药物合成中的相转移催化反应正式.ppt
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1、第八章第八章 药物合成中的相转移催化反应药物合成中的相转移催化反应 第一节、概述第一节、概述第一节、概述第一节、概述第二节、第二节、第二节、第二节、相转移催化的原理相转移催化的原理相转移催化的原理相转移催化的原理第三节、相转移催化剂的种类第三节、相转移催化剂的种类第三节、相转移催化剂的种类第三节、相转移催化剂的种类第四节、第四节、第四节、第四节、相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备第五节、影响第五节、影响第五节、影响第五节、影响相转移催化反应的因素相转移催化反应的因素相转移催化反应的因素相转移催化反应的因素第六节、相转移催化反应在药物合成中的应用实例第六节、
2、相转移催化反应在药物合成中的应用实例第六节、相转移催化反应在药物合成中的应用实例第六节、相转移催化反应在药物合成中的应用实例第一节 概述v相转移催化反应(相转移催化反应(Phase Catalysta transfer Phase Catalysta transfer reactionreaction):有相转移催化剂参与的化学反应称为):有相转移催化剂参与的化学反应称为相转移催化反应,是上世纪七十年代初发展起来的相转移催化反应,是上世纪七十年代初发展起来的合成新技术。合成新技术。v相转移催化剂(相转移催化剂(Phase transfer catalysts Phase transfer ca
3、talysts 简称简称PTCPTC):是一种新的有机试剂,在非均相反应中,):是一种新的有机试剂,在非均相反应中,它能使水相中的反应物转入有机相,从而改变了离它能使水相中的反应物转入有机相,从而改变了离子的溶剂化程度,增大离子反应活性,加快反应速子的溶剂化程度,增大离子反应活性,加快反应速度,简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂。度,简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂。第一节 概述第一节 概述1971年年Starks将这一过程叫做将这一过程叫做”相转移催化相转移催化“第一节 概述p 相转移催化反应技术在制药工业中的应用相转移催化反应技术在制药工业中的应用巴坎西林巴坎西林第二节 相转移催
4、化反应的原理v两分子发生化学反应最起码的反应条件是两分子发生化学反应最起码的反应条件是分子间必须发生碰分子间必须发生碰撞撞,如果两分子不靠在一起,不管其中一个分子的动能有多,如果两分子不靠在一起,不管其中一个分子的动能有多大,也无法与另一个分子发生反应。有机反应一般在均相中大,也无法与另一个分子发生反应。有机反应一般在均相中进行,但若参加反应的反应物不溶于同一溶剂,如有的溶于进行,但若参加反应的反应物不溶于同一溶剂,如有的溶于有机溶剂有的溶于水两相中,这类反应的速度很慢(只在两有机溶剂有的溶于水两相中,这类反应的速度很慢(只在两相界面上进行),效果很差,甚至不能反应。相界面上进行),效果很差,
5、甚至不能反应。第二节 相转移催化反应的原理v解决这类问题的方法:解决这类问题的方法:p剧烈搅拌:使两相充分接触,反应仅发生在两相界面;剧烈搅拌:使两相充分接触,反应仅发生在两相界面;p加非质子性极性溶剂:如:加非质子性极性溶剂:如:DMSO,DMF等,使阳离子溶剂等,使阳离子溶剂化,因此使盐类溶于其中,同时有机物也溶于其中。当使用阳化,因此使盐类溶于其中,同时有机物也溶于其中。当使用阳离子溶剂化的溶剂时,与阳离子相对应的阴离子却不易溶剂化,离子溶剂化的溶剂时,与阳离子相对应的阴离子却不易溶剂化,因而使阴离子非常具有反应性。因而使阴离子非常具有反应性。p加一种使阴离子溶剂化的溶剂,使阴离子溶剂化
6、,使阳离子暴加一种使阴离子溶剂化的溶剂,使阴离子溶剂化,使阳离子暴露出来发生化学反应。露出来发生化学反应。p加相转移催化剂:相转移催化剂的阳离子是亲油性的,阴离子加相转移催化剂:相转移催化剂的阳离子是亲油性的,阴离子是亲水性的,如:季铵盐、季磷盐等,因此既可溶于水相也可是亲水性的,如:季铵盐、季磷盐等,因此既可溶于水相也可溶于油相。溶于油相。在在PTC反应未普遍采用时,对于非均相反应多采用前三种方反应未普遍采用时,对于非均相反应多采用前三种方法来提高反应速度。法来提高反应速度。PTC反应的真正价值在于它有普遍性,可反应的真正价值在于它有普遍性,可在温和的条件下使用,有催化作用。在温和的条件下使
7、用,有催化作用。v使用非质子溶剂存在的问题:使用非质子溶剂存在的问题:价格昂贵价格昂贵精制干燥困难,难易在无水状态下保存,反应后回收精制干燥困难,难易在无水状态下保存,反应后回收困难。困难。第二节 相转移催化反应的原理v条件:条件:有一个互不混溶的二相系统,其中一相(一般为水相)为碱,有一个互不混溶的二相系统,其中一相(一般为水相)为碱,或含有起亲核试剂作用的盐类。另一相为有机相,其中含有与上或含有起亲核试剂作用的盐类。另一相为有机相,其中含有与上述盐类起反应的有机物。因为含盐的那一相不溶于含有机作用物述盐类起反应的有机物。因为含盐的那一相不溶于含有机作用物的一相,因此在二相的界面无任何变化就
8、不发生化学反应。的一相,因此在二相的界面无任何变化就不发生化学反应。在上述系统中加入相转移催化剂(一般为季铵、季磷的卤化物在上述系统中加入相转移催化剂(一般为季铵、季磷的卤化物或硫酸氢盐),由于或硫酸氢盐),由于PTC既可溶于水也可溶于油相。因此:既可溶于水也可溶于油相。因此:相转移催化反应的原理(以季铵盐或季磷盐作PTC时)第二节 相转移催化反应的原理在水相中:在有机相中:第二节 相转移催化反应的原理第二节 相转移催化反应的原理第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类(1)相转移催化反应与有机类型反应的区别:)相转移催化反应与有机类型反应的区别:PTC反应是一种方法,是一种技术,与
9、有机类型反应不同,有反应是一种方法,是一种技术,与有机类型反应不同,有机反应的许多类型反应均可采用该方法。如:二氯卡宾的制备、机反应的许多类型反应均可采用该方法。如:二氯卡宾的制备、烷基化、醚化等均可采用该方法。烷基化、醚化等均可采用该方法。(2)相转移催化剂应具有的性能)相转移催化剂应具有的性能首先应具备形成离子对的条件,即结构中含有阳离子部分,便首先应具备形成离子对的条件,即结构中含有阳离子部分,便于与阴离子形成有机离子对(于与阴离子形成有机离子对(如:季铵盐、季磷盐等),或能如:季铵盐、季磷盐等),或能与反应物形成复离子(如:聚醚类化合物)的能力;与反应物形成复离子(如:聚醚类化合物)的
10、能力;必须有足够的碳原子数。无论是鎓盐还是聚醚,必须有足够的必须有足够的碳原子数。无论是鎓盐还是聚醚,必须有足够的碳原子数可以使生成的离子对具有亲有机溶剂的能力。碳原子数可以使生成的离子对具有亲有机溶剂的能力。R基团的位阻尽可能小,基团的位阻尽可能小,R基团一般为直链居多。基团一般为直链居多。在反应条件下应是化学稳定的,并便于回收。在反应条件下应是化学稳定的,并便于回收。8.3.1 季盐类相转移催化剂(季铵盐、季磷盐)季盐类相转移催化剂(季铵盐、季磷盐)季铵盐是使用最广泛的一类催化剂,结构(季铵盐是使用最广泛的一类催化剂,结构(R4N+X-)中四个烷)中四个烷基的总碳数一般应大于基的总碳数一般
11、应大于12,R基一般为基一般为C2C16左右。左右。第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类v下列两种季铵盐可作为相转移催化剂吗?下列两种季铵盐可作为相转移催化剂吗?(1)、)、C6H5CH2N(CH3)3.Cl (2)、)、N(CH3)4.Cl常用的相转移催化剂:常用的相转移催化剂:pTEBA:(CH3CH2)3N+CH2C6H5.Cl-p(C4H9)4N+X-(X=I,Br,HSO4)pAlaquat 336:R3N+CH3.Br-(M=503),R3部分可为部分可为C8H17也可不同,为混也可不同,为混合物,工业上多采用。合物,工业上多采用。p Adogen 464:R3N+C
12、H3Br-(M=457),),R不确定,多为混合物,工业不确定,多为混合物,工业上多用。上多用。第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类 第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类8.3.2 聚醚类相转移催化剂聚醚类相转移催化剂第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类冠醚未实现工业化的原因:冠醚未实现工业化的原因:l较难制备,价格贵;较难制备,价格贵;l毒性大(长期接触与人体内毒性大(长期接触与人体内阳离子结合)。阳离子结合)。(2)开链聚醚)开链聚醚(工业中多用来作为相转移催化剂)。(工业中多用来作为相转移催化剂)
13、。如:聚乙烯醚,属于非离子型表面活性剂,价廉并有大量供如:聚乙烯醚,属于非离子型表面活性剂,价廉并有大量供应。本身既可作溶剂又可利用其若干环氧乙烷单元与阳离子络应。本身既可作溶剂又可利用其若干环氧乙烷单元与阳离子络合而将无机盐溶解成均相,显示冠醚的合而将无机盐溶解成均相,显示冠醚的PTC作用,故又称为宿作用,故又称为宿主溶剂。主溶剂。第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类相转移催化树脂相转移催化树脂 为解决相转移催化剂的分离和回收问题,将鎓盐、冠醚和为解决相转移催化剂的分离和回收问题,将鎓盐、冠醚和开链聚醚等连接在聚苯乙烯树脂上。开链聚醚等连接在聚苯乙烯树脂上。该催化剂可以进行固该
14、催化剂可以进行固-液液-液三相催化反应。液三相催化反应。第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类8.3.4 手性相转移催化剂手性相转移催化剂 应用手性催化剂进行不对称催化合成。应用手性催化剂进行不对称催化合成。第三节第三节 相转移催化剂的种类相转移催化剂的种类第四节第四节 相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备8.4.1 季铵盐类相转移催化剂的制备季铵盐类相转移催化剂的制备第四节第四节 相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备第四节第四节 相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备第四节第四节 相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备第四节第四节 相转移催化剂的制备相转移催化剂的制备8.4.2 冠醚
15、类相转移催化剂的制备冠醚类相转移催化剂的制备第五节第五节 影响相转移催化反应的因素影响相转移催化反应的因素8.5.1 反应溶剂的影响与选择反应溶剂的影响与选择p选择反应溶剂时,应考虑到相转移过程中所形成的离子对在二选择反应溶剂时,应考虑到相转移过程中所形成的离子对在二相中的相平衡和该溶剂对离子对中阴离子的溶剂化作用,即凡相中的相平衡和该溶剂对离子对中阴离子的溶剂化作用,即凡反应溶剂对于相转移离子对的提取率高和对离子对中阴离子的反应溶剂对于相转移离子对的提取率高和对离子对中阴离子的溶剂化小者一般反应良好。溶剂化小者一般反应良好。p相转移反应中应用的溶剂均是无质子极性或极性很小的溶剂,相转移反应中
16、应用的溶剂均是无质子极性或极性很小的溶剂,如:氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。如:氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃等。p醇类和硝基苯则由于对阴离子的溶剂化倾向大,对反应显示了醇类和硝基苯则由于对阴离子的溶剂化倾向大,对反应显示了抑制作用,即使是无质子极性溶剂,由于极性不同,对参与反抑制作用,即使是无质子极性溶剂,由于极性不同,对参与反应的活性离子对的结合强度亦不同。应的活性离子对的结合强度亦不同。第五节第五节 影响相转移催化反应的因素影响相转移催化反应的因素p在在-双酮基双酮基衍生物的烷基化反应中有烯醇式和酮式的互变衍生物的烷基化反应中有烯醇式和酮式的互变异构,烷基化产品即
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