造血干细胞移植中的非感染并发症.ppt

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1、造血干细胞移植中的造血干细胞移植中的非感染并发症非感染并发症v造血干细胞移植（HSCT）是治疗许多血液系统疾病、自身免疫性疾病和某些遗传性疾病的有效手段，但在这项复杂的技术实施过程中常伴随一系列的移植相关并发症。如不妥善处理，常导致严重后果甚至危及生命。现就HSCT相关的移植物抗宿主病、肝静脉闭塞病（VOD）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合症（TTP/HUS）、出血性膀胱炎作一介绍。一一.移植物抗宿主病 vGVHD的发生机制 1966年Billingham提出GVHD的发生必须具备3个条件 移植物必须含免疫活性细胞；宿主必须具备供者移植物不存在的异体(allo)移植抗原，这些allo移植

2、抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生免疫反应；宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。v急性GVHD的危险因素主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。供受者性别不同，H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流产)史或输血的女性供给男性的HSCT中其急性GVHD较突出，因为妊娠或输血通过异体抗原使女性供者致敏。HLA相合的无关供者，其急性GVHD的发生率和严重程度均增加。供者和受者年龄增大，急性GVHD的发生率增加。感染可触发GVHD，由于细菌和疱疹类病毒(尤其

3、是CMV)的抗原和组织相容性抗原可能有交叉性，且在感染的细胞上能够更强地表达这些抗原。增强预处理的强度(特别是TBI)、GVHD的发生率随之增高 受者移植前反复多次输血，急性GVHD发生的危险增加。GVHD的预防方案及药物种类及剂量影响急性GVHD预防效果。可能触发急性GVHD的危险因素很多，但比较明确的因素为HLA不相合、非亲缘HSCT、女性供者以及细菌及病毒感染等。vGVHD的临床表现与分度急性GVHD所累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏，免疫和造血系统可常受累；皮肤损害(斑丘疹)最常见和最早发生,HLA相合同胞移植后出现皮疹中位天数19天；肠道GVHD往往出现在皮肤GVHD之后，主要表现

4、为腹泻，常在1个月之内发生；肝脏GVHD出现较晚常在30-40天之后。各器官aGVHD的分度分度皮 肤肝脏肠道0 0无皮疹无皮疹胆红素：胆红素：3450%50%胆红素：胆红素：102102255255mol/Lmol/L腹泻量腹泻量1500 1500 ml/ml/日日全身广泛红斑丘疹全身广泛红斑丘疹伴伴水疱或皮肤剥脱水疱或皮肤剥脱 胆红素：胆红素：255 mol/Lmol/L腹泻量腹泻量2000/2000/日或日或腹痛，肠梗阻腹痛，肠梗阻aGVHD总分度分度皮肤肠道肝脏生活能力(轻度)-正常(中度)-轻度降低(重度)-明显降低(极重度)-极度降低v急性GVHD的鉴别诊断药物疹:皮肤GVHD皮疹

5、的出现往往有一定顺序，先见于手足、耳后、面部和颈部，然后再波及全身药物疹与用药有明显关系，可有药物过敏史，停用可疑药物，皮疹很快消失预处理所致肝损害及黄疸:预处理所致肝损害为肝细胞性黄疸，ALT明显升高，而碱性磷酸酶不高。肝脏GVHD表现为肝内胆管损伤，黄疸为瘀胆所致，其胆红素升高同时伴有碱性磷酸酶升高。肝脏GVHD往往在皮肤或肠道GVHD之后出现，单纯肝脏GVHD少见。肝静脉闭塞病(VOD):VOD多发生在移植后7-10天，而肝脏GVHD往往在30-40天之后。VOD进行性肝肿大、右上腹痛、腹水，而急性GVHD腹水罕见。B超，血管多普勒超声有助于VOD的诊断。vGVHD的预防选择适当的供受者

6、:供受者之间HLA相合程度是决定GVHD动力学的关键，尽量选择组织相容性最佳的供者，避免急性GVHD相关的危险因素，如供/受者CMV血清学检测均阴性，移植后CMV感染和GVHD危险性均降低采用适当的预处理方案:适当减轻预处理的强度，可减少宿主组织的额外损害和炎性因子分泌，非清髓性预处理方案的目的之一就是 降 低 GVHD的 发 生，如 Slavin等 用 的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。全环境保护 层流病房和肠道无菌处理可降低感染诱发的急性GVHD的发生率。T细胞去除 成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但在降低了GVHD

7、的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。v药物预防细胞毒药物：经典的预防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，静脉注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用为粘膜炎和造血恢复延迟。环孢素A：CSA能选择性抑制T淋巴细胞增殖和IL-2产生和释放。CSA是预防GVHD的基本用药，一般自移植前1天开始3-5 mg/kg.d,静脉滴注，维持4-6小时，直至患者能口服，按该剂量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量递减，有学者提倡用6-12个月。应监测CSA血浓度，使CSA血清浓度维持在5

8、0-250 ng/ml或全血浓度在200-600 ng/ml。目前多采用短疗程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案。FK506：是一种大环内酯类药物，与CSA结构不同但作用机理相似。用法：移植前1-2天开始给药，0.03-0.05 mg/kg.d，连续静脉滴注，改口服时剂量增加4倍，血药浓度维持在10-20 ng/ml，治疗2个月后且无GVHD者可逐渐减量，至移植后180天停药。Nash等比较了FK506/MTX和CSA/MTX预防急性GVHD的效果，结果显示FK506与CSA相比，发生急性GVHD的严重程度显著降低。现在某些中心已将FK506作为基础免疫抑制剂替代了CSA。霉酚酸酯(my

9、cophenolate mofetil,MMF)：在体内，MMF迅速降解为活性产物MPA。MPA能抑制经典途径的鸟嘌呤合成，从而阻断T细胞DNA合成。Basara等将MMF+CSA+MTX 预防方案进行临床观察，在HLA不完全相合的移植中，13例 患 者 中 仅 4例 发 生 急 性 GVHD。表 明MMF+CSA+MTX预防allo-BMT的急性GVHD是有效的。使Th1细胞向Th2细胞转化：在移植免疫反应中，Th1细胞主要产生IL-2与TNF，这些细胞因子在介导急性GVHD方面很关键，而Th2细胞主要产生IL-4与IL-10，它们能下调急性GVHD。用G-CSF动员的外周血干细胞所进行的移

10、植中，尽管含比骨髓多10倍的T细胞，但两者急性GVHD的发生率无明显差异，认为与Th1细胞向Th2细胞转化有关。因此，G-CSF有降低急性GVHD的作用。移植物的生物工程：近年来，有人通过基因工程的方法给移植物的T细胞中导入“自杀基因”，当加入某种化学物质时可以杀伤T细胞，从而达到控制GVHD的目的。有人用逆转录病毒为载体将HSV-TK基因导入供者淋巴细胞，通过更昔洛韦诱导供者淋巴细胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒载体能感染非分裂细胞，转导效率高，笔者所在的课题组上用慢病毒载体转导HSV-TK进入供者T细胞进行预防急性GVHD的研究。GVHD的治疗 v急性GVHD的治疗：急性GVHD

11、的治疗指征常定为度GVHD，但这种评估需全面考虑多因素影响。有人认为当皮肤面积50%，或有肝脏、胃肠症状持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。一线治疗细胞毒药物和甲基强的松龙(MP)是治疗急性GVHD的常用药物，而MP是治疗急性GVHD最好的药物。MP治疗剂量从1mg-60mg(kgd)均有使用，临床多采用2mg(kgd)剂量并分次(1次/12h/d)给予。曾有报道ATG治疗急性GVHD有优势，但以后的报道采用ATG 15mg/kg,隔日1次，共6天给药，与MP 组比较，两组急性GVHD疗效以及生存率并无区别。CSA静脉给药组与标准剂量MP组治疗后生存率亦无差别。与其他GVH

12、D预防方案比较，接受CSA+MTX作为预防方案的病人治疗失败率低，如出现急性GVHD需一线治疗时，MP是最佳选择。二线治疗一线治疗失败即：MP治疗3d后GVHD仍进展；7d后临床征象无改善；或14d治疗后仅见部分反应。需二线治疗。抗CD3抗体：能较安全地调节T细胞功能，减轻GVHD。抗CD3单抗可用于皮质激素耐药的急性GVHD。抗IL-2受体单抗：用于皮质激素耐药的急性GVHD，完全反应65%，部分反应19%，但其后仅显示10%的治疗反应。vFK506和MMF:是治疗急性GVHD的有效药物，近年来有报道对皮质激素和/或CSA耐药的GVHD，应用FK506治疗取得了较好的疗效。MMF治疗急性GV

13、HD目前也在临床应用中。vATG二.肝静脉阻塞病肝静脉阻塞病肝静脉阻塞病（VOD）是预处理毒性的最严重的并发症。多在预处理后3周之内出现，临床以肝脏肿大、黄疸、水钠潴留为主要表现。病理基础是放化疗所致的肝小叶3区的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。vVOD发生的相关因素发生的相关因素预处理因素环磷酰胺（CY/TBI）方案发生VOD较高，尤其是在TBI10 20Gy的条件下；预处理方案含有马利兰（BU）也有较高的VOD发生率，尤其当剂量16mg/kg时，多药方案中先给BU也会增高VOD的发生率。VODVOD发生的其他高危因素发生的其他高危因素年龄40岁，女性患者；肝肿大、SGOT增高，肝功能异常，

14、肝炎史；使用二性霉素、酮康唑、甲氨喋呤；CMV血清学检查（+），预处理过程中有感染；HLA不完全相合。vVOD的诊断的诊断 美国西雅图移植中心的临床诊断标准，美国西雅图移植中心的临床诊断标准，以下以下3 3个条件中具备两项：个条件中具备两项：高胆红素血症（总胆红素34.2mol/L或2mg/dL）；肝脏肿大或肝区疼痛；体重在短期内迅速增加，与基础体重比较2%，排除其他病因。vVOD的临床表现的临床表现主要临床表现是：肝脏肿大,体重增加，黄疸；最初征象是肝肿大，多在细胞毒性药物使用后810d，可以有肝区疼痛；60%的病人发生肢端水肿，20%出现腹水。VOD VOD常见征象与移植后的天数的关系如下

15、：常见征象与移植后的天数的关系如下：肝脏肿大或充实感增加肝脏肿大或充实感增加常见于移植后的常见于移植后的0.60.67.77.7d d；体重增加大于基础体重的体重增加大于基础体重的2%2%常见于常见于0.70.74.34.3d d；血浆胆红素升高血浆胆红素升高34.234.2mol/Lmol/L常见于常见于5.95.94.84.8d d。vVOD的预防的预防改良预处理方案，改良的BU/CY方案较经典的BU/CY方案VOD发生率为低；肝素：-8d开始每天持续静脉点滴（IV）肝素，剂量150u/kg.d,当血小板明显减少时或有出血倾向时应停药（一般最初2周）；PGE1持续IV,常从-8d用至+30

16、d；复方丹参，如不用肝素时，可用复方丹参-8+30d；vVOD的治疗的治疗支持治疗，利尿剂等;tPA+肝素，注意出血倾向;tPA+C1酯酶抑制物（C1-INH-C）;磷霉素能抑制TNF-的释放，因而能降低VOD的发生率。三.骨髓移植相关性血栓性血小板减少性紫骨髓移植相关性血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合症癜和溶血尿毒综合症（TTP/HUSTTP/HUS）vTTP/HUSTTP/HUS的发病机制的发病机制内皮损伤（内皮损伤可能是TTP/HUS的促进因素）；CsA CsA除了对内皮细胞的直接毒性作用以外,还有多种促血栓形成作用；其他因素：TBITBI能够引起内皮损害；能够引起内皮损害；预处理期

17、间的化疗药物，如预处理期间的化疗药物，如VP-16VP-16、CYCY可能在可能在HUSHUS的的发展中起重要作用；发展中起重要作用；vTTP/HUSTTP/HUS的临床特征的临床特征Pettitt和Clark分析了多组BMT后TTP/HUS患者的资料发现，这些患者中的一部分死亡率50%，另一部分10%；高死亡率组又称为多因素暴发性血栓性微血管病其中大部分患者BMT后病变出现早，患病时正接受CsA治疗，有肾脏及神经系统症状；低死亡率组又称预处理相关的TTP/HUS其中大部分患者病变出现较晚，发病时未用CsA，临床表现以肾功能不全为主；部分患者预后介于高死亡率组与低死亡率组之间即TTP/HUS混

18、合型。vTTP/HUSTTP/HUS的危险因素的危险因素 BMT后TTP/HUSTTP/HUS死亡率增加主要与以下三死亡率增加主要与以下三个危险因素有关个危险因素有关时间（BMT后120天内发病）；使用CsA和FK560治疗；神经系统症状；根据以上三个因素可将患者分为低危组、中危组、高根据以上三个因素可将患者分为低危组、中危组、高危组，三组患者的转归见表危组，三组患者的转归见表3 3：表表3三组危险因素不同的患者的转归三组危险因素不同的患者的转归 组别 n n（例数）例数）死亡率（死亡率（%）低危组（0个危险因素）41 12 中危组（1个危险因素）23 26高危组（2个或3个危险因素）60 8

19、5 vTTP/HUSTTP/HUS的诊断的诊断当患者BMT后出现不能解释的溶血，需要输入血小板的数量突然增加，以及出现肾功能衰竭或神经系统症状改变时，应考虑TTP/HUS的诊断；此时应仔细检查血涂片中的破碎红细胞，确定 微血管病的证据；如破碎红细胞5，同时伴有肾功能衰竭或神经系统改变，诊断可成立。v鉴别诊断鉴别诊断单纯微血管病 患者仅有轻微的红细胞破碎（破碎RBC5%），无TTP/HUS的其他表现，不需要特殊治疗。CsA诱发的中枢神经系统改变 其表现有癫痫发作、皮层性视觉缺失、高血压、低镁。CsA引起的典型的神经系统改变在停用CsA 48小时内消失，反复血涂片找破碎RBC有助于鉴别。vTTP/

20、HUSTTP/HUS的治疗的治疗支持治疗；治疗并发症；停止使用CsA/FK506；用新鲜冷冻血浆或冷冻上清液进行血浆置换，或血浆置换+葡萄球菌蛋白A免疫吸附；长春新碱及脾切除：适用于冷冻上清液血浆置换治疗无效的高危组TTP患者。四四.出血性膀胱炎出血性膀胱炎（HC）是allo-HSCT后常见的并发症，严重者可导致肾功能衰竭甚至危及生命；有人将HC分为早发性和迟发性两种：前者指预处理48h内发生HC，主要与大剂量环磷酰胺（CTX）有关；后者指预处理48h后发生HC，主要与病毒感染有关（BMT，2003；32：903）v发生率：文献报道，移植后HC的发病率为3%35%，也有人报道达到6.5%52%

21、；而在未采用预防措施以前，其发病率可高达68%；近来采用各种预防措施发生率降至6.4%23.3%；v致病因素：致病因素：环磷酰胺大剂量CTX被认为是移植后HC最主要的原因；CTX的代谢产物丙烯醛可与膀胱黏膜上皮结合，引起黏膜损伤；其毒性作用与用药时间和浓度呈正相关。其他药物应用马利兰（BU）的患者，发生HC的危险性也增加，CTX和BU联合应用者引起膀胱炎的危险性更高；青霉素类：包括青霉素、氧哌嗪青霉素、羧苄青霉素均可引起HC。病毒感染Akiyama等人认为腺病毒感染是骨髓移植后的一个重要发病因素；病毒扩散到膀胱的机制可能是病毒血症继发病毒尿症，也可能为逆行感染；此外，与HC有关的病毒还有CMV

22、、流感病毒等。v诊断：诊断：尿频、尿急、尿痛；镜下或肉眼血尿；排除细菌或真菌感染。v严重程度按严重程度按WHOWHO标准分为标准分为4 4级：级：级：镜下血尿；级：镜下血尿；级：肉眼血尿；级：肉眼血尿；级：肉眼血尿伴血块；级：肉眼血尿伴血块；级：肉眼血尿，需输注红细胞。级：肉眼血尿，需输注红细胞。v预防：预防：水化、利尿、碱化尿液；可促进CTX的代谢物丙烯醛等及时排出，减少与膀胱黏膜上皮的接触，减轻损伤；美司那：能和丙烯醛结合，明显降低HC发生率，美司那不影响造血重建，较为安全。美司那半衰期仅1.5小时，而CTX的半衰期为6小时，因此美司那重复给药很有必要，增加用药天数有好处。v治疗：水化、利

23、尿和碱化尿液可减少血块形成所致的尿道阻塞；对-级HC可达到治疗效果。PGE1的应用对-级HC可间断插尿管，用生理盐水加PGE1冲洗膀胱以阻止血块形成，促进膀胱自发止血；PGE1可使膀胱黏膜及黏膜下血管收缩，抑制血小板聚集，具有止血及减少血凝块的作用；PGE1还可刺激垂体后叶素分泌而达到止血作用。GM-CSF的应用国内有人用GM-CSF膀胱灌注，300g/d，连用5天；7例HC中，6例完全缓解，1例无效、无副作用；机制可能是增强单核-巨噬细胞功能，刺激上皮生长等作用加快炎症控制和促进溃疡愈合。抗病毒治疗 阿昔洛韦；更昔洛韦；可耐。局部止血 硝酸银、甲醛膀胱灌注可取得一定疗效，但毒副作用大，已少用；去甲肾上腺素冲洗膀胱，注意心率和血压；凝血酶1000-4000+NS30ml配成溶液，膀胱灌注。清除血块 对重度出血者，这是治疗HC的首要任务，若血块松软，可在病床旁进行，可插管腔大的多孔导尿管，用蒸馏水或盐水冲洗抽吸，若血块坚韧，大而多，则需要放置电切镜清除血块，电凝止血，膀胱内灌注药物止血。