药物化学课件第一章.ppt

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1、第一章(三）生物转化(药物代谢)n药物代谢：药物代谢：在酶的作用下，将药物转变成极性分在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。子，再通过人体的正常系统排出体外。n第第相生物转化（相生物转化（Phase）n第第相生物转化（相生物转化（Phase）n总结果：总结果：使药物或代谢物从极性小的物质变为使药物或代谢物从极性小的物质变为极性大的物质，从水溶性小的物质变为极性大的物质，从水溶性小的物质变为水溶性大的物质而易于排泄。水溶性大的物质而易于排泄。药物代谢的酶（Enzymefordrugmetabolism）n细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYP450）n还原酶系还原

2、酶系n过氧化物酶和其他的单加氧酶过氧化物酶和其他的单加氧酶n水解酶水解酶第相生物转化（PhaseBiotransformation）(氧化反应氧化反应：失去电子、氧化和脱氢反应：失去电子、氧化和脱氢反应(还原反应还原反应(脱卤素反应脱卤素反应：氧化脱卤素和还原脱卤素：氧化脱卤素和还原脱卤素(水解反应水解反应第相生物转化（PhaseBiotransformation）葡萄糖醛酸的轭合反应葡萄糖醛酸的轭合反应硫酸酯化轭合反应硫酸酯化轭合反应氨基酸轭合反应氨基酸轭合反应谷胱甘肽轭合反应谷胱甘肽轭合反应乙酰化轭合反应乙酰化轭合反应甲基化轭合反应甲基化轭合反应药物代谢在药物研究中的作用（RoleofDr

3、ugMetabolisminDrugResearch）n对新药分子合理设计研究的指导作用对新药分子合理设计研究的指导作用1.利用药物代谢知识设计更有效的药物利用药物代谢知识设计更有效的药物2.利用药物代谢知识进行先导化合物的优化利用药物代谢知识进行先导化合物的优化1)药物的潜伏化（药物的潜伏化（Drug lantentation）2)软药（软药（Soft drug）设计设计n对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用n在药物研究中的意义在药物研究中的意义n第第相生物转化相生物转化（Phase）n官能团化反应：官能团化反应：在药物分子中引入在药物分子中引入或暴露出极性基团或暴露出极性基团1.氧化氧

4、化2.还原还原3.水解水解n第第相生物转化相生物转化（Phase）n轭合反应：轭合反应：药物或代谢物与内源药物或代谢物与内源性物质的结合反应性物质的结合反应1.葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2.硫酸硫酸3.甘氨酸甘氨酸4.谷胱甘肽谷胱甘肽细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYP450）v一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程一组由铁原卟啉偶联单加氧酶组成，氧化过程需需NADPH和分子氧参与；和分子氧参与；v主要存在于肝脏和内质网；主要存在于肝脏和内质网；v实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和实质：通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机药物分子相结合，从而在药物分子中引入有机药物分子相结合，从而在

5、药物分子中引入氧；氧；v催化的反应类型：催化的反应类型：烷烃和芳香烃的氧化、烯烃烷烃和芳香烃的氧化、烯烃和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反和多核芳烃的环氧化、胺类的脱烷基、脱胺反应、卤代烃脱卤反应。应、卤代烃脱卤反应。还原酶系还原酶系组成：组成：细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYP450）、）、醛醛-酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶催化的反应类型：催化的反应类型：羰基化合物的还原、羰基化合物的还原、含氮化合物的还原含氮化合物的还原过氧化物酶和其他的单加氧酶过氧化物酶和其他的单加氧酶q以以H2O2为为O2的的 来源进行电子转移来源进行电子转移q组成

6、：组成：前列腺素内过氧化物合成酶、过氧前列腺素内过氧化物合成酶、过氧化氢酶和髓过氧化物酶；化氢酶和髓过氧化物酶；细胞色素细胞色素P450酶系（酶系（CYP450）、）、黄黄素单加氧酶（素单加氧酶（FMO）和多巴胺和多巴胺-羟化酶羟化酶氧化反应n芳环及不饱和碳原子的氧化芳环及不饱和碳原子的氧化n饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化n含含N化合物的氧化：化合物的氧化：N-脱烷基化和脱胺反应；N-氧化反应n含含O化合物的氧化：化合物的氧化：O-脱烷基化n含含S化合物的氧化：化合物的氧化：S-脱烷基化；氧化脱S；S-氧化反应n醇和醛的氧化醇和醛的氧化芳环及不饱和碳原子的氧化芳环的氧化芳环的氧化不饱和碳原子

7、的氧化芳环的氧化芳环的氧化主要由主要由CYP450催化催化i.环氧化合物环氧化合物酚或二羟基化合物；酚或二羟基化合物；ii.ii.环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚；环氧化合物与谷胱甘肽生成硫醚；iii.iii.环氧化合物与环氧化合物与DNADNA、RNARNA共价结合共价结合毒性毒性不饱和碳原子的氧化（含烯烃和炔烃药物的代谢）饱和碳原子的氧化n烷烃的氧化n和sp2碳原子相邻碳原子的氧化其他碳原子的氧化与杂原子相连的碳原子易氧化，先生成羟基化合物，再氧化成羰基含含N化合物的氧化化合物的氧化N-脱烷基化和脱胺反应N-氧化反应n一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较易代谢成稳定的N-氧化物。含含O化合物的

8、氧化化合物的氧化含S化合物的氧化nS-脱烷基化n氧化脱SnS-氧化反应醇和醛的氧化醇和醛的氧化还原反应n偶氮基的还原偶氮基的还原 氢化偶氮化合物氢化偶氮化合物 氨基化合物氨基化合物n硝基的还原硝基的还原 亚硝基、羟胺亚硝基、羟胺芳香氨基芳香氨基 n羰基的还原羰基的还原S构型构型葡萄糖醛酸的轭合反应硫酸酯化轭合反应硫酸酯化轭合反应nnn3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）谷胱甘肽轭合反应谷胱甘肽轭合反应乙酰化轭合反应乙酰化轭合反应n对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼n结果：去活化结果：去活化利用药物代谢设计更有效的药物药物的潜伏化（Druglantentaton）n定

9、义：将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药发挥药理作用。包括前药和生物前体。n前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作用后发挥药效的药物软药（Softdrug）设计n定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，定义：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，在体内起作用，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物转变为无活性和无毒性的化合物n目的：希望药物在发挥作用后目的：希望药物在发挥作用后迅速代谢排泄迅速代谢排泄以以减少副作用减少副作用对新药研究的指导作用对新药研究的指导作用对一个新药应尽早研究其体内可能发生的反应和代谢的部位，对代谢过程中出现的中间体，应研究其药理和毒理性质，得到药动学数据，为大规模临床研究做准备。若为手性药物，应研究异构体体内代谢的差异。药物代谢在药物研究中的意义1)提高生物利用度提高生物利用度2)指导设计适当的剂型指导设计适当的剂型3)解释药物作用机理解释药物作用机理4)寻找和发现新药寻找和发现新药思考题n1.试举两例药物经代谢后活化的例子。n2.简要说明地西泮的主要代谢途径。n3.简要说明氯丙嗪的代谢途径。n4.举例说明药物的潜伏化在药物设计中的应用。n5.举例说明软药在药物设计中的应用。n6.简要说明药物代谢对药物研究的作用。