药物分析05第五章巴比妥类药物.ppt

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1、 Analysis of Barbitureties第五章第五章 巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的分析 基本要求基本要求 一一、掌掌握握我我国国药药典典中中巴巴比比妥妥类类药药物物的的鉴鉴别别和含量测定的基本原理与方法。和含量测定的基本原理与方法。二二、熟熟悉悉国国外外药药典典本本类类药药物物鉴鉴别别和和含含量量测测定的基本原理与方法。定的基本原理与方法。三、了解本类药物的体内分析方法。三、了解本类药物的体内分析方法。Contents化学结构剖析化学结构剖析1结构与鉴别结构与鉴别2特殊杂质检查特殊杂质检查3 含量测定含量测定4巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式5,5取代的巴比

2、妥类药物取代的巴比妥类药物5,5取代的硫代巴比妥类药物取代的硫代巴比妥类药物1,5,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物本类药物的结构可大致分为两个部分：本类药物的结构可大致分为两个部分：1.母核：母核：环状丙二酰脲决定巴比妥类药物的特性环状丙二酰脲决定巴比妥类药物的特性2.取代基部分：取代基部分：区别各种巴比妥类药物区别各种巴比妥类药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物典型药物硫喷妥钠硫喷妥钠典型药物典型药物巴比妥类药物理化特征巴比妥类药物理化特征 性状：白色结晶或者结晶性粉末,具有一定的熔点。在空气中未定，加热都能升华。一般微溶或极微溶于水，易溶于乙醇；其钠盐易溶于

3、水，难溶于有机溶剂。-H+H+pK1=12-H+H+pK1=8酮型 keto-form稀醇型 enol-form1.巴比妥类药物在水中发生电离巴比妥类药物在水中发生电离 由于本类药物具有弱酸性（pKa 值为7.38.4）故可与强碱反应生成水溶性的盐类，一般为钠盐。成盐反应为：由弱酸与强碱形成的巴比妥钠盐，其水溶液呈碱性，加酸酸化后，则析出结晶性的游离巴比妥类药物，可用有机溶剂将其提取出来。上述这些性质可用于巴比妥类药物的分离、鉴别、检查和含量测定。2.2.巴比妥类药物巴比妥类药物水解反应水解反应 巴比妥类药物及其钠盐的六元环状结构比较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂时，一般情况下环不会破裂，但与碱共

4、沸时则水解开环，并产生氨气。p 巴比妥类药物的水解 主要是酰亚胺基团的性质，与碱溶液共沸就可以水解生成氨气，生成的氨气可使红色石蕊试纸变蓝。反应式如下：p 巴比妥类药物钠盐的水解 本类药物钠盐的水溶性比较大，在吸湿的情况下也能水解。水解的速度与温度和pH值有关。室温和pH 10以下时水解较慢，pH 11以上随着碱度的增加水解速度也随之加快。3.3.与重金属反应 (1)与Ag+的反应可溶性的可溶性的白色白色(2)与Cu2+的反应巴比妥类药物巴比妥类药物 +铜吡啶试液铜吡啶试液吡啶吡啶紫紫色色或或紫紫色沉淀色沉淀硫喷妥钠硫喷妥钠 +铜吡啶试液铜吡啶试液吡啶吡啶绿色绿色 (3)与Co2+的反应 这一

5、反应的现象与铜盐反应的现象相似，均生成紫堇色配位化合物。本反应要求在无水的条件下进行，所用试剂均应不含水分，以使反应灵敏，而且形成的有色产物也比较稳定，常用无水乙醇或甲醇；钴盐为醋酸钴、硝酸钴或氧化钴；碱以有机碱为好，一般采用异丙胺。(4)与Hg2+的反应白色白色结构与鉴别结构与鉴别 碱性条件下煮沸，水解后鉴别碱性条件下煮沸，水解后鉴别 络合反应络合反应 巴比妥类药物在水中发生电离巴比妥类药物在水中发生电离直接利用酰胺基上的活泼氢与重金属离子络合直接利用酰胺基上的活泼氢与重金属离子络合银盐反应银盐反应钴盐反应钴盐反应 紫外吸收光谱特征 主要特点：随着电离级数的不同，巴比妥类药物的紫外光谱会发生

6、显著的变化。也就是说，溶液pH值的不同以及取代基的不同会对紫外光谱产生影响。A.H2SO4溶液溶液（未电离）（未电离）（0.05mol/L）B.pH9.9缓冲液缓冲液（一级电离）（一级电离）C.NaOH溶液溶液（二级电离）（二级电离）（0.1mol/L）巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱(nm)2902702502300.51.01.5ABACv 在酸性溶液中，5，5-二取代和1，5，5三取代巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰；在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，形成共轭体系结构，在240nm处出现最大吸收峰；在pH13的强碱性溶液中，5，5-二取代巴比妥类药物发生二级

7、电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至255nm；1，5，5-三取代巴比妥类药物，因1位取代基的存在，故不发生二级电离，最大吸收峰仍位于240nm。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱 3202802402000.80.50.2(nm)238287304 HCl液液(0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中均有较明显的紫外吸收。在盐酸溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别在287nm和238nm；在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别移至304nm和255nm。另外，在pH 13的强碱性溶液中，

8、硫代巴比妥类药物在255nm处的吸收峰消失，只存在304nm处的吸收峰。丙二酰脲类鉴别p银盐反应和 取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1ml与水10ml，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即生成白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，沉淀不再溶解p铜盐反应 取供试品约50mg，加吡啶溶液(110)5 ml，溶解后，加铜吡啶试液1ml，即显紫色或生成紫色沉淀鉴别试验p 测定熔点 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点 特殊取代基或元素反应特殊取代基或元素反应苯环反应苯环反应 不饱和烃反应不饱和烃反应硫元素的反应硫元素的反应 利用不饱和取代基的鉴别试验

9、 具有不饱和取代基的巴比妥类药物，中国药典收载了司可巴比妥钠。其分子结构中含有烯丙基，可与碘、溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸钾褪色。与碘试液反应 与高锰酸钾的反应 含不饱和取代基的巴比妥类药物，具有还原性，在碱性溶液中与高锰酸钾反应，使紫色的高锰酸钾还原成棕色的二氧化锰。p利用芳环取代基的鉴别试验 硝化反应 含芳香取代基的巴比妥类药物，如取苯巴比妥或其钠盐，与硝酸钾和硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色硝基化合物。黄色黄色 与硫酸-亚硝酸钠的反应 苯巴比妥与硫酸-亚硝酸钠反应生成橙黄色产物，并随即转变为橙红色。可用于区别苯巴比妥和其他不含苯环取代基的巴比妥类药物。与甲醛

10、-硫酸的反应 苯巴比妥与甲醛-硫酸反应，生成玫瑰红色产物。此鉴别方法也为中国药典收载，可用于区别苯巴比妥和其他巴比妥类药物。p 硫元素的鉴别试验 巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。如硫喷妥钠在氢氧化钠试液中与铅离子反应生成白色沉淀；加热后，沉淀转变成黑色的硫化铅。此鉴别试验可用于硫代巴比妥类与巴比妥类药物的区别。特殊杂质检查 特殊杂质是指在特定药物的生产和贮存过程中引入的杂质。药物中特殊杂质的检查主要是根据药物和杂质在物理化学性质上的差异来进行的。我们分别以苯巴比妥和司可巴比妥钠为例。p 苯巴比妥的特殊杂质检查 （1 1）酸度（指示剂法

11、）酸度（指示剂法）酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。苯基丙二酰脲是由于中间体（）的乙基化反应不完全，而与脲素缩合生成的。因其分子中5 位碳原子上的氢受相邻丙羧基的影响，致使酸性比苯巴比妥强，能使甲基橙指示剂呈红色。（2 2）溶液的澄清度）溶液的澄清度 本本项项检检查查主主要要是是控控制制苯苯巴巴比比妥妥中中乙乙醇醇不不溶溶性性杂杂质质，利利用用苯苯巴巴比比妥妥酸酸这这些些杂杂质质在在乙乙醇醇溶溶液液中中的的溶溶解度比苯巴比妥小的特性进行检查。解度比苯巴比妥小的特性进行检查。（3 3）中性或碱性物质）中性或碱性物质 中性或碱性物质是由中间体（）形成的酰胺、酰脲或分解产物等杂质，不溶于氢氧化

12、钠试液但溶于乙醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠试液，故采用提取重量法测定其含量。p 司可巴比妥钠的特殊杂质检查 （1 1）溶液的澄清度）溶液的澄清度 此项检查主要是控制水不溶性杂质，巴比妥类药物的钠盐极易溶于水，因此本品的水溶液应澄清，否则表明含有水不溶性杂质。需注意的是，因本品的水溶液易与空气中的二氧化碳作用，而析出司可巴比妥，故进行该项目检查时，溶解样品的水应新沸放冷以消除水中二氧化碳的干扰。（2 2）中性或碱性物质）中性或碱性物质 检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲（）、酰胺（）类化合物。()()银量法银量法 溴量法溴量法 巴比妥类药物的含

13、巴比妥类药物的含 酸碱滴定法酸碱滴定法 量测定方法量测定方法 紫外分光光度紫外分光光度 电泳法电泳法 HPLC法、法、GC法法 含量测定含量测定p 银量法银量法 基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量。如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的制剂，中国药典均采用银量法测定其含量。优点：操作简便，专属性较强。缺点：受温度影响较大；滴定终点以溶液出现浑浊为终点指示难以观察。p 溴量法 凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。中国药典收载的司可巴比妥钠采用本法测定。其测定原理可用下列反应式表示：（定量过量）（定量过量）Br2 +2KI 2KBr +I2（剩余）（剩余）I2 +2Na2S2O3 2NaI +Na2S4O6p 酸碱滴定法（酸量法）巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。常用的方法如下：在水乙醇混合溶剂中滴定 在胶束水溶液中滴定 非水溶液滴定法1.如何根据巴比妥类药物的结构特征来选择分析方法？2.巴比妥类药物的紫外吸收光谱有何特征？3.巴比妥类药物的含量测定方法及其原理是什么？练习与思考