疫2015课件五年制移植免疫.ppt

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1、移移 植植 免免 疫疫 Transplantation immunology北京大学医学部免疫学系北京大学医学部免疫学系徐晓军徐晓军移植移植Transplantation移植是用手术或其他方法将细胞、组织移植是用手术或其他方法将细胞、组织或器官从原部位移植到自体或异体的一定部或器官从原部位移植到自体或异体的一定部位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与位，以替代或补偿移植部位所丧失的结构与功能。功能。移植物移植物(graft)供者供者(donor)受者受者(recipient)宿主在接受移植物之后的一段时间内，宿主在接受移植物之后的一段时间内，其免疫系统对移植物进行免疫应答并导其免疫系统对移植物

2、进行免疫应答并导致其丧失功能甚至坏死的过程称为移植致其丧失功能甚至坏死的过程称为移植排斥排斥（transplantationrejection）。）。移植免疫学是移植免疫学是研究排斥反应发生的机研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活植物的正常功能和长期存活。移植类型移植类型1.1.自体移植自体移植(auto-transplantation)(auto-transplantation)2.2.同种同基因移植同种同基因移植(syneneic transplantation)(syneneic transplantation)

3、3.3.同种异基因移植（同种异基因移植（allo-transplantationallo-transplantation）4.4.异种移植（异种移植（xeno-transplantationxeno-transplantation）器官和组织移植的一般规律器官和组织移植的一般规律自体移植物（自体移植物（autograftautograft）成活率可达）成活率可达100%100%，遗传基因，遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同种纯系动物）之间也相同的成员（如同卵双胞胎或者同种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；能够互相接受移植物；宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性宿主和供者之间血

4、缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；越小；无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。纯系动物器官或组织移植定律纯系动物器官或组织移植定律 排斥反应的类型排斥反应的类型宿主抗移植物反应（宿主抗移植物反应（HVGRHVGR）：受者对供：受者对供体器官产生的排斥反应。体器官产生的排斥反应。移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHRGVHR）：移植物中：移植物中

5、的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫的淋巴细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。应答并引起组织损伤。宿主抗移植物排斥反应的类型宿主抗移植物排斥反应的类型超急排斥反应超急排斥反应 hyperacuterejectionHAR急性排斥反应急性排斥反应acuterejection慢性排斥反应慢性排斥反应chronicrejection超急排斥反应超急排斥反应机制机制：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，：受者体内存有抗供者移植物的预存抗体，与抗原结合，激活补体和凝血系统与抗原结合，激活补体和凝血系统,导致血管导致血管内凝血。预存抗体来自：内凝血。预存抗体来自：1 1）供受者之间供受者之间AB

6、O ABO 血型不合；血型不合；2 2）受者反复多次输血、妊受者反复多次输血、妊娠或既往增作过某种移植。娠或既往增作过某种移植。处理处理：重新移植：重新移植预防预防：ABOABO血型配型、细胞毒实验血型配型、细胞毒实验急性排斥反应急性排斥反应体液性排斥：抗体激活补体，并有体液性排斥：抗体激活补体，并有CD4+T细胞参与，导致急性血管炎细胞参与，导致急性血管炎细胞性排斥细胞性排斥CD8+CTL细胞的细胞毒作用、细胞的细胞毒作用、CD4+T和巨噬细胞的作用，导致急性间和巨噬细胞的作用，导致急性间质炎。质炎。处理：使用免疫抑制剂处理：使用免疫抑制剂慢性排斥反应慢性排斥反应急性排斥细胞坏死的延续急性排

7、斥细胞坏死的延续炎性细胞相关的慢性炎症炎性细胞相关的慢性炎症抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚抗体和细胞介导的内皮损伤，管壁增厚和间质纤维化和间质纤维化移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应GraftversusHostReaction(GVHD)发生条件：发生条件：1 1）宿主与移植物之间的组织相容性不同宿主与移植物之间的组织相容性不同 2 2）移植物中含有足量免疫活性细胞移植物中含有足量免疫活性细胞 3 3）宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损机制机制 ：骨髓移植物中的成熟：骨髓移植物中的成熟T T细胞被宿主的异型组细胞被宿主的异型组织相容性抗原所激活，增生分化为

8、效应细胞，这织相容性抗原所激活，增生分化为效应细胞，这些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织些激活的效应细胞在受者体内移动，对宿主组织器官发动免疫攻击，导致器官发动免疫攻击，导致GVHD。临床症状：食欲不振、消化不良、腹泻、黄疸和皮临床症状：食欲不振、消化不良、腹泻、黄疸和皮疹，严重者导致死亡。疹，严重者导致死亡。同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础1 1同种异基因移植排斥反应的本质同种异基因移植排斥反应的本质同种异基因移植排斥反应的本质是一种免疫应答，同种异基因移植排斥反应的本质是一种免疫应答，它是由针对同种异型抗原的受者它是由针对同种异型抗原的受者T T细胞

9、介导的。细胞介导的。排斥反应的本质排斥反应的本质：T T细胞介导的、针对移细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答植抗原的免疫应答识别识别“自己自己”与与“非己非己”记忆性记忆性特异性特异性可经淋巴细胞转移可经淋巴细胞转移 T细胞对移植抗原的识别细胞对移植抗原的识别1.1.直接识别直接识别：受者：受者T T细胞识别移植物细胞细胞识别移植物细胞表面上的完整同种异体表面上的完整同种异体MHCMHC分子。分子。2.2.间接识别间接识别：受者：受者T T细胞识别经过受者细胞识别经过受者APCAPC加工处理的来源于供者加工处理的来源于供者MHCMHC分子的多分子的多肽肽。受受者受者T T细胞对供者细胞对供者M

10、HCMHC分子的间接识别分子的间接识别 供者供者MHCMHC分子从移植物细胞表面脱落下来并分子从移植物细胞表面脱落下来并被受者被受者APCAPC吞噬，受者吞噬，受者T细胞识别经过受者细胞识别经过受者APC加工处理的、来源于供者加工处理的、来源于供者MHC分子的肽分子的肽称为间接识别。称为间接识别。交叉识别交叉识别正常情况下正常情况下T T细胞当中的每一克隆，分别识别细胞当中的每一克隆，分别识别由自身由自身MHCMHC分子和外来抗原肽所形成的表位，分子和外来抗原肽所形成的表位，而在同种异基因移植的情况下，又能识别来自而在同种异基因移植的情况下，又能识别来自供者的同种异型供者的同种异型MHCMHC

11、分子和外来抗原肽所形成分子和外来抗原肽所形成的表位。的表位。受者体内有受者体内有1%-10%1%-10%的的T T细胞能识别同种异型细胞能识别同种异型MHCMHC抗原，故同种异基因移植排斥反应非常强抗原，故同种异基因移植排斥反应非常强烈。烈。排斥反应效应机制排斥反应效应机制CD4+T细胞介导的迟发性超敏细胞介导的迟发性超敏反应反应CD8+T细胞直接杀伤移植物的内皮细胞细胞直接杀伤移植物的内皮细胞和实质细胞和实质细胞抗体激活补体损伤移植物血管抗体激活补体损伤移植物血管排斥反应的防治排斥反应的防治1.1.选择合适的供者选择合适的供者 1 1）ABOABO血型必须符合血型必须符合 2 2）HLA H

12、LA 配型：配型：HLA-DRHLA-DR，HLA-AHLA-A，HLA-BHLA-B 3 3）淋巴细胞毒交叉配合实验（）淋巴细胞毒交叉配合实验（即受者血清中抗即受者血清中抗供者供者HLAHLA抗体测定）抗体测定）受者血清受者血清+供者供者LC+LC+补体补体 计数死细胞计数死细胞 2 2.免疫抑制免疫抑制 3 3.诱导免疫耐受诱导免疫耐受 供、受体之间供、受体之间HLA相容程度越高，移植物存活的相容程度越高，移植物存活的机率就越大。肾移植时，机率就越大。肾移植时，HLA-DR、B、A相同即相同即可；骨髓移植，可；骨髓移植，HLA必须完全相同，但仍有必须完全相同，但仍有20%发生排斥。发生排斥

13、。（1）血清学和分子生物学方法；）血清学和分子生物学方法；（2）交叉配型，受者血清）交叉配型，受者血清+供者供者PBMC共孵育，加共孵育，加补体；补体；组织配型的方法组织配型的方法4 天3H-胸腺嘧啶混合淋巴细胞4小时计量放射性g-射线PBLPBL 混混 合合 淋淋 巴巴 细细 胞胞 反反 应应（3）混合淋巴细胞培养）混合淋巴细胞培养受受者者供供者者受者受者PBMCPBMC与经射线与经射线照射后的照射后的供者供者PBMCPBMC混合培养混合培养混合白细胞混合白细胞反应反应(mixed leukocyte reaction，MLR)实验表明，多达110的受者T细胞能识别单个同种异型MHC分子。研

14、究表明，在受者的体内有许多在正常的情况下只能识别一般抗原的T细胞，在同种异基因移植的情况下又能识别受者的MHC分子，即发生了交叉识交叉识别或交叉反应别或交叉反应。受者和移植物预处理：受者和移植物预处理：、去除受者体内的天然抗体；、去除受者体内的天然抗体；、抑制受者免疫功能；、抑制受者免疫功能；、去除移植物中的过路淋巴细胞。、去除移植物中的过路淋巴细胞。建立和维持受者免疫抑制状态：建立和维持受者免疫抑制状态：、细胞毒药物：环孢霉素细胞毒药物：环孢霉素A A（CsA CsA）、）、FK506FK506等；等；、生物类免疫抑制、生物类免疫抑制 ：抗：抗CD3CD3，抗，抗CD4 CD4，CTLA4-

15、Ig CTLA4-Ig 等。等。骨髓移植的特殊免疫学问题骨髓移植的特殊免疫学问题1.骨髓移植受者非常容易发生对移植物骨髓移植受者非常容易发生对移植物的排斥，在移植前需通过大剂量的化的排斥，在移植前需通过大剂量的化疗和放疗抑制受者免疫功能。疗和放疗抑制受者免疫功能。2移植物抗宿主病（移植物抗宿主病（GVHD）3.骨髓移植可伴有免疫缺陷骨髓移植可伴有免疫缺陷胚胎干细胞（胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植）的定向分化与移植应用核转移技术，人体体细胞核可被植入去核应用核转移技术，人体体细胞核可被植入去核卵母细胞中，通过胚泡的发育阶段，获取内细胞团，卵母细胞中，通过胚泡的发育阶段，获取内细胞团，建成建成

16、ES细胞系。具有多向分化潜能，能定向分化成细胞系。具有多向分化潜能，能定向分化成各种细胞类型。因此可用各种细胞类型。因此可用ES细胞进行操作，可得到细胞进行操作，可得到来自病人的已分化细胞，通过移植进行治疗。来自病人的已分化细胞，通过移植进行治疗。胚胎干细胞（胚胎干细胞（ESES）的定向分化与移植）的定向分化与移植移植来自移植来自ES细胞系的活细胞和组织，细胞系的活细胞和组织，涉及免疫应答。但如果被转移的细胞涉及免疫应答。但如果被转移的细胞核来自患者自身则可以免受排斥。核来自患者自身则可以免受排斥。异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题1 1 人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然

17、人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM IgM 抗体，导致超急排斥反应。抗体，导致超急排斥反应。通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAFDAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题2.2.迟发性异种移植排斥迟发性异种移植排斥反应可能由反应可能由NKNK细胞和细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子，及相关基因的激活和表达。和因子

18、，及相关基因的激活和表达。通过向猪受精卵导入人通过向猪受精卵导入人NKNK细胞抑制性受体的细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题异种移植的特殊免疫学问题3 3急性及慢性异种移植排斥反应急性及慢性异种移植排斥反应主要由主要由T T细胞细胞介导介导。异种器官移植的意义异种器官移植的意义 异种移植中，供器官的近交系猪种一旦确立，异种移植中，供器官的近交系猪种一旦确立，供受者间的组织相容性问题即被简化为猪和人供受者间的组织相容性问题即被简化为猪和人种间的种间的MHCMHC差异，不需要反复配型，一劳永逸地差异，不需要反复配型，一劳永逸地解决不相容性问题。解决不相容性问题。可以在整体水平对异种移植供体动物进行基可以在整体水平对异种移植供体动物进行基因操作，即根据需要繁殖经过转基因和基因剔因操作，即根据需要繁殖经过转基因和基因剔除的供猪。并有利于以产业化方式提供大量成除的供猪。并有利于以产业化方式提供大量成本低廉并符合要求的移植供体器官。本低廉并符合要求的移植供体器官。小小结结移植排斥反应的类型及其移植排斥反应的类型及其免疫学机制免疫学机制移植排斥反应的防治移植排斥反应的防治