第九章-药物化学.ppt

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1、第九章第九章 化学治疗药化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents人民卫生出版社人民卫生出版社第九章化学治疗药第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agentsChemotherapeutic agents抗结核药物 2抗病毒药物4 磺胺类药物及抗菌增效剂 3 3喹诺酮类抗菌药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容抗真菌药物 5 抗寄生虫药 6第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolonequinolonequinolone antimicrobial agents a

2、ntimicrobial agents antimicrobial agents antimicrobial agentsPiromidic acidPiromidic acid ChloroquineChloroquineNalidixic acidNalidixic acid一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一

3、代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性生耐药性生耐药性生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代

4、喹诺酮抗菌药的药效学特征第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗

5、泌尿道感染和肠道感染及耳鼻毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的化学结构特征为在分子中的7 7位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团位引入哌嗪基团 和和和和6 6位氟位氟位氟位氟一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述cinoxacincinoxacin pipemidic acidpipemidic acid 第一节喹诺酮

6、类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents6 6位引入的氟原子后来被证明具有增位引入的氟原子后来被证明具有增位引入的氟原子后来被证明具有增位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶加喹诺酮药物与靶酶加喹诺酮药物与靶酶加喹诺酮药物与靶酶DNADNA聚合酶作聚合酶作聚合酶作聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而用和增加进入细菌细胞的通透性而用和增加进入细菌细胞的通透性而用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。使得抗菌活性增加。使得抗菌活性增加。使得抗菌活性增加。6 6位氟原子取

7、代位氟原子取代位氟原子取代位氟原子取代加强此类药物的活性加强此类药物的活性加强此类药物的活性加强此类药物的活性，使得在，使得在，使得在，使得在19801980年后开发的喹诺酮药物都保持此结年后开发的喹诺酮药物都保持此结年后开发的喹诺酮药物都保持此结年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。构。构。构。一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现第三代喹诺酮类抗菌药物的发现 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinol

8、one antimicrobial agents antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin ciprofloxacin ofloxacinofloxacin pefloxacin pefloxacin enoxacinenoxacin rufloxacin rufloxacin fleroxacinfleroxacin lomefloxacin lomefloxacin 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone

9、antimicrobial agents antimicrobial agents一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacinlevofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特

10、别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents 喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(GyraseGyrase)和拓和拓和拓和拓扑异构酶扑异构酶扑异构酶扑异构酶IVIV（TopoisomeraseTopoisomerase IV IV）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通

11、过）起到抗菌作用。通过）起到抗菌作用。通过抑制细菌抑制细菌抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶(GyraseGyrase)抑制抑制抑制抑制DNADNA的合成，的合成，的合成，的合成，DNADNA螺螺螺螺旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变旋酶特异性催化改变DNADNA拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，拓扑学反应，DNADNA回旋酶创建回旋酶创建回旋酶创建回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNADNA的分离、防的分离、防的分离、防的分离、防止过量和非

12、模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA DNA 回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚回旋酶由四个亚A A亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个亚基，即两个A A和两个和两个和两个和两个B B聚体组成，聚体组成，聚体组成，聚体组成，A A亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrAgyrA 控制，控制，控制，控制，B B亚基由基因亚基由基因亚基由基因亚基由基因gyrBgyrB 控制控制控制控制。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机

13、制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents DNA DNA回旋酶包裹着回旋酶包裹着回旋酶包裹着回旋酶包裹着A2B2A2B2亚基亚基亚基亚基DNADNA，DNADNA回旋霉与细菌回旋霉与细菌回旋霉与细菌回旋霉与细菌的环状的环状的环状的环状DNADNA结合，结合，结合，结合，DNADNA回旋酶的回旋酶的回旋酶的回旋酶的A A亚基使亚基使亚基使亚基使DNADNA链的后链断裂链的后链断裂链的后链断裂链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋的形成缺口，产生正超螺旋

14、的形成缺口，产生正超螺旋的DNADNA，随后在，随后在，随后在，随后在B B亚基的介导下使亚基的介导下使亚基的介导下使亚基的介导下使ATPATP水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在水解，前链移至缺口之后，最终在A A亚基参与下使断链亚基参与下使断链亚基参与下使断链亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNADNA回旋回旋回旋回旋酶酶酶酶-DNA-DNA复合物结合，使复合物结合，使复合物结合

15、，使复合物结合，使DNADNA回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌回旋酶活性丧失，细菌DNADNA超超超超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents二、喹诺酮

16、类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A)DNA A)DNA 螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与 DNADNA扭曲链结合，扭曲链结合，A A亚基亚基(黑色黑色)被包裹在切断被包裹在切断的的DNADNA链中链中(B)(B)在在B B亚基部分的构象发生亚基部分的构象发生改变，这时在改变，这时在DNADNA中存在一个暂时双连切中存在一个暂时双连切断断(C)DNA(C)DNA片断通过此切口片断通过此切口 (D)DNA(D)DNA通过后，切口被封通过后，切口被封上上 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequino

17、lone antimicrobial agents antimicrobial agentsvv近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IVIV。DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶 IVIV两者都属于相同类的两者都属于相同类的DNADNA酶，酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IVIV也由四个亚基组成，即也由四个亚基组成，即两个两个parCparC和个和个parEparE。喹诺酮类抗菌药以。喹诺酮类抗菌药以DNADNA回旋酶和拓回旋酶和拓扑异构酶扑异构酶IVIV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，为靶

18、点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂抑制细菌细胞的生长和分裂 。二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents喹诺酮类药物的构效关系第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗

19、菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.2.2.2.结构与毒性的关系结构与毒性的关系结构与毒性的关系结构与毒性的关系 喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中喹诺酮类药物结构中3 3 3 3，4 4 4 4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等

20、形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；用；用；用；光毒性；光毒性；光毒性；光毒性；药物相互反应（与药物相互反应（与药物相互反应（与药物相互反应（与P450P450P450P450）；）；）；）；另有

21、少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABAGABAGABAGABA受体结合）、胃肠受体结合）、胃肠受体结合）、胃肠受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.2.2.2.结构与药物代谢的关系结构与药

22、物代谢的关系结构与药物代谢的关系结构与药物代谢的关系（1 1）7 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8 8位以氮取位以氮取代时，使生物利用度提高代时，使生物利用度提高（2 2）食物能延缓其吸收）食物能延缓其吸收（3 3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3 3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4 4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，

23、其物为两性化合物，其p pK Ka a在在6 68 8之间，这确保了这些化合物具有足够之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pHpH范围内的脂水分配系数为范围内的脂水分配系数为2.92.97.67.6。第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents化学名：化学名：1-1-环丙基环丙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氢二氢-4-4-氧氧-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)-3-)-3-喹啉羧酸喹啉羧酸 1-cyclopro

24、pyl-6-fluoro-11-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid 3-quinolinecarboxylic acid 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agents盐酸环丙沙星四、环丙沙星的合成四、环丙沙星的合成四、环丙沙星的合成四、环丙沙星的合成 第一节喹诺酮类抗菌药第一节

25、喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone antimicrobial agents antimicrobial agentslevofloxacinlevofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体的抗菌作用大于其右旋异构体8 8 8 8128128128128倍，倍，倍，倍，levofloxacinlevofloxacin较较较较OfloxacinOfloxacin相比的优点为：相比的优点为：相比的优点为：相比的优点为：(1)(1)(1)(1)活性是活性是活性是活性是OfloxacinOfloxacinOfloxacinOflo

26、xacin的的的的2 2 2 2倍。倍。倍。倍。(2)(2)(2)(2)水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是水溶性好，水溶性是OfloxacinOfloxacinOfloxacinOfloxacin的的的的8 8 8 8倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。倍，更易制成注射剂。(3)(3)(3)(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者 第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药 quinolonequinolone

27、antimicrobial agents antimicrobial agents左氧氟沙星左氧氟沙星 levofloxacin第二节抗结核药物第二节抗结核药物TuberculostaticsTuberculostatics第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物1.1.1.1.异烟肼的发现异烟肼的发现异烟肼的发现异烟肼的发现 氨硫脲氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲异烟醛缩氨硫脲

28、 异烟肼异烟肼肝脏毒性构效关系研究第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物3.3.3.3.对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现对氨基水杨酸钠的发现 对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸对氨基水杨酸 帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼帕司烟肼1944194419441944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年发现苯甲酸和水杨酸能促进结年

29、发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于于于于1946194619461946年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的制作用的制作用的制作用的para-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylic acid acid acid acid。临。临。临。临床上应用其钠盐。床上应用其钠盐。床上应用其钠盐。床上应用其钠盐

30、。对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠（sodium sodium sodium sodium aminosalicylateaminosalicylateaminosalicylateaminosalicylate）para-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylic acid acid acid acid，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使，它的作用机制

31、为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-para-para-para-aminosalicylicaminosalicylicaminosalicylicaminosalicylic acid acid acid acid与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid共服时，发现它能减

32、少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即para-para-para-para-aminosalicylicaminosalicylicaminosalicylicaminosalicylic acid acid acid acid作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加作为乙酰化的底物，这样增加isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid在血浆中的水平，那些迅速在血浆中的水平，那些迅速在血浆中的水平，那些迅速在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患

33、者，乙酰化的患者，乙酰化的患者，乙酰化的患者，para-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylic acid acid acid acid的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。的这种作用显得有实用价值。para-para-para-para-aminosalicylicaminosalicylicaminosalicylicaminosalicylic acid acid acid acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的的主要代

34、谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。结合体。结合体。结合体。para-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylicpara-aminosalicylic acid acid acid acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将药物不

35、耐受时使用。基于此点将药物不耐受时使用。基于此点将药物不耐受时使用。基于此点将sodium sodium sodium sodium aminosalicylateaminosalicylateaminosalicylateaminosalicylate与与与与isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid制成复合物，为帕制成复合物，为帕制成复合物，为帕制成复合物，为帕司烟肼（司烟肼（司烟肼（司烟肼（pasiniazidpasiniazidpasiniazidpasiniazid）。）。）。）。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tube

36、rculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物4.4.盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现盐酸乙胺丁醇的发现运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（盐酸乙胺丁醇（ethambutolethambutolethambutolethambutol hydrochloride hydrochloride hy

37、drochloride hydrochloride）。）。）。）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的体的体的体的12121212倍，为左旋体的倍，为左旋体的倍，为左旋体的倍，为左旋体的200500200500200500200500倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。倍，药用为右旋体。ethambutolethambutoleth

38、ambutolethambutol hydrochloride hydrochloride hydrochloride hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，此反应可用于鉴别。而且，此反应可用于鉴别。而且，此反应可用于鉴别。而且，ethambutolethambutolethambutolethambutol hydrochloride hydrochloride hydrochlor

39、ide hydrochloride的抗菌机制则是可能与二价的抗菌机制则是可能与二价的抗菌机制则是可能与二价的抗菌机制则是可能与二价金属离子如金属离子如金属离子如金属离子如Mg2+Mg2+Mg2+Mg2+结合，干扰细菌结合，干扰细菌结合，干扰细菌结合，干扰细菌RNARNARNARNA的合成。的合成。的合成。的合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由

40、尿排出，仅原形由尿排出，仅原形由尿排出，仅原形由尿排出，仅10%15%10%15%10%15%10%15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazidisoniazidisoniazidisoniazid、链、链、链、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazidis

41、oniazidisoniazidisoniazid、链霉素合用。、链霉素合用。、链霉素合用。、链霉素合用。第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物一、合成抗结核药物5.5.其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物其他抗结核药物吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺吡嗪酰胺 乙硫酰胺乙硫酰胺乙硫酰胺乙硫酰胺 丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamidepyraz

42、inamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺乙硫异烟胺ethionamideethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作为二线抗结核

43、药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。用的发生率方面高于一线药物。ethionamideethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（丙硫异烟胺（prothionamideprothionamide），两者对结核杆菌都具有），两者对结核杆菌都具有较好的活性。较好的活性。ethionamideethionamide的作用机制与的作用机制与isoniazidisoniazid类似，被认为是前体药物，在体内类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜

44、化物。过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamideethionamide可与可与isoniazidisoniazid及其衍及其衍生物合用，减少其耐药性生物合用，减少其耐药性。异烟肼 Isoniazidv雷米封（雷米封（Rimifon）v4-吡啶甲酰肼v（4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide）与金属离子络合vCu 2+，Fe3+，Zn2+v与Cu 2+酸性条件成一分子螯合物，呈红色pH7.5时，成两分子螯合物稳定性v微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色配制时，应避免与金属器皿接触v本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼毒性增

45、大，变质后不可药用碱性溶液中分解v在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，可分解为下列物质还原性v弱氧化剂 氧化 生成异烟酸，放出氮气如在酸性条件下，用溴、碘、溴酸钾等氧化与硝酸银作用，被氧化为异烟酸，析出金属银第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)二、作用机制二、作用机制二、作用机制二、作用机制第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculo

46、staticsTuberculostatics)二、代谢二、代谢二、代谢二、代谢第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)二、合成二、合成二、合成二、合成第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercul

47、arantitubercular antibiotics antibiotics）链霉素（链霉素（链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycinstreptomycinstreptomycin）卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycinkanamycinkanamycin）利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycinsrifamycinsrifamycins）卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycincapreomycincapreomycin）紫霉素（紫霉素（紫霉素

48、（紫霉素（viomycinviomycinviomycinviomycin）环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserincycloserincycloserin）第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercularantitubercular antibiotics antibiotics）1.1.1.1.利福霉素的基

49、本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercularantitubercular antibiotics antibiotics）2.2.2.2.利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第

50、二节抗结核药物第二节抗结核药物(TuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostaticsTuberculostatics)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercularantitubercular antibiotics antibiotics）3.3.3.3.利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制利福霉素的作用机制 利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNADNADNADNA依