2第二章药动学.ppt

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1、第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics温州医科大学药学院药理学教研室药理学教研室ISBN 978-7-308-07039-3定价：29.00元n药物代谢动力学，简称药动学药物代谢动力学，简称药动学n是研究药物的吸收、分布、代谢、是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄过程，并运用数学原理和方法排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态变化规律阐释药物在机体内的动态变化规律的一门学科的一门学科Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionD

2、rug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination药动学研究内容（一）药动学研究内容（一）1药物体内过程药物体内过程(药物处置）药物处置）:ADME过程过程 包括转运包括转运(吸收吸收,分布分布,排泄排泄)和和转化。转化。吸收吸收 absorption 分布分布 distribution

3、代谢代谢 metabolism(生物转化生物转化 biotransformation)排泄排泄 excretion吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化体循环体循环游离药物结合型药代谢物组织库结合游离结合作用部位“受体”结合游离分布药动学研究内容（二）药动学研究内容（二）2体内药量随时间而变化的规律：体内药量随时间而变化的规律：药量药量-时间关系时间关系(药时关系药时关系)速率过程速率过程*,房室模型房室模型 药动学参数药动学参数*多次给药动力学多次给药动力学*Drug at absorption siteMetabolitesExcreted drugDrug in bodyTime%of dos

4、e20406080100用药后药物在体内量的变化曲线第一节药物分子的跨膜转运第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散膜膜动动转转运运（一）滤过（一）滤过n滤过（滤过（filtration)借助于流体静压或渗透压随体借助于流体静压或渗透压随体借助于流体静压或渗透压随体借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜得的水性通道（液通过细胞膜得的水性通道（液通过细胞膜得的水性通道（液通过细胞膜得的水性通道（aqueous channel)aqueous channel)由由由由细胞膜的一侧到达另一侧细胞膜的一侧到达另一侧细胞膜的一侧到达另一

5、侧细胞膜的一侧到达另一侧 n大多数细胞膜的水性通道直径约大多数细胞膜的水性通道直径约48 分子量分子量100150Da（道尔顿）的药物允许通过；如（道尔顿）的药物允许通过；如Li+,甲醇、尿素。甲醇、尿素。n毛细血管细胞膜的水性通道直径达毛细血管细胞膜的水性通道直径达60120,分分子量大到子量大到2000030000Da者也能通者也能通过过n血脑屏障阻止水溶性药物的滤过血脑屏障阻止水溶性药物的滤过 (垂体、松果垂体、松果体、正中隆起、极后区、脉络丛除外体、正中隆起、极后区、脉络丛除外)（二）简单扩散（二）简单扩散n简单扩散（简单扩散（simple diffusion）非极性非极性 药物分子以

6、其所具有的脂溶性溶解于药物分子以其所具有的脂溶性溶解于 细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞 膜膜,又称脂溶性扩散（又称脂溶性扩散（Lipid diffusion)，是被动转运，是被动转运的主要方式。药物的脂的主要方式。药物的脂/水分配系数愈大，在脂质层水分配系数愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。但仍需具有一定的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。但仍需具有一定的水溶性。的水溶性。n被动转运的特点被动转运的特点“四无四无”无需载体，无需能量无需载体，无需能量 无饱和性，无竞争性抑制现象无饱和性，无竞争性抑制现象（三）载体转运n载体转运跨膜蛋白在细胞膜的 一侧与药物

7、结合后，发生构型改 变，在细胞膜的另一侧将结合的 药物释出n主动转运主动转运：逆浓度差，需载体，：逆浓度差，需载体，耗能量耗能量 饱和现象，饱和现象，竞争抑制竞争抑制n易化扩散易化扩散：顺浓度差，需载体，饱和现象，竞争抑：顺浓度差，需载体，饱和现象，竞争抑制制（四）膜动转运n膜动转运是指大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐。1.胞饮 液态蛋白质或大分子物质通过细胞膜的内陷形成吞饮小泡而进入细胞内。2.胞吐 又称胞裂外排，胞内大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度（一）药物的解离度和体液的酸碱度 绝大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机绝

8、大多数药物属于弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中均不同程度地解离。化合物，在体液中均不同程度地解离。n非离子型即分子型，脂溶性好，药物可自非离子型即分子型，脂溶性好，药物可自由穿透由穿透n离子型（极性大），药被限制在膜一侧，离子型（极性大），药被限制在膜一侧，这种现象称为离子障（这种现象称为离子障（ion trapping,离子离子捕获）捕获）n药物解离程度取决于体液药物解离程度取决于体液pH和药物解离常和药物解离常数（数（ka）依据依据Handerson-Hasselbalch公式：公式：弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 HA=H+A-BH+=H+BKa=Ka=pKa=pH-log

9、 pKa=pH-logpH-pKa=log pKa-pH=log10pH-pKa=10pKa-pH=当当pH=pKa,HA=A-当当pH=pKa,B=BH+H+A-HA A-HA A-HA A-HA BH+BH+BBHBBH+BH+B弱酸性药物 阿司匹林pKa=3.5胃液pH1.5血液pH7.5肠黏膜屏障10pH-pKa=10pH-pKa=HA=H+A-HA=H+A-AA-HAHAAA-HAHA=10=101.5-3.51.5-3.5=10=10-2-2=0.01=0.01=10=107.5-3.57.5-3.5=10=104 4=10000=10000总量1.0110.01总量1000111

10、000弱酸性药物弱酸性药物 10pH-pKa=离子型离子型/非离子型（定量说明）非离子型（定量说明）pH-pKa 离子型离子型%-3 0.1 例：胃液例：胃液pH1.5,-2 1 阿斯匹林阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 离子型离子型1%0 50 （非离子型（非离子型99%）1 90 2 99 3 99.9 胃液pH为1.57.0转运规律的应用举例转运规律的应用举例 助记：助记：“同同性性相斥，异相斥，异性性相吸相吸”弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多弱酸性药在碱性尿重吸收少，排出多 （作为中毒解救措施）（作为中毒解救措施）弱酸性药物胃内（酸性）易吸收弱酸性药物胃内（酸性）易吸收弱碱性药物易从

11、乳汁（酸性）中排出弱碱性药物易从乳汁（酸性）中排出酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收酸性或碱性强药物、季铵盐胃肠难吸收 尿液pH为5.58.0胃液pH为1.57.0（二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积（二）药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度和厚度多数药物的转运方式符合多数药物的转运方式符合FICK定律：定律：生物系统中：生物系统中：面积、膜厚度较恒定面积、膜厚度较恒定 C1-C2（浓度差）的影响见一级动力学（浓度差）的影响见一级动力学 通透系数取决于油水分布系数，即脂溶性，脂溶通透系数取决于油水分布系数，即脂溶性，脂溶性与药物性与药物pKa、pH有关有关流量流量(单位时间分子数单位时间分

12、子数)=（C1-C2）面积面积 通透系数通透系数 厚度厚度（三）血流量 血流量丰富，流速快时，不含药物的血液能迅速取代含药较多的血液，从而得以维持较大的浓度差，加快药物跨膜转运。（四）细胞膜转运蛋白的量和功能n营养状态和蛋白质的摄入影响细胞膜转运蛋白的数量，从而影响药物的跨膜转运；n转运蛋白的功能受基因型控制，基因多态性可引起p-糖蛋白功能的变异。第二节第二节.药物的体内过程药物的体内过程 一一.吸收吸收从给药部位进入全身循环。从给药部位进入全身循环。其吸收其吸收与药物理化与药物理化性质有关，符合被动扩散规律性质有关，符合被动扩散规律 给药途径（一般规律）：给药途径（一般规律）：静静 腹腹吸吸

13、 舌舌直肌直肌 皮下皮下 口口 皮皮 脉脉 注注入入 下下肠注肠注 注射注射 服服 肤肤 速度速度 快快 慢慢量量 多多 少少（一）口服(Oral ingestion)n口服最常用口服最常用吸收量及速度满足临床多数需要，使用方便，吸收量及速度满足临床多数需要，使用方便，安全，经济。安全，经济。但受食物、饮水量、蠕动度、药物理化性质等但受食物、饮水量、蠕动度、药物理化性质等诸多因素影响；难吸收、刺激胃肠药、危急、诸多因素影响；难吸收、刺激胃肠药、危急、昏迷病人不宜用昏迷病人不宜用n吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰

14、富毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小 吸收面积和血流量吸收面积和血流量 l胃胃 1m2 150ml/min l小肠小肠 200 m2 1L/minFick扩散律扩散律（Ficks Law of Diffusion）流量流量(单位时间分子数单位时间分子数)=（C1-C2）面积面积 通透系数通透系数 厚度厚度 首过消除首过消除(First pass eliminaiton)是指口服药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使是指口服药物在通过肠黏膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量明显减少进入体循环的药量明显减少代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部

15、位 检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物n舌下给药舌下给药 经颈内静脉吸收，经颈内静脉吸收，进入循环，进入循环，避免首关消除避免首关消除n直肠给药直肠给药 经中、下痔静脉，进入下腔经中、下痔静脉，进入下腔静脉，也可在一定程度上避免静脉，也可在一定程度上避免n肺肺 也可成为首关消除器官也可成为首关消除器官(二二)吸入吸入 气态麻醉药、易气化药物、药物极细粉气态麻醉药、易气化药物、药物极细粉末直接进入肺泡，吸收迅速。末直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积很大（肺泡表面积很大（1

16、00-200m2），肺血，肺血流量丰富流量丰富(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)，气道本身是抗哮喘的靶器官，以气雾剂解气道本身是抗哮喘的靶器官，以气雾剂解除支气管痉挛是一种局部用药。除支气管痉挛是一种局部用药。(三三)局部用药局部用药 产生局部作用产生局部作用经皮吸收经皮吸收 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。(四四)舌下给药舌下给药 口服硝酸甘油肝代谢失活达口服硝酸甘油肝代谢失活达90%(五五)注射给药注射给药 静脉注射、肌内注射静脉注射、肌内注射、皮下注射、动脉内注射及鞘内注射n静脉注射药物直接入血，静脉

17、注射药物直接入血，作用发挥快作用发挥快n肌肉注射和皮下注射，肌肉注射和皮下注射，被动扩散过滤，被动扩散过滤，吸收快而完全吸收快而完全药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位位Free drug Bound Drug MetabolitesReceptor FreeboundTissue FreeboundExcretionBlood 二、分布二、分布(Distribution)pp可逆性平衡可逆性平衡 pp饱和性饱和性 pDP:非通透性 pp非特异性和竞争性非特异性和竞争性DPPTKD+DDDP DP KD血浆蛋白 n白蛋白：与弱酸性药物结合 n1

18、-酸性糖蛋白：与弱碱性药物结合酸性糖蛋白：与弱碱性药物结合Effects of plasma protein binding nFree fraction:active,excreted,metabolized nthe more binding,the less active drug nthe more binding,the less excreted and metabolized:“longer half-life”（一）（一）血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n暂时失去药理活性，作用持久，形成贮库暂时失去药理活性，作用持久，形成贮库n有利于进一步吸收有利于进一步吸收n不利于分布及滤过排泄

19、（不影响载体转运及不利于分布及滤过排泄（不影响载体转运及 转化）转化）血浆蛋白结合的效应：竞争置换竞争置换n浓度增加，毒性可增加浓度增加，毒性可增加 保泰松保泰松+双香豆素双香豆素 出血不止出血不止 磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸核黄疸n血浆蛋白过少或变质血浆蛋白过少或变质,蛋白结合率蛋白结合率,易易中毒中毒n一般认为：血浆蛋白结合率高、分布容一般认为：血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢以及治疗指数低的药物才积小、消除慢以及治疗指数低的药物才发生这种相互作用。发生这种相互作用。(二二)器官血流量与再分布器官血流量与再分布n药物分布的快慢与器官血流量

20、有关；（以药物分布的快慢与器官血流量有关；（以肝、肾、脑，肺，心血流量多）肝、肾、脑，肺，心血流量多）n药物分布的多少与组织的亲和力有关。药物分布的多少与组织的亲和力有关。n两者构成药物的再分布现象两者构成药物的再分布现象nIV 硫贲妥钠：先到血量多、类脂质高的脑，硫贲妥钠：先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉（起效快）迅速麻醉（起效快）,后到血量少的脂肪组后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短）织，迅速清醒（维持时间短）(三三)组织细胞结合组织细胞结合n分布在脂肪等无生理活性组织为贮存分布在脂肪等无生理活性组织为贮存n分布在药物的作用部位则为高选择性分布在药物的作用部位则为高选择性的原因的

21、原因n碘碘甲状腺甲状腺 氯喹氯喹肝肝 四环素四环素骨骨,牙牙 庆大霉素庆大霉素皮肤，毛发，指甲皮肤，毛发，指甲 (胞内胞内pH7,胞外胞外pH7.4)n 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多稍多n 碱化血液，弱酸性药从脑碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾血，再肾排出排出(四四)体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度1、血脑屏障、血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质胶质细胞构成细胞构成(五五)体内屏障体内屏障药物药物 难通过，季铵盐无中枢作用及不良反应难通过，季铵盐无中枢作用及不良反应脂溶性高药物可通过，脑

22、膜炎选脂溶性高药物可通过，脑膜炎选SD（蛋白结合低）（蛋白结合低）2.胎盘屏障胎盘屏障n胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。胎盘屏障。n药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。n大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。与一般毛细血管似，但与一般毛细血管似，但药物进入胎儿较慢，母药，到胎儿平衡时间：硫贲药物进入胎儿较慢，母药，到胎儿平衡时间：硫贲妥钠妥钠15，磺胺，磺胺2小时小时n多数药可入胎儿，而胎儿的肝药酶未完善，妊娠期多数药可入胎儿，而胎儿的肝药酶未完善，妊娠期慎用药慎用药3.血眼屏障

23、n血与视网膜、血与房水、血与玻璃体屏障的总称n全身给药时药物在眼内难以达到有效浓度n必要时可采用局部滴眼或眼周边给药包括结膜下注射、球后注射及结膜囊给药三三 代谢代谢(一一)药物代谢意义药物代谢意义 n药物作为外源性物质（药物作为外源性物质（xenobiotics)在体内发生化在体内发生化学结构的改变。学结构的改变。n与药物的灭活、活化、消除有关与药物的灭活、活化、消除有关 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚代谢途径代谢途径葡萄糖醛酸结合硫酸结合巯基尿酸盐过量使用过量使用毒性代谢产物毒性代谢产物5%（二）药物代谢部位n发生药物代谢的器官：最主要是肝脏，其次是胃肠道、肺、皮肤、肾。n代谢酶可能位于内质网、

24、线粒体、胞质液、溶酶体、核膜和质膜上（三）药物代谢步骤主要在肝脏主要在肝脏分两步进行分两步进行 相反应相反应 氧化、还原或水解氧化、还原或水解 主要酶：微粒体细胞色素主要酶：微粒体细胞色素P-450 相反应相反应 结合结合 主要酶：葡糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、主要酶：葡糖醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酰化酶、甲基转移酶、甘氨酸转移酶乙酰化酶、甲基转移酶、甘氨酸转移酶Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄 氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结

25、合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合 代谢步骤和方式代谢步骤和方式（四）细胞色素（四）细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系(肝药酶肝药酶)n在人类有功能意义的约在人类有功能意义的约50余种，根据氨基余种，根据氨基酸序列的同一性分家族、亚家族、酶酸序列的同一性分家族、亚家族、酶3级级n CYP3和和CYP2C常与药物代谢有关常与药物代谢有关n CYP2D6和和CYP2C个体差异大个体差异大n 1/3的药物可被的药物可被CYP3A4代谢代谢CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5

26、/7CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系(五）药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶诱导肝药酶诱导（酶促）使合用的药浓度（酶促）使合用的药浓度 疗效疗效 苯巴比妥苯巴比妥双香豆素血浓双香豆素血浓（停药敏化（停药敏化，也也与自身耐受性有关与自身耐受性有关肝药酶抑制肝药酶抑制（酶抑）使合用的药浓度（酶抑）使合用的药浓度，中毒，中毒 氯霉素氯霉素苯妥英钠血浓苯妥英钠血浓，毒性，毒性苯巴比妥使双香豆素血浓（上曲线）凝血酶原时间（下曲线）四四 排泄排泄 排泄是指药物的原形及其代谢产物经机排泄是指药物的原形及其代谢产物

27、经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程 排泄途径：排泄途径：肾肾、胆汁、肠道、乳汁、肺、胆汁、肠道、乳汁、肺、唾液、汗腺唾液、汗腺 排泄排泄 消消血药浓度血药浓度 生物转化生物转化 除除(处置处置)分布分布主动分泌(Active Secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Filtration)(一）肾脏排泄肾脏排泄(主要排泄途径主要排泄途径):):肾小球滤过率肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min1.肾小球滤过肾小球滤过 o除结合型药物外，均可滤过除结合型药物外，均可滤过o小球滤过率

28、和药物滤过速度密切相关小球滤过率和药物滤过速度密切相关2.肾小管分泌肾小管分泌o两个主动分泌通道两个主动分泌通道o 弱酸类；弱酸类；弱碱类。弱碱类。有载体，有竞争性抑制有载体，有竞争性抑制 3.肾小管重吸收肾小管重吸收极性低、脂溶性大：可被重吸收极性低、脂溶性大：可被重吸收极性大、水溶性：易排除极性大、水溶性：易排除pKa、pH对重吸收的影响对重吸收的影响LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄胆汁排泄(Biliary excretion)&肝肠循环肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct（二）消化道排泄：许多药物如洋地黄

29、毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝肠循环。水解后可被重吸收，形成肝肠循环。（三）其它途径的排泄（三）其它途径的排泄n乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期乳汁排泄：某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。用药时应注意。n唾液、汗液、泪液排泄等唾液、汗液、泪液排泄等第三节房室模型第三节房室模型n视身体为一系统，按动力学特点分若干房视身体为一系统，按动力学特点分若干房室室n为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理

30、功能无关n转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室n因药物可进、出房室，故称开放性房室系因药物可进、出房室，故称开放性房室系统统n开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见1.一室模型一室模型 瞬时分布全身瞬时分布全身(各部位浓度不同）各部位浓度不同）IV logC-t呈直线（消除相）呈直线（消除相）计算简便，尤多次给药及血管外给药计算简便，尤多次给药及血管外给药 时用此法计算基本符合临床要求时用此法计算基本符合临床要求二种速率分布二种速率分布 血流快组织血流快组织+血液血液 中央室中央室 血流慢组织血流慢组织 外周室外周室中央室中央室:血

31、，肝，肾，心，肺，肾上腺血，肝，肾，心，肺，肾上腺.外周室：脂肪，骨，静态肌肉外周室：脂肪，骨，静态肌肉.IV logC-t陡陡 分布相分布相(相相,中央室外周室中央室外周室)缓缓 消除相（消除相（相）相）2二室模型二室模型第四节 药物消除动力学n药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达：dC/dt=kCn。C为血药浓度，常用血浆药物浓度。k为常数，t为时间。n由于C为单位血浆容积中的药量（A），故C也可用A代替：dA/dt=kAn，式中n=0时为零级动力学(zero-order kinetics),n=1时为一级动力学(first-order kinetics)一级消除动力学一级消除动力学（

32、线性动力学）（线性动力学）first-order kinetics 一级动力学特点一级动力学特点 1.消除速度（单位时间消除药量）与当时药量消除速度（单位时间消除药量）与当时药量 （浓度）一次方成正比（先快后慢）（浓度）一次方成正比（先快后慢）2.恒比消除恒比消除 3.C-t为指数衰减曲线，为指数衰减曲线，logC-t为直线为直线 4.t1/2恒定恒定 5.单次给药经单次给药经5t1/2基本消除，每增加一倍剂量基本消除，每增加一倍剂量，只能延长一个只能延长一个t1/2药效，定时定量多次给药经药效，定时定量多次给药经5t1/2达达稳态浓度稳态浓度 6.单次给药药浓、单次给药药浓、AUC、多次给药

33、稳态浓度与剂、多次给药稳态浓度与剂量成正比量成正比多数药治疗量呈一级动力学（简单扩散，消除能力有余）多数药治疗量呈一级动力学（简单扩散，消除能力有余）二、二、零级消除动力学零级消除动力学-dc/dt=keCo=ke Ct=Co-ket t1/2=0.5Co/ke Y=a+bx特点：特点：1.消除速度与药浓无关消除速度与药浓无关 2.恒量消除恒量消除 3.C-t为直线为直线 4.t1/2依赖剂量依赖剂量 5.多次给药时，剂量增加可超比例增加浓度，多次给药时，剂量增加可超比例增加浓度，理论上无理论上无Css。n 阿斯匹林、苯妥英钠、酒精以零级消除（机体消阿斯匹林、苯妥英钠、酒精以零级消除（机体消

34、除能力不足，主动转运），任何药过大量均可除能力不足，主动转运），任何药过大量均可 呈零级消除。药浓降至某点转一级消除呈零级消除。药浓降至某点转一级消除n一些药物在体内可表现为混合消除动力学，即在低浓度时，按一级动力学消除，达到一定高浓度时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量不再改变，按零级动力学消除，如苯妥英、水杨酸、乙醇等。混合消除动力学过程可用米-曼(MichaehS-Menten)方程式表述：=(Km为米氏常数）为米氏常数）C Km,=C 一级一级 C Km,=Vmax 零级零级dcdtdcdcdtdtVmaxC Km+C VmaxKm第五节第五节 体内药物的时量关系体内药物的时量关

35、系一一、一次给药的药一时曲线下面积一次给药的药一时曲线下面积血浆药物浓度随时间的变化过程称药时血浆药物浓度随时间的变化过程称药时关系关系(time-concentration relationship)。以浓。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图图,即为药时曲线即为药时曲线(time-concentration curve)，来表达药时关系。，来表达药时关系。CmaxTmaxhrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲

36、线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs药药-时曲线下面积（时曲线下面积（AUC）n药药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积(area under curve,AUC)nAUC0 指药物从零时间至所有原形药物指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，时曲线下总面积，其大小其大小反映药物进入血循环的总量反映药物进入血循环的总量。方法一：方法一：根据根据 A、B、各值计算各值计算方法二：方法二：梯形面积法（梯形

37、面积法（trapezoidal rule）计计 算算 方方 法法TimeBlood Drug Concentration(mg/L)Area 1Area 2C Ci iC Ci-1i-1t ti-1i-1t ti iAUC0：以以最最小小二二乘乘法法先先求求，再再按下式算出按下式算出AUC0=AUC0n+Cn/AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+(1/2)(C2+C3)(t3-t2)+(1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)总面积各间隔时间内梯形面积总面积各间隔时间内梯形面积和和二二.多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度口服多次给药口服多次给药(multiple-

38、dose)，其体内，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进人体内的药物量从体内消除的药物量和进人体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度（度（steady-state plasma concentration,Css，坪值，有，坪值，有 Cssmax,Cssmin,Css）稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围多次给药旨在稳态血药浓度达有

39、效浓度范围:MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-life多次给药,经 4-5 个半衰期可分别达到稳态浓度的 94%和 97%。血浆浓度时间T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985Css,maxCss,min提高给药频率或增加给药剂量提高给药频率或增加给药剂量,只能改变体内药物总量只能改变体内药物总量或或Css.max与与Css.min之差。在剂量不变时，加快给之差。在剂量不变时，加快给药频率使峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间则使峰药频率使峰谷浓度之差缩小；延长给

40、药间隔时间则使峰谷浓度差加大谷浓度差加大长期慢性给药，给药间隔时间长于 2 个半衰期，较为安全，大多不会出现有重要临床意义的毒性反应。平均稳态浓度(Css)的计算nCss不是稳态时 Css.max和Css.min的算术平均值，而是两次给药间隔内的 AUC 除以给药间隔时间所得:稳态时的峰浓度、谷浓度（Css.max,Css.min)第六节 药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期一、消除半衰期(half-life time,t1/2)n一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需的时间。n一般未加说明的t1/2,是指按一室模型计算的半衰期。或按二室模型计算的消除半衰期(t1/2)。t1/2的计算

41、根据 t1/2可确定给药间隔时间nT1/2 长，给药间隔时间长；t1/2 短，给药间隔时间短。通常给药间隔时间约为一个 t1/2。nT1/2过短的药物若其毒性小，可加大剂量并使给药间隔时间t1/2，这样，既可避免给药过频，又可在两次给药间隔内仍保持较高血药浓度；若毒性大，治疗指数小，则可采用静脉滴注。体内药量超过最小有效量时，每增加体内药量超过最小有效量时，每增加一倍药量，只延长一个一倍药量，只延长一个t1/2药效药效药物的体内蓄积和消除半衰期的关系n经经n个个t1/2 的体内留存率的体内留存率R=e-kt=(1/2)nn 经经5 个个t1/2基本消除基本消除(消除消除96.6%)n定时定量多

42、次给药经定时定量多次给药经5t1/2达坪值达坪值At=A0e-ket=A0e-0.693t/t1/2=A0(e-0.693)n=A0(1/2)n零级动力学消除的药物的 t1/2计算n上式表明，零级动力学的血浆消除半衰期上式表明，零级动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，越大，t1/2 越长。越长。二二、(血浆血浆)清除率（清除率（Clearance，CL）n是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆是机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所容积，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。

43、含药物被机体清除。CL =CLh +CLr +CLo 肝清除率肝清除率 肾清除率肾清除率 其他器官清除率其他器官清除率 单位单位:容积容积.时间时间-1 或：或：L.h-1.kg-1CL 临床意义临床意义CL反映药物消除，肝、肾功反映药物消除，肝、肾功时时CL肝清除率大，首关消除多，生物利用度小肝清除率大，首关消除多，生物利用度小,肝清除率很高，接近肝流量肝清除率很高，接近肝流量(CLh最高为其血最高为其血流量），为流量），为“灌流限制性清除灌流限制性清除”，受肝血流，受肝血流量影响。量影响。肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，肝清除率小，首关消除少，生物利用度大，易受肝功、酶促、酶抑影响。

44、易受肝功、酶促、酶抑影响。自肾排泄多的药物易受肾功能影响自肾排泄多的药物易受肾功能影响 自肾排泄少的药物易受肝功能影响自肾排泄少的药物易受肝功能影响n当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积称表观分布容积需体液容积称表观分布容积 n体重校正：体重校正：L=Lkg-170 三.表观分布容积 Vd（apparent Volume of distribution）DrugVolume(L/70kg)阿的平（阿的平（Mepacrine）40000氯喹（氯喹（Chloroquine）

45、地高辛（地高辛（Digoxin)17000641苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药物体液总量、组成和药物Vd的关系的关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药物因在组织内碱性药物因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分常用药物的部分常用药物的Vd总体液：总体液：42 Ln临床

46、意义临床意义1表明药物分布广窄程度（或与组织蛋白结合表明药物分布广窄程度（或与组织蛋白结合程度）程度）Vd小，小，C0大，进入组织少，分布窄大，进入组织少，分布窄Vd大，大，C0小，进入组织多，分布广小，进入组织多，分布广Vd=3L 血浆容积，血浆容积，Vd=3-40L 向组织分布向组织分布 Vd=40L 分布全身，分布全身，Vd40L 组织大量分布组织大量分布 极性大，极性大，Vd小；高脂溶性，小；高脂溶性，Vd大大 还与还与pka、血浆蛋白结合等有关、血浆蛋白结合等有关2给药方案：剂量与给药方案：剂量与Vd成正比成正比 给药间隔时间与给药间隔时间与Vd成反比成反比 相对生物利用度相对生物利

47、用度：不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度四、生物利用度(Bioavailability)o是指经过肝脏首关消除过程后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：(2)吸收速度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外血管外AUC静注静注某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较F（AUC）相等，但Tpeak及 Cmax不等生物利用度的速度生物利用度的速度n用用Tpeak(达达峰时间峰时间)、Cmax（峰值（峰值浓度）表示浓度）表示n制药工艺、颗粒大小，赋形剂、制药工艺

48、、颗粒大小，赋形剂、崩解度等明显影响生物利用度、崩解度等明显影响生物利用度、时量曲线形状、疗效快慢、强弱、时量曲线形状、疗效快慢、强弱、久暂、毒性久暂、毒性生物等效性(bioequivalence)n如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途径相同，则它们在药学方面应是等同的。两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称为生物等效。n因为生物利用度表示药物进人人体大循环内的速度和数量，所以它是含量相同的不同制剂能否产生相同的治疗效应，亦即是否具有生物等效性的依据。第七节药物剂量的设计和优化一、维持量 计算药物维持剂量(maintenance dose，Dm)。使进

49、人体内的药物速度等于体内消除药物的速度,以维持选定的稳态浓度或靶浓度。这种关系可用下述公式表示：如以靶浓度表示，则为：给药速度即Dm/二、负荷量n维持量给药通常需要 4 5 个 t1/2 才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度n如果病人急需达到稳态治疗浓度以迅速控制病情时，可用负荷量(loading dose,Dl)给药法。n负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度(即事先为该病人设定的靶浓度)提前产生。TimeTimeLog Concentration负荷量负荷量（Loading dose）静脉恒速滴注给药n血药浓度没有波动地逐

50、渐上升，经5个t1/2达到Css，此时体内总药量（Ass）为Css与Vd的乘积n可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可立即达到Css，同时以Dm（即RA）维持Css。n如药物效应较强，以策安全，亦可采用1.44倍滴注速度滴注，到1个t1/2末时达到Css，然后以Dm维持。给药方案给药方案 从从ke,Vd及及Cssmin（或稍高于（或稍高于MEC），），Cssmax（或稍小（或稍小于于MTC）,可估算可估算Dm,DL,n维持剂量维持剂量Dm=(MTC-MEC)Vdn负荷剂量（负荷剂量（DL,突击剂量）突击剂量）当当=t1/2，DL=2Dmn给药间隔时间给药间隔