细胞的信号转导医学细胞生物学.ppt

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1、Chap 4.细胞的信号转导细胞的信号转导Cell Signal Transduction概述概述膜表面受体介导的信号转导膜表面受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导信号转导的特点信号转导的特点信号转导与医学信号转导与医学细胞的信号转导（细胞的信号转导（signal transduction）第一节、概述第一节、概述 生生命命与与非非生生命命物物质质最最显显著著的的区区别别在在于于生生命命是是一一个个完完整整的的自自然然的的信信息息处处理理系系统统。一一方方面面生生物物信信息息系系统统的的存存在在使使有有机机体体得得以以适适应应其其内内外外部部环环境境的的变变化化，

2、维维持持个个体体的的生生存存；另另一一方方面面核核酸酸和和蛋蛋白白质质信信息息在在不不同同世世代代间间传传递递维维持持了了种种族族的的延延续续。生生命命现现象象是是信信息息在在同同一一或或不不同同时时空空传传递递的的现现象象，生生命命的的进进化化实实质质上上就就是是信信息息系系统统的的进进化化。v细胞通讯（细胞通讯（cell munication）：）：细胞发出的信息通过介细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。v细胞识别（细胞识别（cell recognition）：）：通过细胞表面的信息分通过细胞表面的信息分子相互作用进行的细胞间辨别

3、，以及细胞与基质分子的子相互作用进行的细胞间辨别，以及细胞与基质分子的识别过程。识别过程。v信号转导（信号转导（signal transduction）：）：指外界信号作用于指外界信号作用于细胞受体，通过一种或多种信号通路将胞外信号转为胞细胞受体，通过一种或多种信号通路将胞外信号转为胞内信号，导致细胞应答反应的过程。内信号，导致细胞应答反应的过程。一、细胞通讯一、细胞通讯Gene transcriptionCell proliferationCell survivalCell deathCell differentiationCell functionCell motilityImmune r

4、esponses细胞通讯的意义细胞通讯的意义细胞间的通讯对于多细胞生物体细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长、分裂、的功能，控制细胞的生长、分裂、分化和凋亡等是必须的。分化和凋亡等是必须的。细胞通讯的主要方式细胞通讯的主要方式细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯化学通讯：化学通讯：细胞分泌一些化学物质（如激素），作为信号分细胞分泌一些化学物质（如激素），作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。子作用于靶细胞，调节其功能。4种类型：内分泌、旁分泌、自分泌、化学突触种类型：内分泌、旁分泌、自

5、分泌、化学突触二、细胞的信号分子二、细胞的信号分子信号分子信号分子（配体（配体ligand）：能与细胞内受体或膜受体结合并能与细胞内受体或膜受体结合并产生特定生物学效应的化学物质。产生特定生物学效应的化学物质。特点：特点：特异性；特异性；高效性；高效性；可被灭活。可被灭活。分子种类：短肽、蛋白质、气体分子分子种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。从从产产生生和和作作用用方方式式来来看看可可分分为为内内分分泌泌激激素素、神神经经递递质质、局局部部化学介导因子和气体分子等四类；化学介导因子和气体分子等四类；从信号分子性质

6、分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。从信号分子性质分为：脂溶性、水溶性、气体分子三类。脂脂溶溶性性信信号号分分子子可可直直接接穿穿膜膜进进入入靶靶细细胞胞，与与胞胞内内受受体体结合形成激素结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。受体复合物，调节基因表达。水水溶溶性性信信号号分分子子不不能能穿穿过过靶靶细细胞胞膜膜，只只能能经经膜膜上上的的信信号号转转换换机机制制实实现现信信号号转转导导，所所以以这这类类信信号号分分子子又又称称为为第第一信使（一信使（primary messenger）。第第二二信信使使（secondary messenger）指指细细胞胞信信号号转转导导过过程程中中的的次次级

7、级信信号号，是是由由胞胞外外刺刺激激信信号号（第第一一信信使使）与与受受体体作作用用后后在在胞胞内内最最早早产产生生的的信信号号分分子子。主主要要有有：cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+。第二信使的作用：信号转换、信号放大。第二信使的作用：信号转换、信号放大。三、受体（三、受体（receptor）v存存在在于于质质膜膜或或细细胞胞内内的的能能够够识识别别和和选选择择性性结结合合某某种种配配体体（信号分子）的大分子物质，大多是蛋白质。（信号分子）的大分子物质，大多是蛋白质。v受体的作用：受体的作用：识别外源信息分子（配体）；信号转换。识别外源信息分子（配体）；信号转换。v受体的特征：特异

8、性；可饱和性；高亲和力；可逆性。受体的特征：特异性；可饱和性；高亲和力；可逆性。v完完整整的的受受体体至至少少包包括括识识别别部部和和效效应应部部，大大多多是是分分开开而而独独立立存在但保持密切的功能联系。存在但保持密切的功能联系。v受体的激动剂与阻断剂受体的激动剂与阻断剂v分为：细胞内受体（分为：细胞内受体（intracellular receptor）；）；细胞表面受体（细胞表面受体（cell surface receptor）。）。细胞表面受体和细胞内受体细胞表面受体和细胞内受体除了受体和信号分子外，除了受体和信号分子外，2类蛋白在信号转导中起分子类蛋白在信号转导中起分子开关（开关（mo

9、lecular switch）的作用：）的作用：鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合蛋白（G蛋白）；蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白）；蛋白激酶和蛋白磷酸酶第二节、膜表面受体介导的信号转导第二节、膜表面受体介导的信号转导离子通道型受体（离子通道型受体（ion-channel-linked receptor）G蛋白耦联受体（蛋白耦联受体（G-protein-coupled receptor）酶耦联受体（酶耦联受体（enzyme-coupled receptor）受受体体本本身身为为配配体体门门控控通通道道（ligand-gated channel）。主主要要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。存在

10、于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。化学信号与特异受体的结合改变受体的构像，导致离子通化学信号与特异受体的结合改变受体的构像，导致离子通道的开放或关闭，膜对特定离子的通透性改变，胞外化学信道的开放或关闭，膜对特定离子的通透性改变，胞外化学信号转变为电信号。号转变为电信号。该受体介导的信号转导无需中间步骤；受体与配体的结合该受体介导的信号转导无需中间步骤；受体与配体的结合及运输离子的选择具有特异性。及运输离子的选择具有特异性。一、离子通道型受体一、离子通道型受体二、二、G蛋白耦联受体蛋白耦联受体介导的信号转导介导的信号转导受体与相应配体结合受体与相应配体结合后自身构象改变，并后自身构

11、象改变，并导致导致G蛋白活性的改蛋白活性的改变，通过调节相关酶变，通过调节相关酶活性，在细胞内产生活性，在细胞内产生第二第二信使，从而将配信使，从而将配体信号传到细胞内。体信号传到细胞内。已发现已发现1000多种多种G蛋白耦连的受体，共同特征：蛋白耦连的受体，共同特征：7次跨膜蛋白；次跨膜蛋白；N段朝向胞外，有糖基化位点，段朝向胞外，有糖基化位点，C段朝向胞内；段朝向胞内；胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联。蛋白耦联。1.G蛋白耦连受体（蛋白耦连受体（GPCR）即鸟苷酸结合蛋白（即鸟苷酸结合蛋白（GTP-binding protein），是任何）

12、，是任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。2.G蛋白蛋白G蛋白特点：蛋白特点：三个亚基构成的异三聚体，三个亚基构成的异三聚体，亚基决定反应的特异性，亚基决定反应的特异性，和和亚基一般起调节作用；亚基一般起调节作用；具有结合具有结合GTP（活性构象）活性构象）或或GDP（非活性构象）非活性构象）的能力，并具有的能力，并具有GTPase活性；活性；位于质膜内面的外周蛋白，分子量位于质膜内面的外周蛋白，分子量100KD。效应酶：腺苷酸环化酶（效应酶：腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase，AC）、）、磷脂酶磷脂酶C（PLC）等等v小小G蛋白：分子量蛋白：分子量20

13、-30KD，类似于类似于G功能。功能。G蛋白的作用机制蛋白的作用机制分分子开关子开关膜受体与配体结合后构像改变，膜受体与配体结合后构像改变，G亚基与受体结合被激活，结合亚基与受体结合被激活，结合GTP取代取代GDP，G蛋白自身构像蛋白自身构像变化，变化，G游离，接着结合和调游离，接着结合和调节效应蛋白活性，将胞外信号转节效应蛋白活性，将胞外信号转换成胞内信号。换成胞内信号。G自身的自身的GTP酶活性将酶活性将GTP水解为水解为GDP后，后，G蛋白回到非活性的三聚体状态。蛋白回到非活性的三聚体状态。G蛋白耦连受体介导的关键信号途径蛋白耦连受体介导的关键信号途径vcAMP途径途径v磷脂酰肌醇途径磷

14、脂酰肌醇途径3.cAMP途径途径cAMP浓度在细胞内的快速变化是细浓度在细胞内的快速变化是细胞应答胞外信号的重要分子基础胞应答胞外信号的重要分子基础cAMP途径的主要组分途径的主要组分激活型受体（激活型受体（Rs）或抑制型受体（）或抑制型受体（Ri）；）；激活型激活型G蛋白（蛋白（Gs）或抑制型）或抑制型G蛋白（蛋白（Gi）腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶（ACase）：跨跨膜膜12次次。在在Mg2+或或Mn2+的存在下，催化的存在下，催化ATP生成生成cAMP。蛋蛋白白激激酶酶A（Protein Kinase A，PKA）：由由两两个个催催化化亚亚基基和和两两个个调调节节亚亚基基组组成成。cAMP与

15、与调调节节亚亚基基结结合合，释释放出催化亚基，放出催化亚基，PKA被激活。被激活。磷磷酸酸二二酯酯酶酶（PDE）：降降解解cAMP生生成成5-AMP，起起终终止信号的作用。止信号的作用。不同的信号分子对不同的信号分子对cAMP浓度的双向调节浓度的双向调节第一信使第一信使 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体G蛋白蛋白ACasecAMP依赖依赖cAMP的的PKA cAMP途径的反应链途径的反应链底物蛋白底物蛋白磷酸化磷酸化影响底物影响底物蛋白活性蛋白活性基因调控蛋基因调控蛋白磷酸化白磷酸化基因转录基因转录缓慢应答缓慢应答快速应答快速应答 cAMP活化活化PKA，通过，通过CREB的磷酸化调节基因表的磷酸化

16、调节基因表达产生缓慢而持续的应答达产生缓慢而持续的应答CRE：cAMP response element in DNAPKA也可直接调节蛋白活也可直接调节蛋白活性，产生快速应答性，产生快速应答肾上腺素等如何促进血糖肾上腺素等如何促进血糖浓度的升高？浓度的升高？cAMP途径在葡萄糖途径在葡萄糖动员中的作用动员中的作用Summary of cAMP pathway受体的特异性和受体的特异性和PKA底物蛋白的多样性导底物蛋白的多样性导致相似的致相似的cAMP途径途径产生不同的应答反应产生不同的应答反应4.磷脂酰肌醇（磷脂酰肌醇（PIP2）途径）途径PIP2途径（双信使系统）途径（双信使系统）胞胞外外

17、信信号号分分子子与与细细胞胞表表面面G蛋蛋白白耦耦联联受受体体结结合合，激激活活质质膜膜上上的的磷磷脂脂酶酶C（PLC-），催催化化质质膜膜上上4,5-二二磷磷酸酸磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇（PIP2）水水解解成成三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IP3）和和二二酰酰基甘油（基甘油（diacylglycerol,DG）2个第二信使。个第二信使。DG激激活活蛋蛋白白激激酶酶C，PKC使使底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化，也也活活化化Na+/H+交换系统使胞内交换系统使胞内PHIP3开开启启SER膜膜上上IP3门门控控钙钙通通道道，Ca2+i升升高高，激激活活钙钙调调蛋蛋白白CaM，Ca2+-CaM 复复合合体体活化多

18、种靶蛋白活化多种靶蛋白三、酶耦联受体（三、酶耦联受体（enzyme-linked receptor）分为两种情况：分为两种情况：本身具有激酶活性；本身具有激酶活性；本本身身没没有有酶酶活活性性，但但可可以以连连接接非非受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶，许许多细胞因子的受体属于这类（细胞因子受体超家族）。多细胞因子的受体属于这类（细胞因子受体超家族）。已已知知六六类类，受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶是是最最重重要要的的一一类类，主主要要作作用用是是控制细胞生长、分化。控制细胞生长、分化。酶偶联受体的共同点：酶偶联受体的共同点：单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白；接接受受配配体体后后发发生生二二聚聚化化，启动下

19、游信号转导。启动下游信号转导。受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶Receptor tyrosine kinases，RTKs胞外结构域含胞外结构域含配体结合位点配体结合位点胞内结构域含胞内结构域含一个具有酪氨一个具有酪氨酸激酶活性的酸激酶活性的催化位点催化位点单次跨膜单次跨膜螺旋螺旋RTKs的的6个亚族个亚族RTK-Ras pathwayRTK结结合合信信号号分分子子，二二聚聚体体化化，激激活活受受体体的的蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性，胞胞内内段段酪酪氨氨酸酸残残基基发发生生自自磷磷酸酸化化，活活化化的的RTK激激活活Ras，Ras引引起起蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化级级联联反反应应，最

20、最终终激激活活有有丝丝 分分 裂裂 原原 活活 化化 的的 蛋蛋 白白 激激 酶酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），活活化化的的MAPK进进入入细细胞胞核核，可可使使许许多多底底物物蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏氨酸残基磷酸化。苏氨酸残基磷酸化。RTK结合信号分结合信号分子后的二聚体化子后的二聚体化和自磷酸化和自磷酸化Dimerization&Autophosphorylation受体自磷酸化激活后形成受体自磷酸化激活后形成SH2结合位点；结合位点；Ras（单体小（单体小G蛋白）释放蛋白）释放GDP需要鸟苷酸交换因子需要鸟苷酸交换因子（GEF，如，如

21、Sos）参与；）参与；Sos有有SH3结构域，需要接结构域，需要接头蛋白（如头蛋白（如Grb2）才能与）才能与受体连接；受体连接；GTP-Ras为激活形式。为激活形式。Ras的激活启动了一的激活启动了一系列蛋白激酶的磷酸系列蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激化级联反应，最终激活活MAPK（Erk）MAPK可磷酸化调节可磷酸化调节许多底物蛋白的活性许多底物蛋白的活性MAPK（mitogen-activated protein kinase）可磷酸化调）可磷酸化调节许多底物蛋白的活性，间节许多底物蛋白的活性，间接或直接进入核内磷酸化修接或直接进入核内磷酸化修饰蛋白激酶或转录因子，从饰蛋白激酶或转录因

22、子，从而调节基因表达而调节基因表达Summary of RTK-Ras signaling pathwayRTK-induced Ras activationRas-MAP kinase cascade MAPK phosphorylates transcription factors or other proteins配配 体体 RTK adaptor GEF Ras Raf（MAPKKK）MAPKKMAPK进进入入细细胞胞核核其其它它激激酶酶或或转转录录因因子子的的磷磷酸酸化化修饰修饰第三节、细胞内受体介导的信号转导第三节、细胞内受体介导的信号转导核核受体介导的信号途径受体介导的信号途径N

23、O作为信号分子介导的信号途径作为信号分子介导的信号途径一、核受体介导的信号途径一、核受体介导的信号途径核核受受体体即即细细胞胞内内受受体体，存存在在于于核核或或胞胞质质内内，其其本本质质是甾类激素激活的基因调控蛋白。是甾类激素激活的基因调控蛋白。细细胞胞内内受受体体与与抑抑制制性性蛋蛋白白（如如Hsp90）结结合合形形成成复复合合物物，处处于于非非活活化化状状态态。信信号号分分子子（甾甾类类激激素素等等）与与受受体体结结合合，导导致致抑抑制制性性蛋蛋白白从从复复合合物物上上解解离离，一一方方面面暴暴露露其其核核定定位位信信号号被被引引导导到到核核内内；另另一一方方面面暴暴露露其其DNA结结合合

24、位位点点，受受体体被被激激活活，结结合合于于特特异异的的DNA序序列列调调节节特异基因的转录。特异基因的转录。通通常常分分为为2阶阶段段：初初级级反反应应直直接接激激活活少少数数特特殊殊基基因因转转录录，快快速速发发生生；次次级级反反应应初初级级反反应应的的基基因因产产物物再再活化其它基因起放大作用。活化其它基因起放大作用。核受体至少有三个功能结构区：配体结合区、核受体至少有三个功能结构区：配体结合区、DNA结合结合位点、转录激活结构域。位点、转录激活结构域。二、二、NO作为信号分子介导的信号途径作为信号分子介导的信号途径乙酰胆碱乙酰胆碱Ach引起引起血管舒张的机制？血管舒张的机制？为什么硝酸

25、甘油可为什么硝酸甘油可治疗心绞痛？治疗心绞痛？Ach释放后作用于血管内皮细胞，释放后作用于血管内皮细胞，通过通过PIP2途径导致胞质内钙浓度途径导致胞质内钙浓度升高升高钙离子刺激内皮细胞的钙离子刺激内皮细胞的NO合酶合酶催化精氨酸氧化释放催化精氨酸氧化释放NONO扩散入邻近的平滑肌细胞，扩散入邻近的平滑肌细胞，激活具有鸟苷酸环化酶（激活具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的活性的NO受体受体GC分解分解GTP产生产生cGMP，后者，后者激活蛋白激酶激活蛋白激酶G（PKG），），PKG抑制肌肉收缩的信号通路，导致抑制肌肉收缩的信号通路，导致血管舒张。血管舒张。Regulation of contract

26、ility of arterial smooth muscle by nitric oxide(NO)/cGMP pathway.第四节、信号转导的特点第四节、信号转导的特点信号的放大作用信号的放大作用信号途径的特异性和通用性信号途径的特异性和通用性信号转导的发散和会聚信号转导的发散和会聚信号通路的交叉和信号转导网络信号通路的交叉和信号转导网络受体的脱敏（受体的脱敏（desensitization）胞外信号的放大胞外信号的放大由于受体的不同，由于受体的不同，Ach作用于作用于不同的靶细胞产生不同的效应，不同的靶细胞产生不同的效应，体现信号转导的特异性体现信号转导的特异性不同的信号分子结合不同的

27、信号分子结合特异的受体，其信号特异的受体，其信号转导途径可以会聚转导途径可以会聚（convergence），激），激活某一通用的效应分活某一通用的效应分子（如子（如Ras）来自同一配体的信号也可激活不同的信号途径，来自同一配体的信号也可激活不同的信号途径，表现发散性（表现发散性（divergence）特征）特征信号转导途径具有高度信号转导途径具有高度非线性特点，多通路之非线性特点，多通路之间存在多层次的交叉对间存在多层次的交叉对话（话（crosstalk）和整合，）和整合，构成复杂但可控的信号构成复杂但可控的信号网络系统网络系统由于靶细胞和受体的不同，由于靶细胞和受体的不同，Ach产生不同的效

28、应产生不同的效应超过超过1/3的处方药作为配体发挥作用的处方药作为配体发挥作用许多遗传病是由于许多遗传病是由于GPCRs或或G蛋白的缺陷蛋白的缺陷第五节、信号转导与医学第五节、信号转导与医学Human diseases linked to defective G proteinHuman diseases linked to defective GPCR细胞信号转导大事记细胞信号转导大事记1955年，年，Sutherland，cAMP第二信使学说，获第二信使学说，获1971年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖1963年，年，cGMP作为胞内信使的发现作为胞内信使的发现1978年，年，Ras

29、mussen，Ca2+第二信使学说第二信使学说1983年，年，IP3和和DG作为胞内信使的发现作为胞内信使的发现1980s，Gilman和和Rodbell，G蛋白蛋白的研究，获的研究，获1994年诺贝尔生理和医学奖年诺贝尔生理和医学奖1980s-1990s，酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶与信号转导的研究与信号转导的研究Adenylate cyclase（ACase）Protein Kinase A（PKA）思考题：思考题：1.细胞通讯、细胞识别和信号转导的概念细胞通讯、细胞识别和信号转导的概念2.第一信使与第二信使的概念，第二信使的作用第一信使与第二信使的概念，第二信使的作用3.受体的概念、作用和特征受体的概念、作用和特征4.膜表面受体按作用机理分为哪几类？膜表面受体按作用机理分为哪几类？5.G蛋白耦联受体的概念和共同特征蛋白耦联受体的概念和共同特征6.G蛋白的概念、特点和作用机理蛋白的概念、特点和作用机理7.cAMP信号通路信号通路8.PIP2信号通路信号通路9.什么是受体酪氨酸激酶？什么是受体酪氨酸激酶？Ras途径的概况途径的概况10.细胞内受体的本质和特点细胞内受体的本质和特点11.硝酸甘油治疗心绞痛的原理硝酸甘油治疗心绞痛的原理12.信号转导复杂性的理解信号转导复杂性的理解