药物分析07第七章芳香胺类药物的分析.ppt

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1、第二节第二节第二节第二节 苯乙胺类药物苯乙胺类药物苯乙胺类药物苯乙胺类药物结构构(Structure)Structure)v 拟肾上腺素拟肾上腺素类药物，分类药物，分子结构中具子结构中具有苯乙胺基有苯乙胺基本结构本结构肾上腺素肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗(clenbuterol hydrochloride)硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)R1 R2 R3 HX第二节第二节 苯乙胺类药物苯乙胺类药物为儿茶酚胺类药物为儿茶酚胺类药物,结构特点结构特点1.1.具邻苯二酚或

2、酚具邻苯二酚或酚易被氧化易被氧化2.2.侧链烃胺侧链烃胺具碱性具碱性 3.3.手性碳手性碳有光学活性有光学活性*代表性药物代表性药物肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱化学性质化学性质(feature)feature)p 弱弱 碱碱 性：性：烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性，游离碱难溶于烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性，游

3、离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水p 酚羟基特性：酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。在碱性溶液中更易变色。p 光学活性：光学活性：手性碳原子手性碳原子，具有旋光性。，具有旋光性。p苯环取代基特性：苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。性进行定性、定量分析。鉴别试验(identification)v与三氯化铁反应、与甲醛

4、硫酸反应与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应药物药物三氯化铁三氯化铁甲醛硫酸甲醛硫酸肾上腺素肾上腺素Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色加氨试液显紫色，紫红色红色红色重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenaline bitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色色，红色淡红色淡红色盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素Phenylephrine hydrochloride紫色紫色玫瑰红，橙红，深棕红玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素Isoprenaline hydrochlori

5、de深绿色，滴加新制深绿色，滴加新制5%碳酸氢碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色棕色，暗紫色盐酸多巴胺盐酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨绿色，滴加墨绿色，滴加1%氨溶液，显氨溶液，显紫红色紫红色鉴别试验(identification)v氧化反应氧化反应 （酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）肾上腺素肾上腺素碘或过氧化氢碘或过氧化氢中性或酸性中性或酸性肾上腺素红肾上腺素红放置放置棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件偏酸性条件碘碘

6、异丙肾上腺素红异丙肾上腺素红硫代硫酸钠硫代硫酸钠重酒石酸重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液酒石酸氢钾饱和液pH 3.56pH 3.56碘试液碘试液放置放置5min硫代硫酸钠硫代硫酸钠溶液为无色溶液为无色或仅显或仅显微红色或微红色或淡紫色淡紫色肾上腺素肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的明显的红棕色红棕色或紫色或紫色淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液同上鉴别试验(identification)v紫外特征吸收紫外特征吸收药物药物溶剂溶剂浓度浓度(mg/ml)nm(nm)吸收度吸收度(A)重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺水水0.10272盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素

7、水水0.052800.50盐酸多巴胺盐酸多巴胺0.5%硫酸硫酸0.03280盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍水水0.012340.60盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇水水0.08274盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱水水0.50251,257,263v红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。鉴别试验鉴别试验(identification)v与亚硝基铁氰化钠反应与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验试验)重酒石酸间羟胺

8、重酒石酸间羟胺水水溶解溶解亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液丙酮数滴，碳酸氢钠少量丙酮数滴，碳酸氢钠少量红紫色红紫色红紫色红紫色脂肪伯氨基的专属反应脂肪伯氨基的专属反应丙酮不含有甲醛丙酮不含有甲醛重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基鉴别试验鉴别试验(identification)双缩脲反应双缩脲反应盐酸麻黄碱侧链具有氨基盐酸麻黄碱侧链具有氨基醇结构醇结构,可显双缩脲反应可显双缩脲反应：特殊特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)v酮体检查酮体检查v生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢

9、化不完全则引入酮体杂质。药物药物 检查的杂质检查的杂质 溶剂溶剂样品浓度样品浓度(mg/ml)测定波长测定波长(nm)A肾上腺素肾上腺素 肾上腺酮肾上腺酮HCl(92000)2.0 310不得过不得过0.05盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 酮体酮体 水水 2.0 310不得大于不得大于0.20重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素 去甲肾上腺酮去甲肾上腺酮 水水 2.0 310不得大于不得大于0.05盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 酮体酮体 水水 2.0 310不得大于不得大于0.15盐酸甲氧明盐酸甲氧明 酮胺酮胺 水水 1.5 347不得大于不得大于0.06紫外分光光度法检查酮体的条件

10、及要求紫外分光光度法检查酮体的条件及要求特殊特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)vTLC法检查有关物质法检查有关物质v例：例：盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含含20mg的的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每释成每1ml中含中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各种溶液各10l，分别点于同一硅胶分别点于同一硅胶G薄

11、层板上，以异丙醇氯薄层板上，以异丙醇氯仿浓氨溶液仿浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。的主斑点比较，不得更深。特殊特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)v盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查（Chp2000版）版）v有关双胍有关双胍有关双胍有关双胍 取本品取本品1.00g，置置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇

12、匀，照纸色谱法（附录摇匀，照纸色谱法（附录 A）试验，精密吸取上述溶液试验，精密吸取上述溶液0.2ml，分别点分别点于两张色谱滤纸条于两张色谱滤纸条(7.5cm 50cm)上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为条，样点直径均为0.5 1cm；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯乙醇水内，以醋酸乙酯乙醇水(6:3:1)为展开剂，展开至前沿距下端约为展开剂，展开至前沿距下端约7cm 处，取出，晾干，用显色剂（取处，取出，晾干，用显色剂（取10铁氰化钾溶液铁氰化钾溶液1ml，加加10 亚硝基亚硝基铁氰化钠

13、溶液与铁氰化钠溶液与10氢氧化钠溶液各氢氧化钠溶液各1ml，摇匀，放置摇匀，放置15min，加水加水10ml与丙酮与丙酮 12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约值约为为0.1），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸并向外延伸1cm，并分剪成碎条，精并分剪成碎条，精 密吸取甲醇各密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，分别进行萃取后，照分光光度法（附录照分光光度法（附录 A），），在在232nm 的波长处测定吸收度，不得过的波长处测定吸收度，不得过

14、0.48。含量含量测定定(AssayAssay)v原原 料：非水溶液滴定法、溴量法料：非水溶液滴定法、溴量法v制制 剂：剂：比色法比色法提取容量法提取容量法紫外分光光度法紫外分光光度法高效液相色谱法高效液相色谱法含量含量测定定(AssayAssay)v1、非水溶液滴定法弱碱性、非水溶液滴定法弱碱性v冰醋酸为溶剂冰醋酸为溶剂v醋酸汞消除氢卤酸的干扰醋酸汞消除氢卤酸的干扰v结晶紫为指示剂结晶紫为指示剂 （盐酸甲氧明的指示剂为（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点）萘酚苯甲醇，也可电位法指示终点）v若碱性较弱则加醋酐使突跃明显若碱性较弱则加醋酐使突跃明显例：例：重酒石酸去甲肾上腺素直接

15、滴定重酒石酸去甲肾上腺素直接滴定 盐酸克伦特罗加醋酸汞消除氢卤酸干扰；盐酸克伦特罗加醋酸汞消除氢卤酸干扰；由于碱性较弱，电位法指示终点由于碱性较弱，电位法指示终点 硫酸沙丁胺醇加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂硫酸沙丁胺醇加入醋酐以增大突跃，结晶紫为指示剂注：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。注：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。含量含量测定定(AssayAssay)v2、溴量法、溴量法v基本原理：基本原理：溴代反应溴化反应含量含量测定定(AssayAssay)v3、比色法、比色法（芳伯氨基重氮化（芳伯氨基重氮化-偶合反应

16、显色，酚羟基配位显色偶合反应显色，酚羟基配位显色)v测定原理：测定原理：注意：注意：由于偶合剂（由于偶合剂（N-(1-萘基萘基)-乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。比色法含量比色法含量测定定v例：例：盐酸克伦特罗栓（盐酸克伦特罗栓（Chp2005）v【含量测定】含量测定】对照品溶液的制备对照品溶液的制备 精密称取盐酸克仑特罗对照品适量，加精密称取盐酸克仑特罗对照品适量，加盐酸溶液盐酸溶液(9100)制成每制成每1ml 中含中含7.2g的溶液。的溶液。v供试品溶液

17、的制备供试品溶液的制备 取本品取本品20粒，精密称定，切成小片，精密称取适量（约粒，精密称定，切成小片，精密称取适量（约相当于相当于 盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗0.36mg），），置分液漏斗中，加温热的氯仿置分液漏斗中，加温热的氯仿20ml使溶解，用使溶解，用盐酸溶液盐酸溶液(9 100)振摇提取振摇提取3 次次(20ml、15ml、10ml)，分取酸提取液，置分取酸提取液，置50ml量瓶中，用盐酸溶液量瓶中，用盐酸溶液(9 100)稀释至刻度，摇匀，滤过，收集续滤液，即得。稀释至刻度，摇匀，滤过，收集续滤液，即得。v测定法测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液各精密量取对照品溶液与供试品溶液各

18、15ml，分置分置25ml量瓶中，各量瓶中，各加盐酸溶加盐酸溶 液液(9100)5ml 与与0.1 亚硝酸钠溶液亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置摇匀，放置3 分钟，各加分钟，各加0.5 氨基磺酸氨基磺酸 铵溶液铵溶液1ml，混匀，时时振摇混匀，时时振摇10分钟，再各加分钟，再各加0.1 盐酸萘乙二盐酸萘乙二胺溶液胺溶液1ml,混匀，放置混匀，放置 10分钟，用盐酸溶液分钟，用盐酸溶液(9100)稀释至刻度，摇匀，照分稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录光光度法（附录 B），），在在 500 nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。的波长处分别测定吸收度，计算，即得。含量含量测定定(AssayAs

19、say)v4、提取酸碱滴定法、提取酸碱滴定法v原理：原理：溶解性盐酸盐或硫酸盐可溶于水，游离碱溶解性盐酸盐或硫酸盐可溶于水，游离碱不溶于水，溶于有机溶剂。不溶于水，溶于有机溶剂。v方法：方法：供试品溶于水或矿酸，加入适量碱性试剂使供试品溶于水或矿酸，加入适量碱性试剂使药物游离，用适当的有机溶剂提取，将提取液蒸干，残药物游离，用适当的有机溶剂提取，将提取液蒸干，残渣中加中性乙醇溶解，用标准酸滴定液直接滴定（或在渣中加中性乙醇溶解，用标准酸滴定液直接滴定（或在提取液中加定量过量的标准酸滴定液，蒸去有机溶剂后，提取液中加定量过量的标准酸滴定液，蒸去有机溶剂后，再用标准碱滴定液回滴定）。再用标准碱滴定液回滴定）。含量含量测定定(AssayAssay)v5、高效液相色谱法、高效液相色谱法v高效分离，高灵敏度和高选择性可用于制剂常规分析，临床药物监测和体高效分离，高灵敏度和高选择性可用于制剂常规分析，临床药物监测和体内药物动力学研究。内药物动力学研究。v例：动物组织中盐酸克仑特罗的例：动物组织中盐酸克仑特罗的GC-MSGC-MS测定测定 见教材见教材P182P182