药品GMP培训讲义.ppt

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1、药品GMP培训讲义(针对已通过认证企业)吉林省食品药品监督管理局 药品安全监管处第一部分对GMP的认识和理解GMP的概念和理解l现行规范用语：是药品生产和质量管理现行规范用语：是药品生产和质量管理的基本准则的基本准则 a.所执行的GMP必须是现行的（又称CGMP）b.GMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求 c.GMP是原则和规定，不是具体方法和措施GMP的基本要求lWHO的GMP规定 a.所有的工艺过程都一清二楚，根据经验进行有条不紊的检查，说明生产厂有能力前后一致地生产符合质量要求的药品 b.生产工艺的关键工序和工艺的重大变化都能得到验证GMP的基本要求lWHO的的GMP规定规定 c.具

2、有必要的条件和设施，包括：具有必要的条件和设施，包括：资历合格并受过培训的人员具有足够的厂房和空间合适的设备和维修设施合格的物料、容器和标签经批准的程序和指令合适的贮存和运输设备在生产管理人员负责的情况下，有足够的工作人员、实验室和设备，可以在生产过程中对生产加以控制GMP的基本要求lWHO的GMP规定 d.相关设施应有适当的书面操作指南和程序，指南和程序要用清楚准确而不是摸棱两可的语言写成 e.操作人员经过培训，能正确地按程序操作GMP的基本要求lWHO的GMP规定 f.生产要有记录（手写或记录仪），以示根据规定程序和指令要求的所有步骤都已实施，产品的数量和质量都要符合预期要求，出现的任何重

3、大偏差都应完整记录下来并进行调查 g.有关生产和销售记录都应妥善保存，方便查阅，以便对每一批产品的历史都有案可查GMP的基本要求lWHO的GMP规定 h.产品应妥为储存、销售，把影响产品质量的危险降到最低程序 i.建立一套完整的体制，可从销售和供货渠道收回任何一批产品 j.分析上市产品的用户投诉，调查质量缺陷原因，提出改进缺陷的措施和防止再生产缺陷的预防措施实施GMP的目的l把影响药品质量的人为差错减少到最低程序l防止一切对药品污染现象的发生 以保证药品质量l建立健全完善的生产 质量管理体系我省实施GMP现状l1998年1户企业（车间）通过GMP达标l1999年2户企业（车间）通过GMP认证l

4、2000年16户企业（车间）通过GMP认证l2001年28户企业（车间）通过GMP认证l2002年49户企业（车间）通过GMP认证l2003年66户企业（车间）通过GMP认证l2004年上半年42户企业（车间）通过GMP认证目前全省已有170户企业通过GMP认证，占应认证企业总数60%。GMP发展特点l国际化。目前世界上已有100多个国家推行GMP，我国入世后，药品要参与国际市场竞争，国家或地区规范必须向国际性规范的标准靠拢。l 标准化。我国GMP与WHO及美国和欧盟的GMP的基本原则要求是一致的。l动态化。科学技术是不断发展和进步的，GMP作为一种科学的制度和管理方法，也是不断向前发展和完善

5、的，所以，我们称之为CGMP。GMP发展趋势l药品质量内涵发生了深刻的变化92版GMP：成品检验合格即可出厂，成品抽验具有局限性98版GMP：药品放行前应由质量管理部门对批生产记录进行审核，合格的药品是生产出来的，不是检验出来的参数放行法：验证概念的全面引入，对生产过程的全面控制比成品最终检验结果要可靠，目前仅限于最终灭菌产品GMP发展趋势l药品质量保证体系不断扩大药品质量保证体系不断扩大质量保证：确保产品符合预定质量要求而作出的所质量保证：确保产品符合预定质量要求而作出的所有有组织、有计划活动总和。质量保证包括有有组织、有计划活动总和。质量保证包括GMP以以及及GMP之外的其它内容。之外的其

6、它内容。由由GMP派生出的其它规范派生出的其它规范 GLP（药品非临床研究质量管理规范）（药品非临床研究质量管理规范）GCP（药品临床实验管理规范）（药品临床实验管理规范）GSP（药品经营质量管理规范）（药品经营质量管理规范）GUP（药品使用管理规范）（药品使用管理规范）GAP（中药材栽培管理规范）（中药材栽培管理规范）GPP（医疗机构制剂配制管理规范）（医疗机构制剂配制管理规范）质量保证涵盖质量保证涵盖GMP的全部内容，的全部内容，GMP是质量保证是质量保证的组成部分，质量控制则是的组成部分，质量控制则是GMP的组成部分。的组成部分。GMP发展趋势l验证工作向纵深领域发展验证工作向纵深领域发

7、展l92版版GMP对验证的要求对验证的要求 第三十条：药品生产采用的自动化或程控设备应有验证，其性能及准确度应符合生产要求。第三十二条：无菌设备内部工作情况须用仪表监测，定期验证。第三十五条：设备更新时应予以验证。对验证的要求仅限于设备。GMP发展趋势l98版对验证的要求 第五十七条：药品验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。总则第四条：药品生产过程的验证内容必须包括：a.空气净化系统 b.工艺用水系统 c.生产工艺及变更 d.设备清洗 e.主要原辅料变更GMP发展趋势l无菌药品生产过程的验证内容还应增加：a.无菌设备 b.药液滤过及罐封（分装）系统l 验证工作还将

8、扩展 a.检验方法的验证；b.计算机系统的验证；c.为达到预期目标的其它验证。2005年将对GMP进行修订l向欧美发达国家标准靠拢l对注射剂产品要求更加严格l不能灭菌的无菌产品最终工序分为有菌万级和无菌万级l对验证的要求进入更高的阶段药品GMP认证申报资料l药品GMP认证申请书（附认证剂型和品种表）和市、州局药品GMP认证初审意见表（一式两份）和申请书电子文档（软盘或优盘），并附以下资料：l药品生产许可证和企业法人营业执照复印件。l药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）。药品GMP认证申报资料l药品生产企业组织机构图（注明各

9、部门名称、相互关系、部门负责人）。l药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。药品GMP认证申报资料l药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件。l药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图。药品GMP认证申报资料l药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等

10、级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图。l申请认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目。药品GMP认证申报资料l药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况。l药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。l药品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防有关证明、证书和标志复印件l药品委托检验协议l新开办药品生产企业（车间）申请药品GMP认证，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。药品GMP认证申请书的填写l受理编号、受理日期由省药品监督管理局填写。l企业名称、企业类型、生产地址、注

11、册地址、法定代表人、企业负责人一定要与营业执照、药品生产许可证一致，如有变化要办理许可证变更手续。l企业名称、生产地址、申请认证范围的英文一定要准确。药品GMP认证申请书的填写l认证范围-制剂按剂型填写，且要与许可证剂型相一致，其中青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、放射性药品在括弧内注明。如片剂（头孢菌素类）指单一头孢类产品；小容量注射剂（含激素类）指既有普通类产品又有激素类产品。-有中药前处理和提取要在括弧内注明-原料药应在括弧内注明所要认证的全部品种名称。如原料药（咖啡因、茶碱等）。-生物制品填写名称品种，在括弧内注明相应剂型。如流感疫苗（小容量注射剂）。药品GMP认证申请书

12、的填写l建设性质新建指新开办药品生产企业或新增生产范围改扩建指在原厂区对现生产范围的改造，包括新建生产车间迁建指异地改造 第二部分从法律角度保证GMP的贯彻和实施正确理解药品定义lGMP的法律基础是药品管理法，实施GMP最起码要做到依法组织生产。l药品范畴：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。l中药材、中药饮片、医用氧属于药品，除中药材外，所有药品必须取得药品生产许可证后方可生产。辅料范畴l辅料：是指生产药品和调配

13、处方所有的赋形剂和附加剂l药品生产所使用的辅料必须符合药用标准，即必须按药典标准检验合格后方可使用。l空心胶囊属于药用辅料l辅料目前颁发药品生产许可证，但不是强制的。从假药定义规范药品生产行为药品所含成分与标准不符的l错贴标签（以他种药品冒充此种药品的）l错投料（贵细药材不投料）l中药添加西药国家规定禁止使用的l禁止进口的药品l危害人体健康禁止使用的（如关木通、PPA）l禁用的保护野生资源（虎骨、犀牛角）依据药品管理法规定必须批准生产的l药品生产必须取得批准文号（中药材、中药饮片除外）l品种整顿后，是否仍拥有合法文号l中药保护品种必须取得批准成品未经检验即销售的l成品必须按规定进行全项检验l除

14、动物试验外，成品其它检验项目不得委托检验。l必须按检验周期要求检验合格后方可销售（无菌7天、过敏试验21天）l检验方法应与标准要求一致 所使用的原料药必须有批准文号l企业自己生产用于制剂的原料药也要取得批准文号l中药原料国家核发文号的，要从有批准文号的合法单位购进，有质量标准无批准文号的要从有药品生产许可证的企业购进l特别要注意西药小品种原料药的来源（如前列地尔）所标明的适应症或功能主治超出规定范围的l标签l说明书l小盒或中盒l标签说明书应按规定备案其它假药行为：l变质的l被污染的从“劣药”定义规范药品生产行为药品成分含量不符合国家规定的l少投料l低限度投料l投料折算错误l中药材用毛料投料 直

15、接接触药品包装材料未经批准的l直接接触药品的包装材料要取得注册批准文号l企业自己生产接触药品的包材也要注册（塑料瓶大输液）l安瓶不得用于粉针剂和冻干粉针剂l非易折安瓶不得用于小容量注射剂和口服液 l塑料瓶塞木塞、填纸、塞棉花是不允许的l原料药内包装袋是否经过注册l软膏剂不得使用锡铅管l直接接触药品的干燥剂也要注册、其它l未注明有效期或更改有效期的未注明有效期或更改有效期的l不注明或者更改生产批号的不注明或者更改生产批号的l超过有效期的超过有效期的l擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的剂及辅料的l其它不符合药品标准规定的（药品标识其它不符合药品标准规定的

16、（药品标识上没有标明药品通用名称、成份、规格、上没有标明药品通用名称、成份、规格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反应）有效期、用法、用量、禁忌、不良反应）无药品生产许可证生产药品l超出许可证生产范围生产药品 青霉素、头孢菌素在相应剂型后单列、激素类、抗肿瘤类药品也要单独列出 丸剂细划分为：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、水丸、微丸、糊丸、糖丸等。l实际生产地址与许可证生产地址不符l生物制品、原料药许可证要列出全部品种，l中药饮片也要持证生产l2004年7月1日后，通过GMP认证的剂型和品种方可生产。药品委托加工l药品委托加工必须经药品监督管理部门批准，生物制品、注射剂、跨省委托由国家局审批，其它药品委托

17、加工由省药监局审批l药品委托加工未经审批，对委托双方均按生产假药论处l中药前处理和提取委托加工也要经审批药品生产工艺l药品必须按照国家药品标准和批准的生产工艺进行生产l药品生产企业改变影响药品质量生产工艺的，必须报原批准部门审核批准l存在先进的设备，落后的标准问题，生产方法的改变原则上不得影响药品质量，必须以符合质量标准为前提药品生产工艺l采用先进的设备，工艺发生变化应进行验证l生产记录、工艺规程必须符合真实情况l中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家没有规定的，要按省炮制规范炮制第三部分实施GMP的后期管理保证质量管理部门履行职责l质量管理部门是药品生产企业第一重要部门，对药品质量负全责。l

18、要给予充分的授权，保证职责履行到位。l出现影响药品质量的任何偏差，都要由质量管理部门批准，按规定程序处理。l对物料供应商选择，中间产品使用，成品出厂放行、收回或退货产品处理有决定权。l参与文件修订、组织再验证工作l应有授权人对批生产记录审核，产品方可出厂销售质量管理部门岗位职责l制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制订取样和留样制度；l制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；l决定物料和中间产品的使用；l审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；l审核不合格品处理程序；质量管理部门岗位职责l对物料、中间产品和成品进行取样、检验

19、、留样，并出具检验报告；l监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数；l评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；l制定质量管理和检验人员的职责；l会同物料采购部门对主要物料供应商质量体系进行评估；质量管理部门岗位职责l对标签、使用说明书印刷的内容和式样进行审核；l负责对用户质量投诉和药品不良反应的收集和调查处理，并按有关规定及时向药品监督管理部门报告；l对药品生产出现的重大质量问题进行调查和处理，并按规定及时向药品监督管理部门报告；l负责企业验证的组织工作；l负责企业自检的组织工作。l批准和监督由被委托方承担的委托检验再培训工作的要求l每年必须有培训计划，内容有：培

20、训时间、培训内容、参加培训对象、培训人等。最好年初制定培训计划。l所有员工每年都要参加培训，新招录员工必须 进行岗前培训，员工职务晋升、岗位调转都要 进行培训。再培训工作的要求l每个员工都要建立培训档案，培训要有记录，考核要有成绩。l培训内容：国家新颁布的法律、法规，国家新发布的行业标准，技术规程，企业新投产的产品，工艺、技术装备的改进，卫生学知识及洁净区作业要求，专业知识及业务技能等。厂房设施的维护l墙、地面裂缝、脱落要定期修复。l照明设施的损坏要更换。l洁净区密封材料的脱落、老化要更新。l洁净区内饰物（窗、门、锁、传递窗、回风口）的损坏要及时维修。空调净化系统的维护与运行l初效、中效过滤器

21、要监测压差，定期更换。l高效过滤器每年至少要检测一次泄露和送风量（可与再验证同步进行）l压差、温湿度监测要符合规定，经过一年四季的运行，应保证在最恶劣条件下达到要求。空调净化系统的维护与运行l尘埃粒子数、沉降菌要定期监测，原始数据要归档保存。l空调系统要按规定周期消毒（企业要自己积累数据、确定合理的周期）。l空调运行记录要完整，每天开启空调要考虑提取的自净时间。l空调系统一年要进行一次再验证。仓储管理要求l仓储要安装必要的照明和通风设施。l温度、湿度要定期监测和记录。l物料和成品按规定要求储存。l取样环境要符合要求。化验室的要求l化验室、中药标本室、留样观察室应与生产区分开l有特殊要求的仪器应

22、有专门房间存放，并有防止静电、震动、潮湿等措施，符合仪器技术要求化验室的要求l一般应考虑下列功能间一般应考虑下列功能间理化实验室（含毒气柜）标准溶液配制及贮存（有温控要求）普通仪器室精密仪器室（符合仪器技术要求）天平室（有温控要求）高温室留样观察室（分普通条件和特殊条件留样）中药标本室化学试剂库（含毒品库）无菌室、微生物限度检验室阳性对照，细菌内毒素检测室独立的抗生素效价测试室设备管理要求l企业应设专门机构或专人负责设备管理l所有设备、仪器、仪表要登记造册，建立台帐l生产设备应逐台建立设备档案l设备选型要符合生产要求，能在工艺规定的参数范围内运行l设备应易于清洗、消毒和灭菌l设备安装应便于操作

23、、维修和保养l设备选择应有利于防止差错和减少污染l设备内表面材质不得污染药品设备档案内容l生产厂家、型号、规格、生产能力、安装日期l技术资料（说明书、质量合格证、设备图纸、总装配图、备品备件清单等）l安装位置及施工图l维护保养检修的内容、周期及记录l设备的改进和变动记录l设备的验证或鉴定记录l设备的事故记录设备的使用、维修、保养要求l设备应有使用记录，记明设备的使用时间。l设备维修、保养要有记录，记录维修、保养的时间和内容。l设备要定期维修、保养、防止设备参数“漂移”，防止润滑剂泄露。l更换设备要验证。l主要设备要定期进行再验证。对仪器、仪表、衡器的要求l仪器、仪表的精密度应与检测范围相适应。

24、如分析天平，当取样量大于100mg选用感量为0.1mg天平，在10010mg选用感量为0.01mg天平。l根据称量物料重量的不同选用不同的衡器，如电子称、台秤、天平等。l测量压差应选用微压差表。l仪器、仪表、衡器应按规定定期校验，并要贴有标明有效期的校验标志。l检验仪器要有使用记录，记明使用起止时间，检验内容，使用状态和使用人等。水系统的维护与运行l纯化水、注射水应连续循环运行。l运行停止后各最低点（如U形弯的使用点）应排空，避免积水。l以下情况要进行清洗和灭菌停产后重新启动微生物监控超标到规定的周期时间水系统的维护与运行l反渗透膜要定期清洗l活性炭为有机物集中地，除要自动反冲外，还要定期用蒸

25、汽消毒。l水系统要制定清洗、灭菌周期（企业应积累数据制定合理周期）。l水系统再验证周期为1年。物料储存要求l物料购入、储存、发放、使用应制订管理制度l企业应建立物料编码系统，每种物料应有专一的编码l物料要按品种、规格、批号分别存放，应按批建立货位卡l待验、合格、不合格物料应有状态标志，一般用黄、绿、红三种颜色标明l不合格品设专库或专区存放，严格管理（有效隔离），及时处理l固体物料、液体物料分开存放l净药材与未处理的中药材应分开存放l物料贮存应离地、离墙，并要有一定间距物料取样要求l物料应按规定的取样件数取样，并在取样的外包装上贴取样证。l标签、说明书及外包装取样核对后，应放回原包装内。l原料、

26、辅料取样后对原外包装要密封。l取样后的物料应先使用。l取样环境要符合要求。物料贮存条件要保证l按质量标准规定的贮存条件贮存l药典规定的贮存条件遮光：系指不透光的容器包装密闭：系指将容器密闭，以防止风化、吸潮、挥发物进入熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处：系指不超过20凉暗处：系指避光并不超过20冷处：系指210l中药提取的浸膏一般在阴凉处贮存l含有挥发性成品的中药材需要阴凉条件下贮存特殊药品管理要严格l麻醉药品、精神药品应制订验收、储存、保养制度。l主要涉及品种：咖啡因、麻黄素、罂粟壳。l购买应按有关规定办理审批手续，到定点单位购买。l设专库存

27、放，实行“双人双锁”。l帐、物、卡要相符、重点检查剩余数量。l要监督投料。危险品贮存要安全l危险品包括易燃、易爆物品和强腐蚀性物品。l大宗危险品应设专库贮存，并要考虑安全性措施。l无专用危险品库，可委托符合条件单位寄存，但要有寄取协议。l车间贮存的危险品也应考虑防爆措施。l化验室贮存少量的有机溶剂要注意通风。严格管理毒性药材、贵细药材管理l毒性药材、贵细药材应制订验收、储存、保管制度l毒性药材、贵细药材应设专库、专柜存放，实行“双人双锁”管理l毒性药材外包装上应有明显标志（黑底白字“毒”）l贵细药材品种由企业自行设定l应注意净料库应设毒性药材和贵细药材专柜毒性中药材种类l砒石、砒霜、水银、生马

28、钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一支蒿、红升丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄严格执行物料贮存期限的规定l原料药应按规定的有效期限使用，近效期的优先使用。l没有使用期限的企业应规定贮存期限，到期后及时复验。l贮存期限内物料如出现受潮、变质或外包装破损等情况要及时复验。标签、说明书管理要符合规定l标签、说明书应按品种、规格设专库或专柜存放l印有与标签内容物相同的小盒和中盒应按标签进行管理l标签、说明书根据批包装指令，根据实际需求量，计数发放l仓库和车间都应设标签销毁记录l注意标签零头数量

29、是否准确l标签、说明书的设计应有质量管理部门审核，要注意对印刷模本的管理l要按文件要求，制定标签、说明书标准，内容要求与法定标准相一致lOTC特定标识要体现l标签、说明书要按规定备案。严格执行各种卫生制度l各项卫生制度能否贯彻执行l现场卫生条件是否符合要求l进入洁净区人员是否按规定更衣、工作服是否按周期清洗l人员卫生是否符合规定，是否佩带饰物l废弃物是否及时处理l洁净区是否按规定消毒，消毒剂是否定期更换l对外来人员是否严格管理l人员是否每年体检一次，并要建立健康档案对验证总的要求l是否有验证管理制度，是否制定验证总计划l是否有部门负责验证管理，成立验证小组l是否按规定组织再验证再验证的项目非无

30、菌药品l空气净化系统（尘埃粒子数、沉降菌、换气次数、高效过滤器捡漏）l水系统（三个监测周期）l主要设备l主要原辅料、工艺变更是否进行再验证再验证的项目无菌药品还要增加l培养基模拟分装验证（冻干粉针、粉针剂产品必须做）l灭菌设备（干热、湿热、隧道烘箱）再验证文件管理l每一验证对象都要有验证方案，应与首次认证时方案有区别，合理编制文件号l方案经审批后实施，验证结束后形成报告l再验证结束应对下一步生产起指导作用l再验证主要是性能验证，安装确认资料不必要重复l验证应扩展到生产过程中，每一项变更、变化都要进行验证。验证的意义l法律、法规要求l保证产品质量的要求l达到预期效果的证明l降低成本的途径l变更方

31、法、参数的依据l企业必须履行的义务文件管理要求l要指定部门和专人负责文件管理。l文件要定期修订。l文件变更、修订要履行审批手续。l修订文件要有理由和依据。l修订后过时文本要全部收回。l文件修订后对相关人员要培训。l过期文件应留一套原本备查l每1份文件都应建立文件变更履历表，记载文件变更的日期、版号、修改理由。文件修订要求l法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订l厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订。l管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订。l企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。l一般企业2-3年对文件要进行系统修订。生产工艺规程内容l产品概述l

32、品名l剂型l处方（法定处方、制造处方）l生产工艺操作要求l物料、中间产品、成品的质量标准生产工艺规程内容l生产过程的技术参数l生产过程控制的特殊要求l物料、中间产品、包装容器贮存的特殊要求l物料平衡的计算方法及限度范围l对成品的容器、包装材料的要求l安全和卫生注意事项物料平衡l物料平衡：所有可见产出与投入的比值l收率：合格产品与投入的比值l物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失l收率计算是为控制生产成本l物料平衡计算应规定合理的限度范围，限度应经工艺验证后确定l物料平衡超出限度要查明原因l物料平衡计算要写明计算公式l物料平衡的重点是在制造工序和包装工序贵细、毒性药材监督投料（6702条款

33、）l要制定监督投料规定l明确贵细、毒性药材种类l领、用、结退是否有严格的管理及监控规定l投料是否有质量管理部门人员签字批生产记录内容l批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者和复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品产量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及偏差特殊问题记录l批生产记录可按品种设计也可按剂型设计成通用格式l批生产记录一般设计成一边是操作指令（要求）一边是操作记录l返工应有相应的返工记录l批记录填写的内容是否符合工艺规程及SOP的规定l中药材前处理和提取可单独编制记录l批生产记录应保留至产品效期后1年批生产记录内容l完整的批生产记录还包括批生产指令物料称重

34、、复核记录清场记录清场合格证质量检验报告质量监控记录批生产记录审核单设备打印的原始记录对批生产记录的评价l完整性l准确性l可追溯性对状态标识的要求l状态标识是避免差错、防止混淆的有效措施l操作间、设备、容器、物料应有状态标识l状态标识阶段生产中（或运行中）：标明物料名称、批号、数量、生产日期待清洁已清洁：上批产品名称、清洁时间、清洁有效时间、清洁人、检查人对状态标识的要求l每一时间只能有1种状态标识l除此之外，设备还应有长期悬挂的技术状况标识完好标志。l状态标志悬挂不能混乱，不能妨碍操作。对成品检验的要求l成品必须按批进行全项检验l除动物试验外，成品不允许委托检验。l检验方法必须符合法定标准l

35、检验仪器要符合要求（如精度、适应性）l检验周期必须合理l仪器使用记录和原始检验记录必须真实l计算过程、检验方法是否准确，含量测试应为双份，计算过程2人复核。l要有检验所需的标准品和对照品对原辅料及包材检验的要求l原料药应按标准要求进行全项检验l辅料必须按药用标准检验，无药用标准应符合食用标准l内包材应参考国家标准制定，选择检验项目应与影响药品质量有关（如微生物指标）l外包材标准企业自定，但印刷内容应与包材备案内容一致。l个别项目使用贵重仪器的可以委托检验，委托单位应通过计量认证。工艺用水检验l根据工艺规程要求选用工艺用水l工艺用水：饮用水、纯化水、注射用水l饮用水应由水质监测部门定期（半年或一

36、年）进行全检，企业可制定几项内控制指标进行监控l纯化水的电导率、PH值、氯化物、氨盐等指标应每两小时1次。在制水岗位上完成l纯化水、注射用水的全项检验应根据验证结果、制定检验周期，一般应每周1次l各用水点的全项检验一般应每月保证1次l微生物限度检测是企业内控指标，也应定期检测留样观察l建立留样观察制度，有专人负责l留样分为法定留样、重点观察留样l重点观察留样新产品稳定性考察重大工艺改进、设备更新后留样重点产品考察根据留样时间和考察频次确定留样量l定期分析，并将观察结果按规定上报l成品应做到批批留样，留样量至少能满足两次复检的全项检验量，留样时间为效期后1年 原料、辅料留样时间根据具体情况确定l

37、中药材留样时间至少为1年检验试剂管理l试剂分普通试剂、化学纯、分析纯和基准试剂，检验时应按规定使用。l基准试剂存放应与其它试剂分开。l毒性试剂存放应与其它试剂分开，严格管理。l剧毒试剂应“双人双锁”存放在保险柜内，并建立严格的管理制度，按品种建立分发使用记录，用减重法称量，使用专用称量工具，销毁时要经过特殊处理并要有记录。标准品（或对照品）的管理l标准品要有专人管理并建立管理制度。l要按品种建立标准品来源及分发使用记录。l从法定机构购入的标准品（对照品）可直接使用，无法从法定机构获得标准品时，可自制工作对照品，工作对照品应按规定制备、鉴别、测试、批准、储存，并定期复验滴定液（标准溶液）的管理l

38、滴定液应有配制、标定记录。l每种滴定液应按药典规定贮存条件贮存，并规定有效期。l滴定液应有专人管理并建立分发使用记录。检定菌的管理l应制定检定菌购入、储存、传代、使用管理制度l检定菌按储存条件要求单独存放l检定传代次数要有规定l检定菌传代、使用要有记录不合格品处理程序l在药品生产过程中不合格品主要包括：物料在仓储接收过程中确认为不合格物料抽样检验结果不合格物料使用过程剔除部分不合格的中间产品灭菌、灯检、包装过程发现的不合格产品成品检验结果不合格库存不合格品（如包装破损、变质、超过使用期限等）不合格品处理程序l物料在接收过程中，通过外观检查发现的不合格品，如外包装破损、吸湿、变质、包装材料尺寸规

39、格、材质、印刷质量不符合标准等，一般由仓库填写不合格处理单，说明原因，报质量部门审核批准，做退货处理。但对已印刷好的包装材料，应通知供应商确认后，原则上就地销毁，以免流失。不合格品处理程序l检验不合格的物料，一般按不合格品处理。但特殊情况可以限制性使用，如无菌原料药仅是菌检项目不合格可做口服原料药使用，物料限制性使用必须履行严格的审批手续，经质量管理部门批准，并有相应记录。不合格品处理程序l生产过程中不合格中间产品，由车间会同有关人员调查原因提出处理措施，报质量管理部门审核批准。在确认不影响最终产品质量的情况下可以进行返工或者回收处理，如确认可能影响产品质量，则应报废或销毁。不合格品处理程序l

40、成品检验结果不合格，应由质量管理部门会同生产部门对生产过程进行追踪调查，查明原因，由质量管理部门提出处理意见，确认重新加工可以达到产品质量标准可以返工处理，否则应在质量管理部门的监督下进行销毁。对供应商的审计要求l每种物料应有供应商审计档案。l主要供应商应到现场去考核。l原料药供应商除提供许可证复印件外，还应提供品种批准证明文件，检验报告单。l考核内容包括：厂房设施条件，工艺，质量保证体系，供货能力，企业信誉，产品质量等。l对供应商质量体系评估后，应有明确结论，主要物料应确定23家供应商。l变更供应商应经过审批药品退货和收回l退货是商业渠道出现问题被退回的产品，是被动性的。l收回是出现质量或严

41、重不良反应等问题而从市场上撤回产品，是主动性的。l对退货和收回产品质量管理部门都要提出处理意见。l退货和收回应有书面处理程序，紧急撤回时要制定相应措施和办法。l对退货和收回的产品要进行质量分析，如果因使用原材料不合格或者工艺上的问题等，涉及其它批号时应同时处理。销售记录l销售记录必须按批建立，根据销售记录能追查每批药品销售情况。l销售记录内容要完整，尤其收货单位和地址要记清。l销售记录要保存至药品有效期后1年。药品不良反应报告l药品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或以外有害反应l企业应建立药品不良反应监测报告制度，并落实专门机构或专人负责l药品不良反应的报告范围：

42、上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的反应药品不良反应报告l药品不良反应实行逐级、定期报告制度。严重或罕见的药品不良反应应须随时报告，必要时可以越级报告l出现药品不良反应应详细记录和认真调查处理，情况严重时应收回全部药品投诉及不良反应记录l应指定专人负责记录l记录中要有投诉人姓名、单位（地址）、联系方式的记载l投诉和反映问题的内容要记录清楚l要有调查和处理记录l要有处理程序的文件自检的要求l自检程序自检程序成立自检小组制订自检规程及自检项目现场检查并详细记录写出书面报告，对检查进行评价，提出改进措施将

43、问题反馈到有关部门并制订追踪检查计划自检报告归档自检内容应覆盖GMP全部内容自检的要求l自检频次全面检查一般每年检查1次部门或部分内容自检，每半年或每季度1次不定期自检第四部分 企业实施GMP存在的常见问题实施GMP仅停留在表面上l企业领导不重视GMP工作，通过认证之后万事大吉。lGMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。l新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。l不重视人才，通过认证后人才流失严重。培训工作不能深入开展l不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。l每年培训计划相同，缺乏针对性。l新法律、法规得不到及时培训。l工艺改进、设备更新不能进行有效培训。l新员工及员工岗位调

44、整后不进行培训。l岗位专业知识不能进行深入培训。岗位职责不能有效贯彻l岗位职责内容不全面，部门责任不清。l工作有随意性，重要工作没有授权。l人员岗位调整不履行审批手续。l质量管理部门不能按规定履行职责。l不能按规定程序处理质量问题。厂房、设施不能有效维护l建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。l设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。l设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。l高效过滤、回风口损坏、堵塞不及时更换。空调净化系统不按规定运行l生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。l上班后才开空调，没有考虑自净时间。l不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。l对过滤器不

45、按监测要求进行清洗、更换。先进的设备不能合理使用l不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。l认证后已淘汰的设备又重新使用。l设备改变不进行验证。水处理设备存在隐患l不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。l管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。l纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。l注射水不在使用点降温，低于65循环。l不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。l不按规定对水系统进行监测。物料管理混乱l物料不按规定条件贮存。l仓储面积小。l物料不按品种、批号存放。l物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。l物料状态标识不明确。l中药材、中药饮片外包装无产地等标

46、识。l不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。取样不符合规定l取样环境不符合要求。l取样数量不足。l取样后内包装没有密封。l取样后未贴取样证。l开包的取样产品应先使用现场卫生不符合要求l生产中的废弃物不能及时处理。l水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。l灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。l消毒剂不能定期更换。人员卫生存在的问题l新招录员工未经体检上岗。l体检项目不全，没有体检表。l进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。l洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。l对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。不进行有效再验证l不按规定的项目和再验证周期开展再验证工

47、作。l缺少开展再验证的仪器和设备。l不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。l再验证方案与前验证方案雷同。l编造再验证报告和数据。l再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。文件制定缺乏可操作性l脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。l文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。l文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。l相关文件不一致，执行起来有矛盾。l未考虑特殊情况的处理措施。l文件修改不履行审批程序，随意修改。l文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。批生产记录不完整l有的产品、批次无批生产记录。l没有追溯性，出现问题不能查找原因。l数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。l生产中的偏差情况

48、、返工情况、不合格品处理情况没有记录。l字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。l物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题l不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。l生产现场管理混乱l换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。l同一房间进行两个批号的产品生产。l同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。l岗位、中间站存放的物料没有标识。l物料不脱外包装直接进入洁净区。l不按规定悬挂状态标识。生产工艺存在的问题l不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。l不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。l中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。l不按规

49、定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。l设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。l生产过程达不到工艺参数的要求。生产过程粉尘不能有效控制l环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。l设备选型不合理，产尘部位裸露。l缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。l局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。l加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。质量管理部门不能严格履行职责l对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。l生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。l成品审核要履行职责，达不到内控标准的产品不能放行。l检验工作不细致，不按规定进行检验。留样不符合规定l成品未做到批

50、批留样，法定留样量不足。l必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。l普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。l原料药留样包装与原包装不一致。检验报告不规范l要按法定标准列出全部检验项目，不能漏项。l检验结果应有原始检验记录支持，不能编造检验记录。l检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。l报告日期要符合检验周期要求。l检验报告格式要规范。自检工作不认真l企业自检流于形式，不能真正查到问题。l自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。l自检后存在的问题整改不到位。第五部分GMP认证跟踪检查要求法律、法规的要求l药品管理法第六十八条：药品监督管理部门应当按照规定，依据药