细胞生物学第五章细胞通讯.ppt

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1、第五章第五章 细胞通信细胞通信Cell communicationCell communication 5.1 5.1 细胞通胞通讯的基本特征的基本特征 5.2 5.2 信号分子信号分子 5.3 5.3 受体受体 5.4 cAMP 5.4 cAMP 信号途径信号途径 5.5 5.5 磷脂磷脂酰肌醇信号途径肌醇信号途径 5.6 5.6 酶联受体信号受体信号转导 5.7 5.7 信号的整合与信号的整合与终止止一般过程一般过程 识别：信号分子识别：信号分子+受体蛋白受体蛋白 信号传递信号传递5.1.1 细胞通讯的一般过程和所引起的反应细胞通讯的一般过程和所引起的反应概念概念：细胞通讯：细胞通讯(ce

2、ll communication)是细是细胞间或细胞内通过高胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送度精确和高效地发送与接收信息的通讯机与接收信息的通讯机制，对环境作出综合制，对环境作出综合反应的细胞行为。反应的细胞行为。细胞对胞外信号组合的反应决定细胞的命运细胞对胞外信号组合的反应决定细胞的命运特征特征1：相同的信号可产生不同的反应，如相同的信号可产生不同的反应，如乙酰胆碱可引起骨骼肌收缩，心肌收缩频率降乙酰胆碱可引起骨骼肌收缩，心肌收缩频率降低，唾液腺细胞分泌。低，唾液腺细胞分泌。特征特征2：不同的信号可产生相同的效应，如肾上不同的信号可产生相同的效应，如肾上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量

3、。腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。引起的反应引起的反应 酶活性的变化酶活性的变化基因表达的变化基因表达的变化 细胞骨架构型细胞骨架构型 通透性的变化通透性的变化 DNA合成活性的变化合成活性的变化 细胞死亡程序的变化等细胞死亡程序的变化等 Cell signaling can affect virtually every aspect of cell structure and function:On one hand:an understanding of cell signaling requires knowledge about other types of cellular ac

4、tivity.On the other hand:insights into cell signaling can tie together a variety of seemingly independent cellular activities.6 细细胞胞通通讯讯的的速速率率 靠细胞的直接接触：靠细胞的直接接触：如如间隙连接胞间连丝，精间隙连接胞间连丝，精卵细胞融合卵细胞融合通过细胞外信号分子：通过细胞外信号分子：蛋白质、肽、氨基酸、蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以核苷酸、脂肪酸衍生物以及可溶解的气体及可溶解的气体 靠细胞与细胞外基质结合靠细胞与细胞外基质结合8 细细胞胞通通

5、讯讯的的途途径径和和方方式式信号分子的合成。信号分子的合成。信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中。信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中。信号分子向靶细胞运输。信号分子向靶细胞运输。细胞通讯的基本过程：细胞通讯的基本过程：靶细胞对信号分子的识别和检测。靶细胞对信号分子的识别和检测。细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。细细胞胞内内信信号号作作用用于于效效应应分分子子，进进行行逐逐步步放放大大的的级级联联反反应应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。答答:都是关于细胞通讯的基本

6、概念，都是关于细胞通讯的基本概念，但二者的涵义是不同的，但二者的涵义是不同的，前者强前者强调信号的释放与传递调信号的释放与传递，包括细胞通讯的前三个过程，包括细胞通讯的前三个过程:信号分子的合成信号分子的合成:一般的细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信一般的细胞都能合成信号分子，而内分泌细胞是信号分子的主要来源。号分子的主要来源。信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中信号分子从信号传导细胞释放到周围环境中:这是一个相当复杂的过这是一个相当复杂的过程，特别是蛋白类的信号分子，要经过内膜系统的合成、加工、分选和分程，特别是蛋白类的信号分子，要经过内膜系统的合成、加工、分选和分泌，最后释放到细胞外

7、。泌，最后释放到细胞外。信号分子向靶细胞运输信号分子向靶细胞运输:运输的方式有很多种，但主要是通过血液循运输的方式有很多种，但主要是通过血液循环系统运送到靶细胞。环系统运送到靶细胞。信号转导强调信号的接受与放大信号转导强调信号的接受与放大，包括细胞通讯的后三步包括细胞通讯的后三步:靶细胞对信号分子的识别和检测靶细胞对信号分子的识别和检测:主要通过位于细胞质膜或细胞内受主要通过位于细胞质膜或细胞内受体蛋白的选择性的识别和结合。体蛋白的选择性的识别和结合。细胞对细胞外信号进行跨膜转导，细胞对细胞外信号进行跨膜转导，产生细胞内的信号。产生细胞内的信号。细胞内信号作用于效应分子细胞内信号作用于效应分子

8、，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代，进行逐步放大的级联反应，引起细胞代谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。谢、生长、基因表达等方面的一系列变化。比较信号传导比较信号传导(cell signalling)与信号转导与信号转导(signal transduction)的差别的差别化学分子化学分子 非营养物非营养物 非能源物质非能源物质 非结构物质非结构物质 不是酶不是酶 主要是用来在细间和细胞主要是用来在细间和细胞内传递信息内传递信息 5.2.1 信号分子及类型信号分子及类型 概念概念:类型类型:激素激素(hormone)介导介导内分泌信号传导内分泌信号传导概念：概念：激素是由内分泌细胞激素是

9、由内分泌细胞(肾上腺、睾丸、肾上腺、睾丸、卵巢、甲状腺等卵巢、甲状腺等)合成的化学信号分子，一合成的化学信号分子，一种内分泌细胞基本上只分泌一种激素种内分泌细胞基本上只分泌一种激素.参与细胞通讯的激素有三种类型参与细胞通讯的激素有三种类型:蛋白与肽类激素：蛋白与肽类激素：占占80%，水溶性，与质膜受体结合，水溶性，与质膜受体结合类固醇激素：类固醇激素：作用于细胞内受体作用于细胞内受体氨基酸衍生物激素：氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而来的小分子激素，可与质酪氨酸衍生而来的小分子激素，可与质 膜受体（肾上腺素）和胞内受体作用膜受体（肾上腺素）和胞内受体作用(甲状腺素）。甲状腺素）。局部化学介质与旁分

10、泌局部化学介质与旁分泌(paracrine)信号传导信号传导 细胞分泌化学介质细胞分泌化学介质(local chemical mediator)到细胞外到细胞外液中作用于邻近靶细胞，距离液中作用于邻近靶细胞，距离较短。如生长因子。较短。如生长因子。自分泌与自分泌信号传导自分泌与自分泌信号传导 是指细胞对自身产生的物质发生反应是指细胞对自身产生的物质发生反应,常见于病理条件下常见于病理条件下,如如肝细胞合成的释放生长因子肝细胞合成的释放生长因子,可以刺激自身。受伤细胞也可自分可以刺激自身。受伤细胞也可自分泌。这种信号中最主要的一类是前列腺素泌。这种信号中最主要的一类是前列腺素(prostagla

11、ndins,PG)。神经递质是由神经细胞分泌到突触神经递质是由神经细胞分泌到突触 (synapses)(synapses)中的信号分子中的信号分子 它们在进入靶细胞之前，突触必需同它们在进入靶细胞之前，突触必需同靶细胞挨得靶细胞挨得很近很近很近很近 为了引起邻近靶细胞的反应，还为了引起邻近靶细胞的反应，还必需必需产生电信号。神经递质仅作用于相连产生电信号。神经递质仅作用于相连接的靶细胞。接的靶细胞。乙酰胆碱和乙酰胆碱和-氨基丁酸氨基丁酸是典型的神经末梢分泌的神经递质；是典型的神经末梢分泌的神经递质；作用时间短、速度快、部位精确、维持时间短、与受体亲和力低。作用时间短、速度快、部位精确、维持时间

12、短、与受体亲和力低。细胞表面受体细胞表面受体细胞内受体细胞内受体 信号分子信号分子类型？类型？亲亲水水性性脂脂溶溶性性气气体体分分子子一般特性一般特性概念：概念：与与配体配体结合并合并产生特定效生特定效应的蛋白的蛋白质统称称为受体。受体。被信息分子被信息分子识别并并传递信息的蛋白信息的蛋白质称称为信号分子受信号分子受体体。按存在部位分：按存在部位分：膜受体膜受体 胞内受体胞内受体膜受体的主要功能是膜受体的主要功能是:识别结合、合、传递信息信息位置：位置：位于胞质或细胞核中位于胞质或细胞核中信号分子：信号分子：是疏水性的激素，如甾是疏水性的激素，如甾类激素类激素受体与信号分子结合后作为基因调受体

13、与信号分子结合后作为基因调控蛋白。控蛋白。两个不同的结构域两个不同的结构域:与与DNADNA结合的结构域结合的结构域 激活基因转录的激活基因转录的N N端结构域端结构域两个结合位点两个结合位点:与配体结合的位点（与配体结合的位点（C C端）端）与抑制蛋白结合的位点与抑制蛋白结合的位点主要类型主要类型离子通道偶联离子通道偶联受体受体(ion-channel linked receptor)G-蛋白偶联受蛋白偶联受体体(G-protein linked receptor)酶联受体酶联受体(enzyme-linked receptor)21 三种类型的表面受体三种类型的表面受体 见于可兴奋细胞间的突

14、触信号传递，产生一种电效应见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应多为数个亚基组成的寡聚体蛋白，受体本身是受体，也是离子通多为数个亚基组成的寡聚体蛋白，受体本身是受体，也是离子通道。如乙酰胆碱样受体道。如乙酰胆碱样受体,存在于骨骼肌细胞和鱼的放电器官，通道打存在于骨骼肌细胞和鱼的放电器官，通道打开开，Na+通过质膜进入细胞，引起细胞去极化，引起肌肉收缩。通过质膜进入细胞，引起细胞去极化，引起肌肉收缩。1.动作电位到达突触末端，动作电位到达突触末端，引起暂时性去极化；引起暂时性去极化；2.去极化打开了电位闸门钙去极化打开了电位闸门钙离子通道，钙离子进入突触离子通道，钙离子进入突触球；球；3

15、.钙离子浓度提高诱导神经钙离子浓度提高诱导神经递质分泌泡分泌；递质分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神经递质；分泌泡分泌神经递质；5.神经递质到达突触后细胞神经递质到达突触后细胞表面受体；表面受体；6.神经递质与受体结合，促神经递质与受体结合，促使通道打开；使通道打开；7.离子进入细胞，产生动作离子进入细胞，产生动作电位，引起肌肉收缩。电位，引起肌肉收缩。7次跨膜受体次跨膜受体+三三体体G蛋白蛋白=偶联偶联配体与受体结配体与受体结合激活合激活G蛋白蛋白激活激活G蛋白激蛋白激活效应物活效应物效应物产生第效应物产生第二信使二信使这类受体受体传导的信号主要与的信号主要与细胞生胞生长、分裂有关、分裂有关内源酶

16、促活性受体内源酶促活性受体(catalytic receptor）：）：受体蛋白既是受体又是酶，受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活后即具有酶活一旦被配体激活后即具有酶活性并将信号放大。如受体酪氨性并将信号放大。如受体酪氨酸激酶酸激酶非内源酶促活性受体非内源酶促活性受体(catalytic receptor）：）：受体蛋白本身不是酶，但受体蛋白本身不是酶，但一旦被配体激活后能与一旦被配体激活后能与激酶激酶结结合并将信号放大。如酪氨酸激合并将信号放大。如酪氨酸激酶偶联受体酶偶联受体信号信号识别与与转换：膜机器膜机器鉴别器器(discriminator):(discriminator):又称分辨

17、部又称分辨部,即即识别部位或部位或调节亚基。基。转换器器(transducer):(transducer):又称又称传导部部,将分辨部将分辨部接受的信号接受的信号转换为蛋白蛋白质构型的构型的变化化,传给效效应部。部。效效应器器(effector)effector)又称又称催化部催化部,是朝向是朝向细胞胞质的部分。一般具有的部分。一般具有酶的活性的活性,如腺苷酸如腺苷酸环化化酶、鸟苷酸苷酸环化化酶等。等。表面受体跨膜方式表面受体跨膜方式多亚单位跨膜家族多亚单位跨膜家族7次跨膜家族次跨膜家族单次跨膜受体家族单次跨膜受体家族 细胞内两种信号分子开关胞内两种信号分子开关 （molecular swit

18、hesmolecular swithes）vPhosphorylationanddephosphorylationviaproteinkinasesandphosphatases.TherebystimulatingorinhibitingtheactivitiesvGAPsinactivateG-protein;GEFsactivatesG-protein;GDIs(guaninenucleotide-dissociationinhibitors)maintaintheG-proteininactive.29 信号转导与蛋白质活性信号转导与蛋白质活性 30 Signaling cascade

19、受体的作用特性受体的作用特性 专一性专一性专一性：受体与配体结合具有特异性专一性：受体与配体结合具有特异性,不受其它信息分子的干不受其它信息分子的干扰。扰。受体交叉受体交叉(receptor crossover)胰岛素受体除结合胰岛素外胰岛素受体除结合胰岛素外,还可以同胰岛素样生长因子结合。还可以同胰岛素样生长因子结合。糖皮质糖皮质(激激)素受体除同糖皮质素受体除同糖皮质(激激)素结合以外素结合以外,还可同其它甾还可同其它甾类激素结合。类激素结合。高亲和力：受体与配体结合的能力称为亲和力高亲和力：受体与配体结合的能力称为亲和力饱和性饱和性:即有限的结合能力即有限的结合能力可逆性可逆性:配体与受

20、体的结合是可逆的配体与受体的结合是可逆的 特定的组织定位特定的组织定位:受体的分布、种类和数量均随组织的受体的分布、种类和数量均随组织的不同而不同。不同而不同。G蛋白偶联系统膜结合蛋白偶联系统膜结合机器特点机器特点:系系统统由由三三个个部部分分组组成成:7次跨膜的受体次跨膜的受体 三体的三体的G蛋白蛋白 效应物效应物(酶酶)产生第二信使产生第二信使 5.2 G蛋白偶联受体及信号转导蛋白偶联受体及信号转导定义：定义：G G蛋白，即蛋白，即GTPGTP结合蛋白结合蛋白(GTP binding protein)(GTP binding protein)，能与，能与GTPGTP或或GDPGDP结合结合

21、，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动。，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动。5.2.1 G5.2.1 G蛋白的蛋白的结构与功能构与功能组成组成:分为三体分为三体G蛋白和单体蛋白和单体G蛋白蛋白三三体体G蛋白由蛋白由、三亚基组成；三亚基组成；与与两亚基通常紧密结合在一起两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白只有在蛋白变性时才分开变性时才分开功能位点功能位点:亚基具有三个功能位点：亚基具有三个功能位点：GTP/GDP结合位点结合位点具鸟苷三磷酸水解酶具鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解活性：能水解GTP成成GDPADP-核糖化位点核糖化位点 激活型激活型 :Gs+R

22、s:Gs+Rs 由激活型的信号作用于激活型的受体，由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活激活型的型的G G蛋白去激活腺苷酸蛋白去激活腺苷酸环化化酶，从而提高，从而提高cAMPcAMP的的浓度引起度引起细胞的反胞的反应。抑制型抑制型:Gi+Ri Gi+Ri 通通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，抑制型的信号分子作用于抑制型的受体，经抑制型的抑制型的G G蛋白去抑制腺苷酸蛋白去抑制腺苷酸环化化酶的活性。的活性。激活型受体激活型受体(Stimulate Receptor,Rs)肾上腺素上腺素(型型)受体受体,胰高血糖素受胰高血糖素受体等体等 此此类受体都是受体都是7 7次跨膜的膜整合蛋次跨膜的

23、膜整合蛋白。白。激活型的激活型的G-G-蛋白（蛋白（GsGs）:将受体将受体接收的信号接收的信号传递给腺苷酸腺苷酸环化化酶，使使该酶激活。激活。效效应物物:腺苷酸腺苷酸环化化酶 ACAC抑制抑制型的系统组成型的系统组成 抑制型受体抑制型受体(Inhibite Receptor,Ri)抑制型的受体抑制型的受体(Ri)通过通过Gi抑制抑制腺苷酸环化酶的活性腺苷酸环化酶的活性,降低膜内降低膜内cAMP的水平。的水平。抑制型抑制型G蛋白蛋白(Gi-proteins)抑制型的抑制型的GTP结合蛋白传递结合蛋白传递抑制型信号抑制型信号,降低腺苷酸环化酶降低腺苷酸环化酶的活性。的活性。效应物效应物 腺苷酸环

24、化酶腺苷酸环化酶G蛋白循环主要与蛋白循环主要与3种蛋白相关种蛋白相关GDI（鸟苷解离（鸟苷解离抑制蛋白）抑制蛋白）:抑抑制制GDP解离解离GAP（GTPase激活蛋白）激活蛋白）:促进促进GTP水解水解GDPGEF（鸟苷（鸟苷交换因子）交换因子）:将将GDP换换成成GTPG蛋白偶联受体介导：蛋白偶联受体介导：PKA信号途径和磷脂酰肌醇信号途径信号途径和磷脂酰肌醇信号途径 G蛋白循环蛋白循环 G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开离子通道打开 G蛋白可调节蛋白可调节K+离子离子通道，调节心率通道，调节心率乙酰胆碱与受体结合，乙酰胆碱与受体结合，促使促使亚基

25、与亚基与分离分离作为配体与配体闸门作为配体与配体闸门K+离子通道结合离子通道结合通道随通道随亚基的失活亚基的失活而关闭而关闭该系统的信号分子作用于膜受体后，激活该系统的信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联系统，蛋白偶联系统，产生产生cAMP后，激活后，激活蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）进行信号的放大，进行信号的放大，故故将此途径称为将此途径称为PKA信号转导系统。信号转导系统。系统组成系统组成三部分组成三部分组成:表面受体表面受体G蛋白蛋白效应物效应物 5.2.2 5.2.2 G蛋白介导蛋白介导PKAPKA系统系统(protein kinase(protein kinase A systemA

26、 system，PKA)PKA)的信号转导机理的信号转导机理 效应物：腺苷酸环化酶效应物：腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，简称，简称AC)第二信使第二信使:cAMP G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理蛋白偶联受体跨膜信号转导机理 腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶：是是12次跨膜整合蛋次跨膜整合蛋白，在白，在Mg2+或或Mn2+作用下能够将作用下能够将ATP转变成转变成cAMP引起细胞的信号应引起细胞的信号应答，因此，答，因此，AC是是G蛋白偶联系统中的蛋白偶联系统中的效应物效应物腺苷酸环化酶催化腺苷酸环化酶催化ATP生成生成cAMP 激活型和抑制型激活型和抑制型cAMP信号途径信号途径

27、cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A 蛋白激酶蛋白激酶A与底物磷酸化与底物磷酸化 蛋白激酶蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)又称为依赖于又称为依赖于cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A(cyclic-AMP dependent protein kinase A)是由四个亚基组成是由四个亚基组成的四聚体，的四聚体，2个调节个调节亚基，亚基，2个催化亚基个催化亚基蛋白激酶蛋白激酶A的细胞质的细胞质功能与细胞核功能功能与细胞核功能:细胞质中存在很多细胞质中存在很多PKA的底物，的底物，激活不同的底物可产生不同的激活不同的底物可产生不同的效应效应PKA在肝细胞中激活磷酸化酶在肝细胞中激活

28、磷酸化酶激酶，激酶，1S钟内启动糖原分解；钟内启动糖原分解；如激活糖原合成酶，则抑制糖如激活糖原合成酶，则抑制糖原合成原合成在分泌细胞中可以作用于细胞在分泌细胞中可以作用于细胞核中基因调控蛋白促进基因的核中基因调控蛋白促进基因的转录转录肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答肝细胞对胰高血糖素和肾上腺素的应答肾上腺素+肾上腺素受体胰高血糖素+胰高血糖素受体在细胞质中进行糖原分解活动在细胞核中启动基因表达，促使糖异生激激 素素 G G蛋蛋 白白 偶偶 联 受受 体体 G-G-蛋蛋 白白 腺腺 苷苷 酸酸 环 化化 酶（AC)cAMPcAMPAC)cAMPcAMP依依赖的蛋白激的蛋白激酶A A 基因调控

29、蛋白基因调控蛋白基因转录基因转录磷酸化酶激酶的激活磷酸化酶激酶的激活糖原分解糖原分解蛋白激酶蛋白激酶A的功能：的功能：蛋白激酶蛋白激酶A的细胞质功能的细胞质功能:糖原分解糖原分解 蛋白激酶蛋白激酶A的细胞核功能的细胞核功能:调节基因表达，促调节基因表达，促 使糖异生使糖异生 cAMPcAMP信号途径信号途径反应链及功能反应链及功能：如何维持血糖的浓度如何维持血糖的浓度胰高血糖素导致细胞分解糖原，促使血液中葡萄糖浓度增加胰岛素促使肝细胞、脂肪细胞和肌细胞对葡萄糖的吸收霍乱毒素霍乱毒素：是霍乱弧形菌侵入肠道，导致：是霍乱弧形菌侵入肠道，导致Gs蛋白蛋白亚亚基核糖化，使基核糖化，使亚基失去亚基失去G

30、TPase活性活性,抑制抑制GTP水解水解，亚基持续激活亚基持续激活AC，产生大量的，产生大量的cAMP，从而导致小，从而导致小肠细胞释放大量肠细胞释放大量Na+和水到肠腔，引起腹泻。和水到肠腔，引起腹泻。百日咳毒素：百日咳毒素：导致导致Gi蛋白蛋白亚基核糖化，亚基核糖化，阻止了阻止了亚基的亚基的上的上的GDP被被GTP取代取代，使其失去对，使其失去对AC的抑制作用，其的抑制作用，其结果也是使结果也是使cAMP大量增加。引起大量的体液进入肺，大量增加。引起大量的体液进入肺，导致严重的咳嗽。导致严重的咳嗽。信号的终止：解铃还需系铃人信号的终止：解铃还需系铃人 通过抑制型的信号作通过抑制型的信号作

31、用于用于Ri,然后通过然后通过Gi起起作用作用 通过通过cAMP磷酸二磷酸二酯酶酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将将cAMP的环破的环破坏坏,形成形成5-AMP；G G蛋白偶联受体系统的一种。蛋白偶联受体系统的一种。也称为也称为PKC(Protein kinase C)信号传递系信号传递系统。统。信号分子与受体结合，激活信号分子与受体结合，激活G G蛋蛋白，从而激活磷脂酶白，从而激活磷脂酶C C（PLcPLc）,分解分解磷脂酰肌醇二磷酸（磷脂酰肌醇二磷酸（PIPPIP2 2）生成）生成DAGDAG和和IP3，又，又该通路也称该通路也称IPIP3 3、DAGDAG、是

32、、是信号转导系统中的信号转导系统中的双信使系统。双信使系统。5.2.3 PKC系统系统(protein kinase C system)系统组成与信号分子系统组成与信号分子 系统组成系统组成受体、受体、G蛋白、效应物（蛋白、效应物（PLc）信号分子信号分子各种激素、神经递质和一些局部各种激素、神经递质和一些局部介质：介质：信号分子信号分子靶细胞靶细胞反应反应肾上腺素肾上腺素肝细胞肝细胞(1受体受体)糖原裂解糖原裂解加压素加压素肝细胞肝细胞糖原裂解糖原裂解PDGF成纤维细胞成纤维细胞细胞增殖细胞增殖乙酰胆碱乙酰胆碱平滑肌平滑肌(毒毒蝇碱性受体蝇碱性受体)收缩收缩凝血酶凝血酶血小板血小板凝结凝结

33、第二信使的产生第二信使的产生类型类型:IP3、DAG、Ca2+。产生过程：产生过程：1.磷脂酶磷脂酶C（PLc）的激活；的激活；2.IP3/DAG的生成；的生成；3.Ca2+的释放的释放Ca2+从何处释放？从何处释放？如何释放？如何释放？IP3开启胞内开启胞内IP3配体闸位配体闸位Ca2+通道：通道：Ca2+浓度升高，浓度升高，激活钙调蛋白，激活钙调蛋白，CaM将靶将靶蛋白（如：蛋白（如：CaM-Kinase）活化。活化。DAG和和Ca2+激活激活PKC：PKC位位于细胞质，于细胞质，Ca2+浓度升高时浓度升高时PKC转位到质膜内表面，被转位到质膜内表面，被DAG活化。活化。PKCPKC是是钙

34、钙和和磷磷脂脂依依赖赖性性酶酶，它它的的激激活活需需有有CaCa2+2+、DAGDAG和和脂脂的的存存在在。无无活性时存在于细胞质中，只有结合在膜上才有活性。活性时存在于细胞质中，只有结合在膜上才有活性。PIPPIP2 2水解释放出的水解释放出的DAGDAG是水不溶的是水不溶的(非极性的非极性的)，一直停留在质膜上。，一直停留在质膜上。一一 旦旦 IPIP3 3动动 员员 释释 放放 了了 CaCa2+2+,DAGDAG在在 CaCa2+2+和和 磷磷 脂脂 酰酰 丝丝 氨氨 酸酸(phosphatidylserine,PS)(phosphatidylserine,PS)的存在下使的存在下使P

35、KCPKC结合到质膜上并使之激活结合到质膜上并使之激活 蛋白激酶蛋白激酶C的作用：的作用：对糖代谢的控制对糖代谢的控制 对细胞分化的控制对细胞分化的控制 参与基因表达调控参与基因表达调控 此外，有人认为此外，有人认为PKC能够催化未被其他激酶催化的蛋白能够催化未被其他激酶催化的蛋白肾上腺素肾上腺素+肾上腺肾上腺素受体素受体胰高血糖胰高血糖素素素素+胰胰高血糖素高血糖素素受体素受体激活激活AC PKA途径途径激活激活PKA肾上腺素肾上腺素+肾上腺肾上腺素受体素受体激活激活PLCPKC途径途径激活激活PKC抑抑制制糖糖原原的的合合成成促促进进糖糖原原分分解解蛋蛋白白激激酶酶C激激活活特特定定基基因

36、因转转录录的的两两种种途途径径 MAPK：促分：促分裂原活化蛋裂原活化蛋白激酶，可白激酶，可促进基因转促进基因转录，导致细录，导致细胞生长、分胞生长、分化、代谢等化、代谢等PKC在细胞在细胞生长、分化、生长、分化、代谢及转录代谢及转录激活方面起激活方面起重要作用重要作用“双信使系双信使系统”反反应链：胞外信号分子胞外信号分子G-G-蛋白偶蛋白偶联受体受体G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高度升高CaCa2+2+结合蛋白合蛋白(CaM)(CaM)细胞反胞反应 磷脂磷脂酶C(PLC)C(PLC)DAG DAG 激活激活PKCPKC蛋白磷酸化蛋白磷酸化 第二信使第二信使C

37、a2+(calcium ions)的作用：参与细胞分裂、细的作用：参与细胞分裂、细胞分泌、内吞、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等胞分泌、内吞、受精、突触传递、代谢以及细胞运动等 细胞中细胞中Ca2+浓度及其控浓度及其控制：制：由运输泵和离子通道蛋白控制由运输泵和离子通道蛋白控制质膜上的质膜上的Ca2+泵和泵和Na+/Ca2+泵、泵、ER膜上的钙泵、线粒体上的钙泵膜上的钙泵、线粒体上的钙泵维持维持Ca2+低浓度；低浓度；通过质膜上和通过质膜上和ER膜上的离子通膜上的离子通道蛋白使胞质道蛋白使胞质Ca2+浓度升高浓度升高ER膜上有膜上有IP3受体钙离子通道受体钙离子通道和莱恩素受体钙离子通道和莱

38、恩素受体钙离子通道 Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用钙调蛋白复合物的信号放大作用 CaM-蛋白激酶蛋白激酶的激活的激活 DAGDAG信号的解除信号的解除 被被DAGDAG磷酸激磷酸激酶磷酸化磷酸化,生成磷脂酸生成磷脂酸 (PA),PA(PA),PA被被转化化为CMP-CMP-磷脂酸磷脂酸,再与肌醇作再与肌醇作 用合成磷脂肌醇用合成磷脂肌醇(PI)(PI)。DAG DAG 被被DAG DAG 酯酶水解生成水解生成单脂脂酰甘油甘油,再再进一步水解成自由的多不一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生和脂肪酸和花生四四烯酸甘油。酸甘油。IP3被水解成被水解成IP2；IP3被被ATP磷酸化磷酸化IP4

39、。胞质溶胶中胞质溶胶中IP3的命运的命运 Ca2+信号的解除信号的解除 Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶信号的解除主要是通过降低胞质溶胶中的胶中的Ca2+浓度。浓度。Figure15-18Two major pathways by which G-protein-linked cell-surface receptors generate small intracellular mediators.In both cases the binding of an extracellular ligand alters the conformation of the cytoplasmic

40、domain of the receptor,causing it to bind to a G protein that activates(or inactivates)a plasma membrane enzyme.In the cyclic AMP(cAMP)pathway the enzyme directly produces cyclic AMP.In the Ca2+pathway the enzyme produces a soluble mediator(inositol trisphosphate)that releases Ca2+from the endoplasm

41、ic reticulum.5.3 酶联受体信号转导酶联受体信号转导(signaling via enzyme-linked receptor)5.3.1 鸟苷酸环化酶受体与第二信使鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP特点特点:受体本身就是受体本身就是鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC)；此途径中的第二信使是此途径中的第二信使是cGMP。鸟苷酸环化酶催化鸟苷酸环化酶催化GTP生成生成cGMP 受体的结构受体的结构细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC):与细胞膜结合的膜结合型与细胞膜结合的膜结合型GC；胞浆可溶型胞浆可溶型GC。与与信信

42、号号转转导导有有关关的的两两种种鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶 cGMP的靶蛋白是依赖于的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G，简称为，简称为PKG。心房肽（心房肽（ANF)激素在血压升高时刺激肾激素在血压升高时刺激肾分泌钠离子和水，诱导血管平滑肌细胞收缩，分泌钠离子和水，诱导血管平滑肌细胞收缩，降低血压。降低血压。PKG(cGMP dependent protein kinase)5.3.2 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶/Ras途径途径受体酪氨酸激酶，简称受体酪氨酸激酶，简称RTKs (receptor tyrosine kinase)受体的结构特点及类型受体的结构特点及类型 结构特点结构

43、特点：细胞外结构域、细胞外结构域、单次跨膜单次跨膜螺旋区、螺旋区、细胞内结构域。细胞内结构域。几种主要的酪氨酸激酶受体几种主要的酪氨酸激酶受体 类型类型73 酪氨酸蛋白激酶的激活酪氨酸蛋白激酶的激活 74 表表皮皮生生长长因因子子受受体体?胰胰岛岛素素受受体体与与配配体体结结合合反反应应酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化的的IRS在在激激活活信信号号转转导导途途径径中中的的作作用用77 EFGEFG受体激活受体激活 Ras 蛋白的激活蛋白的激活Ras蛋蛋白白的的活活性性调调节节 Ras蛋白的激活蛋白的激活！EGF与与EGF受体结合受体结合！受体二聚化并致胞质域受体二聚化并致胞质域Try磷酸磷酸化化！磷酸

44、位点与磷酸位点与GRB2的的SH2结构域结构域结合结合！GRB2蛋白通过蛋白通过SH3结构域与结构域与SOS蛋白结合并激活蛋白结合并激活SOS！激活的激活的SOS与与Ras结合并让带上结合并让带上ATP而具有活性而具有活性！激活的！激活的Ras结合结合Raf（MAPKKK)从而激活从而激活MAPKKK！MAPKKK磷酸化磷酸化MEK(MAPKK)！MAPKK磷酸化磷酸化MAPK（促分裂（促分裂原活化蛋白激酶）原活化蛋白激酶）！MAPK入核作用于转录因子入核作用于转录因子酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化的的IRS在在激激活活信信号号转转导导途途径径中中的的作作用用 Ras信信号号的的级级联联放放大大Ra

45、sRas是原癌基因的表达是原癌基因的表达产物（物（单体体G G蛋白，蛋白，相当于分子开关）相当于分子开关）；介介导：细胞外信号胞外信号受体受体RasRafMAPKKK RasRafMAPKKK MAPKK (MEK)MAPKMAPKK (MEK)MAPK，转录因子因子激活靶激活靶基因基因细胞胞应答和效答和效应。该通路与通路与EGFEGF受体有关，并且有受体有关，并且有SOSSOS和和RasRas蛋蛋白参与。白参与。5.4 其它信号转导途径其它信号转导途径5.4.1 NO的细胞信使作用的细胞信使作用 体内体内NO来源来源NO合酶合酶(nitric oxide synthase)催化精氨催化精氨酸

46、生成酸生成NO NO的信使作用的信使作用5.4.2 细胞与细胞与ECM相互作用引起的信号相互作用引起的信号 粘着斑与信号转导粘着斑与信号转导 粘粘着着斑斑的的形形成成及及其其功功能能示示意意图图 5.5 信号的整合、调节与终止信号的整合、调节与终止89 信信号号的的整整合合 信信号号转转导导途途径径的的趋趋同同 信信号号趋趋异异(divergence)信信号号途途径径间间的的串串话话(crosstalk)93 信信号号的的窜窜扰扰 5.5.2 信号终止信号终止(termination)与受体钝化与受体钝化(desensitization)信号分子水解信号分子水解 受体钝化受体钝化(recept

47、or desensitization)受体减量调节受体减量调节 (receptor down-regulation)磷酸化酶的去磷酸化使蛋白失活磷酸化酶的去磷酸化使蛋白失活通通过过受受体体-配配体体内内吞吞解解除除信信号号作作用用 思考思考题题：1.比比较较信信号号传传导导(cell signalling)与与信信号号转转导导(signal transduction)的差别。的差别。2.比比较较激激活活型型与与抑抑制制型型G蛋蛋白白偶偶联联系系统统的的共共同同点点和差异。和差异。3.EGF是怎样通过是怎样通过Ras进行信号级联放大的进行信号级联放大的?4.受体酪氨酸激酶是如何被激活的受体酪氨酸激酶是如何被激活的?5.简简述述PKA、PKC信号通路的信号通路的过过程。程。