20、。血清抑制素在月经周期中的变化血清抑制素在月经周期中的变化在整个周期中，血清抑制素在在整个周期中，血清抑制素在1001500 IU/L之之间波动。间波动。n卵泡期：维持低水平卵泡期：维持低水平 FSH基因表达增加基因表达增加n黄体期：急剧增高达峰值；之后迅速下降，黄体期：急剧增高达峰值；之后迅速下降，FSH开始升高开始升高 在月经周期中血清激活素、卵泡抑素维持稳定在月经周期中血清激活素、卵泡抑素维持稳定三、三、LH、FSH代谢与排泄代谢与排泄n代谢：肝。代谢：肝。LH、FSH、亚基中结合的糖蛋白去掉唾液亚基中结合的糖蛋白去掉唾液酸后代谢加快，作用时间缩短。酸后代谢加快，作用时间缩短。n排泄：肾

21、排泄：肾第三节第三节 FSH、LH的受体和作用机制的受体和作用机制一、分布一、分布n性腺细胞（卵巢，睾丸）性腺细胞（卵巢，睾丸）n非性腺细胞（子宫内膜和子宫肌层、输卵非性腺细胞（子宫内膜和子宫肌层、输卵管、大脑）管、大脑）二、蛋白结构和基因二、蛋白结构和基因nLH受体的蛋白与基因受体的蛋白与基因 LH和和hCG与同一受体结合，与同一受体结合，LH受体又称受体又称LH/CG受体。受体。LH/CG受体是含有受体是含有674（卵巢）、（卵巢）、669（睾丸）个氨基（睾丸）个氨基酸的多肽；定位于酸的多肽；定位于2号染色体号染色体nFSH受体基因受体基因 含有含有678个氨基酸，定位于个氨基酸，定位于2

22、号染色体，其跨膜区与号染色体，其跨膜区与LH/CG受体序列有受体序列有80%同源性。同源性。三、三、GTH受体第二信号转导受体第二信号转导四、脱敏作用四、脱敏作用GTH连续作用于受体后，受体对连续作用于受体后，受体对GTH的反应性降的反应性降低，称受体的脱敏作用低，称受体的脱敏作用(desensitization)。n快速脱敏：快速脱敏：解耦联解耦联-受体分子的翻译后的修饰发受体分子的翻译后的修饰发生改变，导致活性下降。生改变，导致活性下降。n缓慢脱敏：缓慢脱敏：降调节降调节-初期受体胞吞增加，降解加初期受体胞吞增加，降解加速；后期速；后期mRNA减少，受体合成下降。减少，受体合成下降。五、五

23、、GTH的生理作用的生理作用FSH对女性：对女性：促进卵泡成熟促进卵泡成熟促进颗粒细胞增生，合成并分泌性激素；促进颗粒细胞增生，合成并分泌性激素；增加颗粒细胞中芳香化酶活性，使雄激素转化为雌激素；增加颗粒细胞中芳香化酶活性，使雄激素转化为雌激素；调节卵泡期细胞产生抑制素；调节卵泡期细胞产生抑制素；调节调节FSHR的表达：卵泡期增加，排卵期减少；的表达：卵泡期增加，排卵期减少；诱导颗粒细胞中诱导颗粒细胞中LH/CG受体生成受体生成在在LH的配合下促进卵泡细胞分泌雌激素、孕激素和雄激素的配合下促进卵泡细胞分泌雌激素、孕激素和雄激素FSH对男性：对男性：促进生精上皮发育，促进精子成熟促进生精上皮发育

24、，促进精子成熟诱导青春期精子发生的启动；诱导青春期精子发生的启动；与睾酮一起维持睾丸内精子的发生，对保持精与睾酮一起维持睾丸内精子的发生，对保持精子的数量和质量至关重要；子的数量和质量至关重要；LH：促进甾体激素生成，形成并维持第二性征促进甾体激素生成，形成并维持第二性征 对女性：与对女性：与FSH协调，促进卵泡成熟并分泌激素。协调，促进卵泡成熟并分泌激素。增加增加LH/CG受体数量（卵泡内膜细胞、颗粒细胞）；受体数量（卵泡内膜细胞、颗粒细胞）；促进黄体形成和孕酮分泌，维持黄体功能；促进黄体形成和孕酮分泌，维持黄体功能；增强雌激素的正反馈作用；增强雌激素的正反馈作用；LH峰触发排卵；峰触发排卵

25、；对男性：作用于睾丸间质细胞，促进睾酮生成对男性：作用于睾丸间质细胞，促进睾酮生成。促进睾丸促进睾丸Leydig细胞成熟；细胞成熟；促进睾丸促进睾丸Leydig细胞分泌雄激素。细胞分泌雄激素。思考题：思考题：1.促性腺激素有哪些？促性腺激素有哪些？2.LH、FSH、hCG主要由哪分泌？其基本主要由哪分泌？其基本结构是什么？结构是什么？3.Gn分泌受哪些因素调节？如何调节？分泌受哪些因素调节？如何调节？4.Gn的作用机制是什么？的作用机制是什么？5.简述简述FSH、LH的作用。的作用。第四节第四节 GnRH的结构、合成、分泌和释放的结构、合成、分泌和释放1971年，年，Schally和和Guil

26、lemin分别从下丘脑提分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放取了能刺激腺垂体释放LH和和FSH的活性物质，称黄的活性物质，称黄体生成素释放激素体生成素释放激素(luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)或促性腺激素释放激素或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞

27、，使之分泌、合成合成LH和和FSH。Roger Guillemin（吉尔曼（吉尔曼）、）、Andrew V.Schally（沙利）（沙利）1971年年 从猪和羊的下丘脑分离从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（提取黄体生成素释放激素（10肽）。肽）。1977年获诺贝年获诺贝尔生理学和医学奖尔生理学和医学奖一、一、GnRH的结构的结构焦谷焦谷组组色色丝丝酪酪甘甘亮亮精精脯脯甘酰肽甘酰肽活性部位活性部位结合部位结合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶焦谷氨酸肽酶B：中性肽链内切酶：中性肽链内切酶C:脯氨酸后碳链裂解酶脯氨酸后碳链裂解酶二、二、GnRH的合成与分泌的合成与分泌n基因定位：基因定位：8

28、号染色体的短臂上，长号染色体的短臂上，长4.5kb，含，含4个外显子，个外显子，3个内含子；转录的个内含子；转录的mRNA长长0.6kb。GnRHGnRH原原GnRHGnRH10aa10aa信信号号肽肽23aa23aaGAPGAP56aa56aaGlyGly Lys Lys ArgArgGnRH的分泌呈脉冲式释放的分泌呈脉冲式释放(pulsatile release)n分泌时间短，间歇时间长，血中难检测分泌时间短，间歇时间长，血中难检测(血中血中T1/2=24 min)；n检测检测LH血中水平，推断血中水平，推断GnRH水平。水平。时期时期GnRH脉冲频率脉冲频率间隔时间间隔时间脉冲频率快有利

29、脉冲频率快有利于于LH分泌，分泌，脉冲频率慢有利脉冲频率慢有利于于FSH分泌。分泌。卵泡早期卵泡早期94 min卵泡晚期卵泡晚期71 min黄体晚期黄体晚期216 minn垂体对垂体对GnRH的反应性是先升高随后逐步下的反应性是先升高随后逐步下降。此时垂体细胞内仍含有一定量的降。此时垂体细胞内仍含有一定量的Gn，但其对，但其对GnRH的刺激处于不应答状态。的刺激处于不应答状态。n可能与垂体促性腺细胞表面可能与垂体促性腺细胞表面GnRH-R活性下活性下降，使细胞脱敏有关。降，使细胞脱敏有关。三、三、GnRH合成与分泌的调节合成与分泌的调节GnRH的调节：的调节：长反馈调节长反馈调节生殖腺分泌产物

30、（生殖腺分泌产物（性激素性激素）短反馈调节短反馈调节垂体分泌产物（垂体分泌产物（LH、FSH）中枢神经系统调节中枢神经系统调节多种神经递质（多种神经递质（NE、神经肽、神经肽Y、DA和内啡肽和内啡肽）（一）性激素的调节（一）性激素的调节GnRH的脉冲分泌受性激素的反馈抑制的的脉冲分泌受性激素的反馈抑制的影响。影响。雌二醇（雌二醇（E2）GnRH脉冲频率增加（大剂量）脉冲频率增加（大剂量）孕孕 酮（酮（P）GnRH脉冲频率减慢脉冲频率减慢雄激素（雄激素（T）抑制抑制GnRH释放释放（二）（二）促性腺激素（促性腺激素（LH、FSH）的调节）的调节LH、FSH能减少下丘脑能减少下丘脑GnRH的分泌，

31、此种负的分泌，此种负反馈作用称短反馈。反馈作用称短反馈。（三）（三）中枢神经系统的调节中枢神经系统的调节NE、ACh 能促进能促进GnRH 分泌；分泌；5-HT、DA、内啡肽、内啡肽能抑制能抑制GnRH 分泌；分泌；PGE能刺激能刺激GnRH 分泌。分泌。1.NE 相关神经元位于脑干区，刺激相关神经元位于脑干区，刺激GnRH 分分泌，控制精神状态。此神经细胞也能产生泌，控制精神状态。此神经细胞也能产生5-HT。2.神经肽神经肽Y 双相调节双相调节 是脑在饥饿或营养不良时分泌的神经蛋白，能是脑在饥饿或营养不良时分泌的神经蛋白，能刺激刺激GnRH分泌。分泌。但在雌激素缺乏的情况下，抑制但在雌激素缺

32、乏的情况下，抑制GnRH分泌。分泌。神经性厌食症患者，脑脊液中含有高水平神经神经性厌食症患者，脑脊液中含有高水平神经肽肽Y，但，但GnRH分泌量极低，提示此肽与生殖系统高分泌量极低，提示此肽与生殖系统高度相关度相关。（可能与营养素摄入不足，蛋白合成减少有关）。（可能与营养素摄入不足，蛋白合成减少有关）3.DA系统系统神经元位于弓状核内部，分泌进入正中隆起，作神经元位于弓状核内部，分泌进入正中隆起，作为催乳素抑制因子，为催乳素抑制因子，减少催乳素的释放。减少催乳素的释放。多巴胺神经元兴奋，可使内啡肽分泌加速，多巴胺神经元兴奋，可使内啡肽分泌加速，抑制抑制GnRH的释放。的释放。下丘脑性闭经对下丘

33、脑性闭经对DA拮抗剂有反应，能增加拮抗剂有反应，能增加LH脉脉冲的频率。冲的频率。4.内生性阿片系统内生性阿片系统阿片类神经元，分泌阿片肽（阿片类神经元，分泌阿片肽（-内啡肽、脑啡肽）内啡肽、脑啡肽），抑制，抑制GnRH分泌。分泌。GnRH神经元上没有雌激素受体，雌激素对神经元上没有雌激素受体，雌激素对GnRH的负反馈作用与雌激素刺激内啡肽形成，内的负反馈作用与雌激素刺激内啡肽形成，内啡肽抑制啡肽抑制GnRH的分泌。的分泌。四、四、GnRH的体内代谢的体内代谢下丘脑分泌的下丘脑分泌的GnRH仅存于垂体门脉循环中，外仅存于垂体门脉循环中，外周血中含量极低。血中没有特异性蛋白与之结合，周血中含量极

34、低。血中没有特异性蛋白与之结合，故其故其t1/2极短，在血中检测出极短，在血中检测出GnRH困难。困难。代谢酶：焦谷氨酸肽酶、中性肽链内切酶、脯代谢酶：焦谷氨酸肽酶、中性肽链内切酶、脯氨酸后碳链裂解酶。氨酸后碳链裂解酶。外源性外源性GnRH t1/2=4min 在肝代谢，肾排泄。在肝代谢，肾排泄。第五节第五节 GnRH的受体和作用机制的受体和作用机制一、一、GnRH受体受体GnRH-R由由327个氨基酸构成，分子量为个氨基酸构成，分子量为37684，是，是G蛋白藕联的细胞膜受体。蛋白藕联的细胞膜受体。GnRH-R定位定位于染色体于染色体4q13.21.1.GnRH-R分布分布于：于：垂体、垂体

35、、卵巢、睾丸、大脑、前卵巢、睾丸、大脑、前列腺、乳腺、胎盘等正常组织；垂体瘤、人乳腺癌、列腺、乳腺、胎盘等正常组织；垂体瘤、人乳腺癌、人卵巢上皮癌等肿瘤组织。人卵巢上皮癌等肿瘤组织。n下丘脑门脉中的下丘脑门脉中的GnRH主要与腺垂体促性腺细主要与腺垂体促性腺细胞膜表面的胞膜表面的GnRH-R结合。结合。nGnRH-R的数量受的数量受GnRH频率和其他激素的调频率和其他激素的调控。控。nGnRH-R浓度的变化与促性腺激素对浓度的变化与促性腺激素对GnRH的的反应性有关。垂体内反应性有关。垂体内GnRH-R浓度在浓度在GnRH频率为频率为30min时最高，时最高，2h时较低。时较低。二、二、GnR

36、H的作用机制的作用机制GnRH与与GnRH-R结合，使结合，使G蛋白活化，激活蛋白活化，激活PLC（磷脂酶（磷脂酶C）和）和PLD-PC（磷脂酰胆碱（磷脂酰胆碱-特异性特异性磷脂酶磷脂酶D），促进），促进DAG和和IP3 生成，激活内质网上的生成，激活内质网上的Ca+通道，使通道，使Ca+向细胞浆内移动，细胞浆内的向细胞浆内移动，细胞浆内的Ca+与与CM结合，激活结合，激活PLA2，水解细胞膜磷脂生成，水解细胞膜磷脂生成AA，AA及其非及其非PG衍生物刺激衍生物刺激LH的释放。的释放。脉冲式释放脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。的适宜刺激。持续给

37、予持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞，在初始阶段会增加促性腺细胞释放释放LH、FSH，随后对，随后对LH、FSH的产生呈负调节，的产生呈负调节，减少其分泌。减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减减少所致。少所致。三、三、GnRH的生理作用的生理作用（一）调控（一）调控LH、FSH释放释放给药后，给药后，LH明显升高，明显升高，FSH轻度升高。轻度升高。GnRH不不仅促进仅促进Gn释放，还促进其合成。释放，还促进其合成。（二）自我激发作用（二）自我激发作用GnRH可提高垂体促性腺细胞对可提高垂体促性腺细胞对GnRH的敏感性。的敏感性。给大鼠脉冲注射给大鼠

38、脉冲注射GnRH，间隔数小时后再次给药时，间隔数小时后再次给药时，垂体细胞的反应性明显增强。垂体细胞的反应性明显增强。机制不清：第一次给药使其合成机制不清：第一次给药使其合成Gn增加，第二次给药后释增加，第二次给药后释放增加。第一次给药后促进细胞膜放增加。第一次给药后促进细胞膜GnRH-R合成，使其数量增合成，使其数量增加，故第二次给药后反应增强。加，故第二次给药后反应增强。三、三、GnRH的生理作用的生理作用（三）对性腺的直接作用（三）对性腺的直接作用GnRH通过垂体调节性腺的功能，还直接作用于性腺。通过垂体调节性腺的功能，还直接作用于性腺。大鼠性腺上有大鼠性腺上有GnRH-R；大量；大量G

39、nRH及其激动剂对性腺轴及其激动剂对性腺轴系有抑制作用，使系有抑制作用，使E2、T水平降低，性腺重量减轻，雌性停止水平降低，性腺重量减轻，雌性停止排卵，雄性精子减少。排卵，雄性精子减少。但对人主要是通过对垂体的抑制而发挥作用。但对人主要是通过对垂体的抑制而发挥作用。（四）对行为的影响（四）对行为的影响GnRH对下丘脑及其以外的神经元有兴奋和抑制两种作用。对下丘脑及其以外的神经元有兴奋和抑制两种作用。兴奋视前区和下丘脑神经元。兴奋视前区和下丘脑神经元。介导性行为，诱发交配行为。雄性介导性行为，诱发交配行为。雄性-睾酮；雌性睾酮；雌性-雌二醇。雌二醇。第六节第六节 促性腺激素促性腺激素(Gn)对性

40、腺的调节对性腺的调节LH、FSH作用的靶细胞作用的靶细胞n卵巢：颗粒细胞、卵泡膜细胞卵巢：颗粒细胞、卵泡膜细胞n睾丸：支持细胞、间质细胞睾丸：支持细胞、间质细胞LH、FSH作用的方式作用的方式n与细胞膜上的与细胞膜上的GTH-R结合，激活受体，产生效应结合，激活受体，产生效应nLH、FSH与其他激素协同作用产生效应与其他激素协同作用产生效应LH、FSH作用的效应作用的效应n促进性腺的发育，性激素的生成，性细胞的成熟促进性腺的发育，性激素的生成，性细胞的成熟一、卵泡成熟的调节一、卵泡成熟的调节卵泡中期，大卵泡中含有高水平的卵泡中期，大卵泡中含有高水平的FSH。卵泡刺激素卵泡刺激素(FSH)：诱导

41、颗粒细胞增生，激活颗粒细胞中的芳香化酶，诱导颗粒细胞增生，激活颗粒细胞中的芳香化酶，促进雌激素的合成；诱导颗粒细胞产生抑制素。促进雌激素的合成；诱导颗粒细胞产生抑制素。调节调节FSH受体受体mRNA表达：卵泡期表达：卵泡期 mRNA增加，增加，排卵期排卵期mRNA减少。减少。诱导诱导LH/CG受体形成受体形成黄体生成素黄体生成素(LH)：进一步增加卵泡内膜细胞上进一步增加卵泡内膜细胞上LH/CG受体数量，受体数量，使受体的数量随卵泡的成熟而增加，增加卵泡内膜使受体的数量随卵泡的成熟而增加，增加卵泡内膜细胞中细胞中P450c17的表达，促进雄激素在卵泡内膜细的表达，促进雄激素在卵泡内膜细胞中合成

42、，合成的雄激素进入颗粒细胞转化生成雌胞中合成，合成的雄激素进入颗粒细胞转化生成雌激素。激素。刺激优势卵泡颗粒细胞上孕酮受体的表达，促刺激优势卵泡颗粒细胞上孕酮受体的表达，促进黄体形成和早期孕酮的产生，减慢颗粒细胞的增进黄体形成和早期孕酮的产生，减慢颗粒细胞的增生。生。二、月经中期的调节二、月经中期的调节大量的大量的Gn（LH、FSH）释放，通过血液）释放，通过血液循环到达卵泡。循环到达卵泡。FSH刺激颗粒细胞产生刺激颗粒细胞产生LH受体，使卵泡转变为黄体，受体，使卵泡转变为黄体，开始分泌黄体酮。开始分泌黄体酮。促进卵泡内促进卵泡内纤溶酶原纤溶酶原活化为活化为纤溶酶纤溶酶溶解卵丘。溶解卵丘。对尚

43、未发育的小卵泡有启动作用。对尚未发育的小卵泡有启动作用。LH促进休止期的卵子完成减数分裂，进入成熟期。促进休止期的卵子完成减数分裂，进入成熟期。刺激刺激LH受体产生黄体，开始分泌黄体酮。受体产生黄体，开始分泌黄体酮。与与FSH共同促进卵泡内共同促进卵泡内纤溶酶原纤溶酶原活化为活化为纤溶酶纤溶酶溶解卵丘。溶解卵丘。增加环氧酶活性，促进增加环氧酶活性，促进PG合成，合成，PG使新生血管聚集，使新生血管聚集，血液集中，卵泡液增加，卵泡周围平滑肌收缩，将松散的卵血液集中，卵泡液增加，卵泡周围平滑肌收缩，将松散的卵子与卵丘细胞排出卵泡。子与卵丘细胞排出卵泡。LH的高水平维持的高水平维持4850，排卵一般

44、在，排卵一般在LH峰值的峰值的1012后发生。后发生。三、黄体期的调节三、黄体期的调节 在在LH的影响下，孕酮不断增加。的影响下，孕酮不断增加。n诱导诱导LDL受体增加，摄取受体增加，摄取LDL胆固醇，提供合成孕酮的原胆固醇，提供合成孕酮的原料；料；n增加编码增加编码P-450scc和和3-羟羟甾脱甾脱氢氢酶酶的的mRNA的表达，使的表达，使合成孕合成孕酮酮的的酶酶增加。增加。正常的黄体期有正常的黄体期有赖赖于于LH，排卵后，排卵后约约14天黄体枯萎似乎天黄体枯萎似乎与与LH刺激的改刺激的改变变无关，在哺乳无关，在哺乳动动物中尚未物中尚未发现发现黄体的溶黄体的溶解因子。解因子。思考题：思考题：

45、1.GnRH是由哪种组织合成的？其结构有何是由哪种组织合成的？其结构有何特点？特点？2.GnRH的分泌有何特点？受哪些因素的调的分泌有何特点？受哪些因素的调节？节？3.GnRH的作用机制？其生理作用有哪些？的作用机制？其生理作用有哪些？4.Gn对处于月经周期不同时期的卵巢的调控对处于月经周期不同时期的卵巢的调控作用有何不同？作用有何不同？nGnRH Signaling in Pituitary CellsnGonadotrophin-releasing hormone(GnRH)is a hypothalamus-derived decapeptide component of the hyp

46、othalamus-pituitary-gonadal axis that regulates the biosynthesis and secretion of the gonadotrophins,luteinizing hormone(LH)and follicle-stimulating hormone(FSH)by pituitary gonadotrope cells through high-affinity GnRH receptor(GnRHR).Gn-releasing factor is released from the hypothalamus in an estro

47、us cycle-linked pulsatile pattern.LH and FSH are heterodimers that share an alpha subunit,but have unique beta subunits.The secretion and expression level of the-subunits of LH and FSH-heterodimers are regulated differentially throughout the menstrual cycle by the frequency and amplitude of GnRH pul

48、ses from the hypothalamus.This differential signaling for LH versus FSH synthesis and secretion is linked to the density of surface expressed GnRH-receptors.High levels of GnRH-receptor density correlate with increase levels of LH beta subunit mRNA and lower levels with increase FSH beta subunit mRN

49、A.Gn-releasing factor receptors are G-protein coupled receptors(GPCR)that are coupled to the pertussis toxin-insensitive G-protein alpha q/11(Gq/11)family which link to inositol phospholipid turnover via phospholipase Cbeta(PLCbeta).PLCbeta cleavage of PIP2 promotes the mobilization of calcium and t

50、he activation of protein kinase C isoforms followed by sequential activation of phospholipase D and phospholipase A2.PKC activation leads to activation of the MAP-kinases,ERK,JNK and p38.The elevation of cAMP and activation of PKA via GnRH-receptor activation is G-protein subunit-independent and bel