胰岛素基本知识ppt课件.ppt

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1、1胰岛素治疗胰岛素治疗2胰岛素发展历史胰岛素发展历史19211921年年5 5月，月，BantingBanting和和BestBest：发现：发现胰腺组胰腺组 织中提取物具降糖作用织中提取物具降糖作用19221922年年1 1月，多伦多总医院月，多伦多总医院 给一名给一名1414岁患严重糖尿病患者岁患严重糖尿病患者 注射动物胰提取液的治疗获得注射动物胰提取液的治疗获得 成功。成功。3 胰岛素研究进展胰岛素研究进展19221922 提取胰岛素提取胰岛素 ，治疗第一位病人，治疗第一位病人19361936 鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素19461946 NPH NPH胰

2、岛素胰岛素19511951 胰岛素锌混悬液（胰岛素锌混悬液（LenteLente）1965 1965 人工合成结晶牛胰岛素人工合成结晶牛胰岛素19721972 单成份胰岛素单成份胰岛素19741974 携带式泵进行开环静脉滴注携带式泵进行开环静脉滴注19801980 rDNA rDNA人胰岛素应用于人类人胰岛素应用于人类19801980 埋藏式胰岛素泵埋藏式胰岛素泵19811981 胰岛素胰岛素“笔笔”19901990 人工合成第人工合成第1 1个胰岛素类似物（个胰岛素类似物（HumalogHumalog）4 Nobel 获得者获得者Banting，Macleod 1923 生理医学生理医学

3、发现胰岛素发现胰岛素Cori 1947 生理医学生理医学 糖原酶促转化糖原酶促转化Houssay 1947 生理医学生理医学 垂体激素与糖代谢垂体激素与糖代谢Sanger 1958 化化 学学 氨基酸序列氨基酸序列Leloir 1970 化化 学学 糖原形成机制糖原形成机制Sutherland 1971 生理医学生理医学 发现发现cAMP及其及其 在糖代在糖代 谢的作用谢的作用Yalow 1977 生理医学生理医学 放射免疫测定放射免疫测定Rodbell 1994 生理医学生理医学 发现发现G G蛋白及其蛋白及其 与胰岛素细胞内级与胰岛素细胞内级 联反应的关系联反应的关系 5人胰岛素的结构人胰

4、岛素的结构由 A链和B链组成的含51个氨基酸的多肽其中A链包含21个氨基酸 B链包含30个氨基酸 A链与B链通过2个二硫键连接6 A A链链 B B链链 8 9 10 30人人 苏 丝 异亮 苏猪猪 苏 丝 异亮 丙 牛牛 丙 丝 丙兔兔 苏 丝 异亮 丝狗狗 苏 丝 异亮 丙马马 苏 甘 异亮 丙羊羊 丙 甘 丙不同种属胰岛素一级结构的差异不同种属胰岛素一级结构的差异7胰岛素纯化的进展胰岛素纯化的进展(一）一）重结晶法重结晶法(1970(1970年以前年以前)含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、胰多肽素、生长抑素、胰多

5、肽标准制剂中胰岛素原含量达标准制剂中胰岛素原含量达10,00020,000 ppm 10,00020,000 ppm(parts(parts per million)per million)，即百万分之即百万分之1-21-2万万单峰胰岛素单峰胰岛素(monopeak insulin)monopeak insulin)层析法提纯层析法提纯杂质少于杂质少于50 50 ppmppm8单组分胰岛素单组分胰岛素(monocomponent(monocomponent insulin)insulin)离子交换树脂层析法离子交换树脂层析法杂质杂质 10 ppm 10 ppm高纯度胰岛素高纯度胰岛素(high

6、ly purified insulin)(highly purified insulin)凝胶层析加离子交换凝胶层析加离子交换杂质少于杂质少于10 ppm10 ppm进一步提纯的单组分胰岛素进一步提纯的单组分胰岛素杂质少于杂质少于1 1 ppmppm胰岛素纯化的进步减少杂质蛋白引起的并发症胰岛素纯化的进步减少杂质蛋白引起的并发症胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素过敏、胰岛素抵抗、局部脂肪萎缩胰岛素纯化的进展（二）胰岛素纯化的进展（二）9锌混悬剂缓效胰岛素锌混悬剂缓效胰岛素(50(50年代期年代期)Hallas-MollerHallas-Moller，19521952年年单加锌，不加鱼精

7、蛋白，亦可延长胰岛素的作用单加锌，不加鱼精蛋白，亦可延长胰岛素的作用在在pHpH中性条件下，加入过量的锌中性条件下，加入过量的锌锌含量：锌含量：0.15 0.20 0.15 0.20 mg/100 iumg/100 iu可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，可使胰岛素处于结晶状态，注入皮下后，再溶解，然后被吸收然后被吸收按制备方法的不同，可有不同的制剂：按制备方法的不同，可有不同的制剂：半缓胰岛素半缓胰岛素(semi-lente)semi-lente)，属作用较快的中效制剂，胰岛属作用较快的中效制剂，胰岛素处于不定形细粒状态，注射后可较快再溶解，被吸收素处于不定形细粒状态，注射后可较快再

8、溶解，被吸收特慢胰岛素特慢胰岛素(ultra-lente)ultra-lente)，属长效制剂胰岛素，处于结属长效制剂胰岛素，处于结晶状态，颗粒较大，再溶解较慢晶状态，颗粒较大，再溶解较慢缓效胰岛素缓效胰岛素(lente)lente)10中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素中性鱼精蛋白胰岛素Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Hagedorn(NPH)Neutral Protamine insulin Ha

9、gedorn(NPH)属中效制剂属中效制剂鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，鱼精蛋白与胰岛素二者的量相匹配，0.4 mg/100 iu0.4 mg/100 iu，鱼精蛋白无多余，二者呈相当的比份鱼精蛋白无多余，二者呈相当的比份(Isophane Isophane proportion)proportion)只需加微量的锌使制剂稳定：锌只需加微量的锌使制剂稳定：锌0.016 0.04 0.016 0.04 mg/100 iumg/100 iuNPHNPH与与RIRI混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故混合应用时，由于无多余的鱼精蛋白，故RIRI不被吸附，以速效形式存在不被吸附，以速效形式存在目前有

10、各种比例的预混胰岛素目前有各种比例的预混胰岛素(Premixed insulin)Premixed insulin)RI/NPH:20/80 RI/NPH:20/80，30/7030/70，40/6040/60，50/5050/50，11长效胰岛素的发展长效胰岛素的发展Hagcdorn 1936Hagcdorn 1936鱼精蛋白鱼精蛋白(Protamine)Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质性蛋白质pHpH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物形成胰岛素鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮

11、下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出胰岛素逐渐释出有两种主要的制剂有两种主要的制剂12国内常用胰岛素一览表国内常用胰岛素一览表产品名产品名 规格规格(U/(U/瓶瓶)生产厂家生产厂家 种属来源种属来源 短效（正规）短效（正规）中性胰岛素中性胰岛素(RI)400 U/(RI)400 U/瓶瓶 上海生物制药厂上海生物制药厂 猪猪 长效胰岛素长效胰岛素 徐州生化制药厂徐州生化制药厂（鱼精蛋白锌胰岛素（鱼精蛋白锌胰岛素PZI)PZI)优泌林（优泌林（R,N,R,N,预混）预混）400 400 U/U/瓶瓶 礼来礼来 人人 优泌林（优泌林（R,N

12、,R,N,预混）预混）300 300 U/U/瓶瓶 礼来礼来 人人（笔芯）（笔芯）诺和灵（诺和灵（R,N,R,N,预混）预混）400 400 U/U/瓶瓶 诺和诺德诺和诺德 人人诺和灵（诺和灵（R,N,R,N,预混）预混）300 300 U/U/瓶瓶 诺和诺德诺和诺德 人人（笔芯）（笔芯）13鱼精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素Protamine Zine Insulin(PZI)Protamine Zine Insulin(PZI)属长效制剂属长效制剂鱼精蛋白与胰岛素的比例为鱼精蛋白与胰岛素的比例为1.2 mg/100 iu1.2 mg/100 iu，鱼精蛋白有过剩鱼精蛋白有过剩需有过量锌使制剂

13、稳定：锌需有过量锌使制剂稳定：锌0.2 0.2 mg/100 iumg/100 iu如如PZIPZI与与RIRI混合应用，有一部分混合应用，有一部分RIRI被鱼精蛋白吸附而变为缓效被鱼精蛋白吸附而变为缓效PZIPZI约可吸附其本身半量的约可吸附其本身半量的RIRI例如例如PZI 20 U+RI 20 u(1:1PZI 20 U+RI 20 u(1:1混合混合)约相当于约相当于PZI 30 u+RI 10 u(3:1PZI 30 u+RI 10 u(3:1混合混合)14人胰岛素人胰岛素化学合成化学合成中科院上海生化所：高质量的结晶纯品中科院上海生化所：高质量的结晶纯品重组重组DNADNA：人工合

14、成人胰岛素人工合成人胰岛素先合成编码胰岛素先合成编码胰岛素A A链，链，B B链的链的DNADNA序列，将其植入大肠杆序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接起来先合成胰岛素原，再用酶裂解先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等15人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别人与动物胰岛素在生物学活性及药效学上的差别总的来说，人胰岛素与猪等动物胰岛素，药效作用上甚为相近总的来说，人胰岛素与猪等

15、动物胰岛素，药效作用上甚为相近药效学上的差别：药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射人超缓胰岛素较之牛的相应制剂作用较短，需每日注射2 2次次人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低低低血糖问题低血糖问题应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能

16、与强化治疗的应用较普遍有应用人胰岛素后低血糖的发生较多，可能与强化治疗的应用较普遍有关关16 种类种类 外观外观 作用作用 药理作用药理作用(小时小时)治疗时间治疗时间(小时小时)开始开始 高峰高峰 持续持续 开始开始 高峰高峰 有效时间有效时间(小时小时)普通胰岛素普通胰岛素 透明透明 短效短效 1/2 24 57 1/21 24 68 半慢胰岛素半慢胰岛素 混浊混浊 短效短效 1/2 24 1216 1/21 24 810NPH胰岛素胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 410 1618慢胰岛素慢胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 68 1416P

17、ZI胰岛素胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1424 36+46 18 3672超慢胰岛素超慢胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1824 36+46 812 2436不同剂型胰岛素的作用时间比较不同剂型胰岛素的作用时间比较17胰岛素的主要生理作用胰岛素的主要生理作用一、一、CHOCHO代谢代谢A A增加葡萄糖利用增加葡萄糖利用 1 1促进组织摄取葡萄糖促进组织摄取葡萄糖 2 2增加葡萄糖磷酸化增加葡萄糖磷酸化 3 3增加糖酵解增加糖酵解B B减低糖异生减低糖异生C C增加糖原储存增加糖原储存 1 1增加肝、肌糖原合成增加肝、肌糖原合成 2 2降低糖原分解降低糖原分解二、脂肪代谢二、脂肪代谢A

18、A增加脂肪合成增加脂肪合成B B减少脂肪分解减少脂肪分解C C降低酮体生成降低酮体生成三、蛋白代谢三、蛋白代谢A A增加蛋白合成增加蛋白合成 1 1增加增加AAAA摄取摄取 2 2增加蛋白合成增加蛋白合成B B降低蛋白分解降低蛋白分解四、核酸代谢四、核酸代谢A A增加核酸合成增加核酸合成 1 1提高核酸摄取提高核酸摄取 2 2提高提高DNADNA合成合成 3 3提高提高RNARNA合成合成B B促进细胞分裂促进细胞分裂 C C促进细胞某些方面的分化促进细胞某些方面的分化18胰岛素治疗胰岛素的临床应用进展19胰岛素治疗胰岛素应用适应症胰岛素应用适应症1.11.1型糖尿病型糖尿病2.22.2型糖尿

19、病型糖尿病 1.1.细胞功能明显受损细胞功能明显受损 2.2.各种应激情况：严重感染、手术、创伤、各种应激情况：严重感染、手术、创伤、心梗、中风等心梗、中风等 3.3.妊娠、分娩、哺乳妊娠、分娩、哺乳 4.4.糖尿病严重并发症：糖尿病肾病、周围神经病变等糖尿病严重并发症：糖尿病肾病、周围神经病变等 5.5.无法耐受无法耐受OHAOHA或肝肾功能受损或肝肾功能受损20DM2 InsDM2 Ins应用的障碍应用的障碍旧观念旧观念 DM2DM2 医师仅用医师仅用OHAOHA，不需用，不需用InsIns 病人不需病人不需In/In/用用InsIns后变成后变成InsIns依赖？依赖？DM2DM2核心核

20、心CVDCVD危险性，在危险性，在DMDM病程前期或早病程前期或早 期已开始。晚期用已失去预防期已开始。晚期用已失去预防RFRF的意义。的意义。高胰岛素血症的致高胰岛素血症的致ASCVD RFASCVD RF？低血糖症，体重增加。低血糖症，体重增加。21DCCTDCCT经验（经验（19931993）：）：胰岛素强化治疗明显改善胰岛素强化治疗明显改善1 1型糖尿病微血管病变型糖尿病微血管病变 使糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变下降使糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变下降 35-75%35-75%。胰岛素强化治疗对大血管病变的危险性：不明确。胰岛素强化治疗对大血管病变的危险性：不明确。原因：

21、病例少、年轻。原因：病例少、年轻。UKPDSUKPDS经验（经验（19981998）：）：新诊断的新诊断的2 2型糖尿病：型糖尿病：50%50%有血管并发症有血管并发症 胰岛素强化治疗可以明显降低糖尿病微血管病变胰岛素强化治疗可以明显降低糖尿病微血管病变25%25%。胰岛素强化治疗对糖尿病大血管病变改善不明显。胰岛素强化治疗对糖尿病大血管病变改善不明显。新观念的出现新观念的出现22对对DM1/DM2DM1/DM2均应进行强化治疗（包括均应进行强化治疗（包括InsIns使用），使使用），使血糖控制在正常血糖控制在正常/近正常水平，是完全必要的。近正常水平，是完全必要的。ADA Diabetes

22、care 23(Suppl.1)2000ADA Diabetes care 23(Suppl.1)2000ADAADA（美国糖尿病学会）建议（美国糖尿病学会）建议23胰岛素治疗方案（一）胰岛素治疗方案（一）普通治疗（一般治疗）：普通治疗（一般治疗）：控制高血糖症状，预防各种急性并发症控制高血糖症状，预防各种急性并发症 （酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）（酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷）强化治疗：强化治疗：使血糖达到或接近正常水平，预防和延缓使血糖达到或接近正常水平，预防和延缓 糖尿病远期并发症的发生与发展。糖尿病远期并发症的发生与发展。24胰岛素治疗方案（二）胰岛素治疗方案（二）单独单独应用胰

23、岛素应用胰岛素联合应用联合应用胰岛素与口服降糖药胰岛素与口服降糖药25人胰岛素的应用：人胰岛素的应用：第一次接受胰岛素治疗的患者 由于宗教原因拒绝使用动物胰岛素的患者 对动物胰岛素有过敏反应的患者 使用动物胰岛素产生脂肪萎缩的患者 有免疫性胰岛素抵抗史的患者 接受强化治疗的1型糖尿病患者 在应激情况下需要使用胰岛素的2型糖尿病患者 不能使用OHA控制血糖的2型糖尿病患者剂量调整PG2h150mg/dL 1 u/50mg提前注射早餐前4560min区别黎明现象与Somogy反应：G 2Am100mg 100mg/dL及时增，及时减加餐为重要武器常规做餐后血糖，避免空腹血糖判定过量：0.7u/Kg

24、维持正常体重出院后调整抽取剂量准确及自行混合的方法：注射部位对血糖的影响:上臂外侧，腹部，大腿外侧，臀部强调自我注射胰岛素使用方法与技巧胰岛素使用方法与技巧强化治疗可减少慢性并发症的危险性强化治疗可减少慢性并发症的危险性 DCCT的结果的结果视网膜病减少视网膜病减少34-78%微量蛋白尿减少微量蛋白尿减少39%临床白蛋白尿减少临床白蛋白尿减少54%神经病变减少神经病变减少60%强化疗法强化疗法适应症适应症:T1DM病人病人 无严重并发症无严重并发症 常规治疗未能适当控制常规治疗未能适当控制计划妊娠的糖尿病妇女计划妊娠的糖尿病妇女妊娠糖尿病妊娠糖尿病2型糖尿病（型糖尿病（T2DM）强化疗法强化疗

25、法条件条件病人有主观愿望病人有主观愿望病人有能力病人有能力 自我监测血糖（自我监测血糖（SMBG）调整治疗中的可变量调整治疗中的可变量 追求目标追求目标熟练的糖尿病治疗组熟练的糖尿病治疗组强化疗法强化疗法副作用副作用低血糖低血糖 发生率增加发生率增加 夜间发作夜间发作 意识丧失意识丧失体重增加体重增加一过性视网膜改变一过性视网膜改变棉絮状渗出点棉絮状渗出点视网膜内微血管异常（视网膜内微血管异常（IRMA）因此应该因此应该缓慢的恢复正常血糖缓慢的恢复正常血糖有活动性增殖性视网膜病变不应开始强化治疗有活动性增殖性视网膜病变不应开始强化治疗强化疗法强化疗法禁忌症禁忌症不自觉性低血糖不自觉性低血糖晚期

26、糖尿病并发症晚期糖尿病并发症活动性增殖性视网膜病活动性增殖性视网膜病脑血管病脑血管病冠心病冠心病预期寿命不超过十年预期寿命不超过十年无法自我监测血糖无法自我监测血糖321 1型糖尿病的胰岛素治疗模式型糖尿病的胰岛素治疗模式1 1型型糖糖尿尿病病胰胰岛岛素素分分泌泌绝绝对对不不足足，需需用用胰胰岛岛素素终终身身替替代代治治疗疗。DCCTDCCT的的研研究究结结果果表表明明，经经胰胰岛岛素素“强强化化治治疗疗”，即即一一日日3 34 4次次胰胰岛岛素素注注射射或或用用胰胰岛岛素素泵泵治治疗疗(CSII)(CSII)，血血糖糖降降到到正正常常或或接接近近正正常常的的水水平平，能能大大幅幅度度地地降降

27、低低视视网网膜膜、肾肾脏脏、神神经经病病变变的发生率或延缓发展。的发生率或延缓发展。33 开始剂量的估计：每天开始剂量的估计：每天0.20.20.4U/Kg0.4U/Kg体重体重 治疗模式治疗模式 三餐前三餐前RIRI治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血糖仍高糖仍高 三餐前三餐前RI+RI+晚餐前晚餐前NPHNPH：RIRIRIRIRI/NPHRI/NPH，如空腹血糖仍未满意控，如空腹血糖仍未满意控制制 三短一中或二短二中：三短一中或二短二中：RIRIRIRIRIRINPHNPH，或，或RI/NPHRI/NPHRIRINPHNPH 混合胰岛素

28、（混合胰岛素（RI/NPHRI/NPH）早晚餐前注射（）早晚餐前注射（2/32/3早餐前，早餐前，1/31/3晚餐前）晚餐前）剂量调整剂量调整 每每3 34 4天调整天调整1 1次，每次增减次，每次增减2 26 6单位单位 每次调整一个种类的胰岛素每次调整一个种类的胰岛素342 2型糖尿病胰岛素治疗的模式型糖尿病胰岛素治疗的模式 OHAOHA联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标第第1 1阶段阶段 白天白天OHAOHA睡前胰岛素睡前胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第2 2阶段阶段 停用停用OHAOHA，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第

29、3 3阶段阶段 每天多次胰岛素（每天多次胰岛素（MDIMDI）35饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功成功：成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗36饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功成功成功 失败增加磺脲类降糖药成功成功肥胖及超重的2型糖尿病患者开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗372型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前(22:00),NPH(H),0.1u 0.2u/kg （或晚餐时

30、应用70/30预混胰岛素）382型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）39每天二次胰岛素方案每天二次胰岛素方案RegularRegularNPHNPHB BS SL LHSHS胰岛素的作用B B402型糖尿病胰岛素治疗的第3阶段（每天多次胰岛素）针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30预混胰岛素，晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛素）41每天多次胰岛素治疗方案每天多次胰岛素治疗方案 (MDI)(MDI)短效 NPHNPH二短二中三短一中胰岛素的作用B BS SL LHSHSB B胰岛素的作用B BS SL LHSHSB B短效 NPHNPH42