胺培南和美罗培南的比较.ppt
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1、亚胺培南与美罗培南的比较亚胺培南与美罗培南的比较-化学结构、抗菌活性及安全性对比化学结构、抗菌活性及安全性对比-裴运波 碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类-内酰胺类药物,对内酰胺类药物,对-内酰胺酶稳定,抗菌内酰胺酶稳定,抗菌活性强,能广泛用于各种感染性疾病的治疗,在抗感染领域发挥了重要作用活性强,能广泛用于各种感染性疾病的治疗,在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性,各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性,但也存在部分差异但也存在部分差异目前,临床中较为常用的两种碳青霉烯类
2、药物为目前,临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南,两种药物,两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同?在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同?1985年,第一种碳青霉烯类药年,第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市物亚胺培南上市随后,各种碳青霉烯类药物随后,各种碳青霉烯类药物(帕帕尼培南、美罗培南、厄他培南、尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南比阿培南、多利培南)相继上市相继上市1985年亚胺培南在日本上市年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国年亚胺培南获得美国FDA批准批准1994年
3、亚胺培南在中国上市年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国年美罗培南获得美国FDA批准批准2001年厄他培南获得美国年厄他培南获得美国FDA批准批准2002年厄他培南在美国上市年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市年厄他培南在中国上市80S90S21世纪世纪亚胺培南:第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南:第一个碳青霉烯类抗生素u亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美
4、罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和和C-2上连接的结构上连接的结构与亚胺培南相比,美罗培南在与亚胺培南相比,美罗培南在C-1和和C-2上的结上的结构为分别为构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基有研究认为,吡咯烷有研究认为,吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结硫基与药物的青霉素结合蛋白合蛋白(PBP)亲和力相关亲和力相关但数据显示,亚胺培南与美罗培南但数据显示,亚胺培南与美罗培南PBP亲和力亲和力的差异的差异主要表现为主要表现为
5、PBP3亲和力的不同,这一亲和力的不同,这一差异更有利于亚胺培南差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放减少内毒素释放)1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-1897PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位是亚胺培南及美罗培南的作用靶位碳青霉烯类药物的作用靶位为碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP,当碳青霉烯与,当碳青霉烯与PBP结合后,可抑制肽聚糖合结合后,可抑制肽聚糖合成酶的作用,使细胞壁的合成受阻碍,最终造成细胞壁溶解、细菌死亡成酶的作用,使细胞壁的合成受阻碍,最终造成细胞壁溶解、
6、细菌死亡各种细菌细胞膜上的各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同,但分子学上相近的细菌,其数目、相对分子量不同,但分子学上相近的细菌,其PBP类型及生理功能相似类型及生理功能相似2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:4.王睿王睿.临床抗感染药物治疗学临床抗感染药物治疗学.2006年第一版年第一版:10-11.PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需是细菌存活、生长繁殖所必需,PBP1与细菌的生长有关,与细菌的生长有关,PBP2与细菌形状有关,与细菌形状有关,PBP3与细菌的分裂有关与细菌的分裂有关PBP4
7、、PBP5、PBP6的重要性较差,可以控制细胞的重要性较差,可以控制细胞壁交叉连接的程度壁交叉连接的程度大肠埃希菌大肠埃希菌PBP类型及生理功能类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异结合特点存在差异亚胺培南亚胺培南与细菌与细菌PBP结合后,结合后,使细胞破裂后形成使细胞破裂后形成球状体球状体,而,而不是丝状体,从而不是丝状体,从而减少内毒素减少内毒素的释放的释放而主要与而主要与PBP 3结合的抗菌药结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成物则使细胞破裂后形成丝状体丝状体,释放较多内毒素释放较多内毒素 2.汪复等汪
8、复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版:5.Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:9169296.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480内毒素是内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分,是成分,是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变,导致全身性炎症反应综合征引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变,导致全身性炎症反应综合征
9、(SIRS)和脓毒症发生,和脓毒症发生,严重者可导致多器官功能衰竭严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡甚至死亡大量研究表明,抗菌药物在治疗大量研究表明,抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放,增抑菌作用会诱导大量内毒素释放,增加了疾病治疗的难度加了疾病治疗的难度美罗培南增加细菌内毒素的释放美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等司文秀等.中国抗生素杂志中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等王进等.中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化,而亚胺培
10、南使细菌呈球形改变低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化,而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片后图片;C:铜绿假单胞菌与美罗培南作用:铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片后图片形态学变化提示,亚胺培南与铜绿假单胞菌形态学变化提示,亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1 和和PBP2 具有较高亲和力;美罗培南在具有较高亲和力;美罗培南在低浓度时主要与低浓度时主要与PBP3 相结合相结合PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关,作用于与维持细菌形态有关,作用于PBP2的的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制,使细菌形成易抗菌
11、药物使细菌细胞壁的合成受抑制,使细菌形成易破裂的原生质球;而作用于破裂的原生质球;而作用于PBP3的抗菌药物只能抑的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成,而不能抑制细胞壁的制细菌赖以分裂的中隔的合成,而不能抑制细胞壁的合成,因此细菌变成丝状体。合成,因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以,作用于菌能释放更多的内毒素。所以,作用于PBP3的抗菌的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异,除体现抗菌机制不同、细菌形态学变化差异,除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导
12、致临床还可能导致细菌释放内毒素差异,而内毒素的释放会导致细菌释放内毒素差异,而内毒素的释放会导致感染加重,影响感染预后感染加重,影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异亚胺培南减少细菌内毒素的释放亚胺培南减少细菌内毒素的释放8.Narita K et al.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239铜绿假单胞菌与受试药物在
13、铜绿假单胞菌与受试药物在37条件下培养条件下培养2h,测定细菌内毒素的释放量,测定细菌内毒素的释放量并将并将2ml培养过滤液与培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内,测定过滤液对小鼠的诱导死亡率敏感小鼠体内,测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重,增加治疗困难。内毒素的释放会导致感染加重,增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放,从而快速控制感染,改善患者预后亚胺培南能减少内毒素释放,从而快速控制感染,改善患者预后4343版版版版(2013(2013年年年年)热病热病热病热病推荐亚胺培南治疗大于推荐亚胺培南治疗
14、大于推荐亚胺培南治疗大于推荐亚胺培南治疗大于2828天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为天的儿童用药剂量为15-25q615-25q624.41版热病版热病/桑福德抗微生物治疗指南桑福德抗微生物治疗指南儿童抗感染用药剂量:年龄儿童抗感染用药剂量:年龄28天天亚胺培南亚胺培南15-25q6(最大剂量为(最大剂量为2-4g/d)l亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同,两者结构的差异主要体现亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同,两者结构的差异主要体现在在C-1和和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比,美罗培南在上连接的结构。与亚胺培南相比,美罗培南在C-1和和C-2上上的连接的结构为
15、分别为的连接的结构为分别为1-甲基和吡咯烷甲基和吡咯烷-3-硫基硫基l吡咯烷吡咯烷-3-硫基与药物的硫基与药物的PBP亲和力相关,亲和力相关,亚胺培南与亚胺培南与PBP3的亲和力的亲和力较弱,能减少内毒素释放较弱,能减少内毒素释放PBP2和和PBP3与维持细菌形态有关,作用于与维持细菌形态有关,作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球,释放的内毒素较少;而作用于裂的原生质球,释放的内毒素较少;而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成的抗菌药物则使细菌变成丝状,释放更多的内毒素丝状,释放更多的内毒素抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放,增加了疾病治疗的难度。亚胺培南
16、减抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放,增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放,从而能快速控制病情,改善患者预后少内毒素释放,从而能快速控制病情,改善患者预后u亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比1.Mohammed I.El-Gamal et al.Current Topics in Medicinal Chemistry,2010;10:1882-18979.Papp-Wallace KM et al.Antimicrobial Agents
17、and Chemotherapy.2011;55(11):4943496028.Livermore DM.Clinical Infectious Diseases 2002;34:6344029.Okamoto K et al.J Infect Chemother.2002;8:371373亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制的外排泵机制外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用,对外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用,对150株铜绿假单胞菌外株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示,其中排表型检测结果显示,其中84株株(56%)外排泵表型试验阳性外排泵

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- 南和 美罗培南 比较
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