糖尿病治疗进展及与心血管疾病的关联—阜外医院李光伟教学提纲.ppt

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1、糖尿病治糖尿病治疗进疗进展及与心血管疾病展及与心血管疾病的关的关联联阜外医院李光阜外医院李光伟伟2013年9月4号JAMA:中国糖尿病患病率11.6%上海交通大学医学院宁光教授牵头，在161个监测县（区）和新疆生产建设兵团的农二师开展，采用严格的多阶段随机抽样设计和质量控制措施，收集了98658人的慢性病主要危险因素、发现成年人群的糖尿病总体患病率估计为11.6%，诊断率只有3.4%；男性发病率为12.1%，女性为11.0%只有25.8%接受了治疗，而接受治疗的患者中只有39.7%的人的血糖得到了适当的控制。成年人的糖尿病前期患病率为成年人的糖尿病前期患病率为50.1%：男性为：男性为52.1

2、%，女性为，女性为48.1%。心血管疾病是心血管疾病是导致致2型糖尿病患者型糖尿病患者过早死亡的主要原因早死亡的主要原因1.de Marco R,et al.Cause-specific mortality in type 2 diabetes.The Verona Diabetes Study.Diabetes Care.1999;22(5):756-612.中国2型糖尿病防治指南2010.一项2型糖尿病患者死亡原因研究：心血管疾病导致的死亡占全因死亡的40.4%糖尿病使发生心血管疾病的危险性增加2-4倍，使大血管病变更严重、更广泛、预后更差、发病年龄更早65%的糖尿病患者死于冠心病，糖尿病

3、患者脑卒中的死亡率是非糖尿病患者的3倍在65岁以上的糖尿病患者中，大约13%有脑卒中病史，明显高于非糖尿病人群心血管疾病是引起2型糖尿病患者死亡最重要的原因之一Mortality of NGT，IGT and DM(1986-2009)Incidence per100 personyearsCumulative incidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAll cause mortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVD mortality3.48(2.96-4.61)7

4、.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Stroke mortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHD mortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancer mortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injury mortality0.47(0.06-0.88)0.27(

5、-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DM related mortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04Incidence of Stroke and MIin NGT,IGT and New-DM (1986-2009)NGTDMCumulativeincidenceofCVDevent(%)FirstCVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18PersonyearincidenceofCVDeventFirstCVD

6、event14.34(11.9716.72)30.83(27.2234.44)stroke12.22(10.0414.39)23.87(20.7327.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中多多项指南明确指南明确T2DM患者存在患者存在CV风险心血管疾病是心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因型糖尿病的主要致残和致死原因4国家胆固醇教育国家胆固醇教育计划成人治划成人治疗组III(NCEPATPIII)指南指南:T2DM列列为MI同等的心血管疾病同等的心血管疾病风险1美国心美国心脏病病协会会(AHA)/欧洲心欧洲心脏病学会

7、病学会(ESC)心心血管疾病血管疾病预防指南防指南:糖尿病患者与既往糖尿病患者与既往CHD患者患者的心血管疾病的心血管疾病风险相当相当2,3MI:心肌梗死心肌梗死CHD:冠心病冠心病1.Pearson,T.AHA Primary CVD Prevention Guidelines.Circulation.2002;106:388-3912.Perk,ESC CVD Prevention Guidelines.Eur Heart J 2012:33;1635-1701.3.Smith SC.AHA Secondary CV Prevention Guidelines.2011;124:2458-

8、24734.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南20102013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南中，重视糖尿病患者的全面管理注重CVD风险因素的控制血糖CVD风险因素(血压、血脂)人类降糖药与心血管风险的探索2004年年ProACTIVE研究：吡咯列研究：吡咯列酮组vs安慰安慰剂无心血管无心血管获益；心衰益；心衰发生率增加生率增加ADVANCE研究：研究：强化治化治疗组(格列格列齐特特缓释片片为基基础的降糖方案的降糖方案)vs标准治准治疗组(无格列无格列齐特特缓释片的其他降糖方案片的其他降糖方案)；大血管事件无明；大血管事件无明显获益；益；仅为血管事件血管事件获益（益（肾脏病病

9、变）ACCORD研究：研究：强化治化治疗组vs标准治准治疗组心血管心血管风险未减少；死亡率增加未减少；死亡率增加2008年年UKPDS研究：二甲双胍研究：二甲双胍vs.传统治治疗(如如,单独独饮食控制食控制)复合大血管事件，复合大血管事件，MI和全因死亡明和全因死亡明显获益；卒中和周益；卒中和周围血管疾病无明血管疾病无明显获益益二甲双胍二甲双胍vs.强化治化治疗(如如,磺磺脲类和胰和胰岛素素)心血管事件无明心血管事件无明显获益益VADT研究：研究：强化治化治疗组vs标准治准治疗组大血管事件无差大血管事件无差别2009年年2012年年ORIGIN研究：甘精胰研究：甘精胰岛素素组vs标准治准治疗组

10、Cv事件事件发生率没有明生率没有明显差异差异1.SaydahSH,etal.JAMA2004;291:3353422.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:256072.3.TheActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesStudyGroup.NEnglJMed2008;358:254559.4.Holman.UKPDS10Yearfollowup.NEnglJMed.2008;359:15771589.5.HanefeldM.onbehalfoftheORIGINTrialInvestigat

11、ors.DiabetMed.2012.27(2)17580.UKPDS:P=0.052留给内分泌医生的遗憾！UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853.心梗患者心梗患者 (%)(%)随访（年）随访（年）3030202010100 00 03 36 69 912121515风险降低 16%(95%CI:0%-29%)P P=0.052=0.052传统治疗强化治疗强化降糖是否可获得心血管收益？血糖控制越来越严格UKPDS -7.0%ADVANCE-6.5%ACCORD-6.0%新的探索更低的血糖 -

12、出乎意料的艰难试验患者数结束时间2型糖尿病患者平均治疗时间入组时的HbA1c（%）结束时的HbA1c（%）死亡率严重低血糖年发生率（%）常规强化常规强化ACCORDACCORDN=10251N=10251老年CV高危（62岁）病程10年3.5+3.5+8.18.17.57.56.46.44.04.05.05.010.510.5VsVs3.53.5ADVANCEADVANCEN=11140N=11140老年CV高危（66岁）病程8年5+5+7.27.27.37.36.56.59.69.68.98.90.70.7VsVs0.40.4VADTVADTN=1791N=1791老年CV高危（60岁）病程

13、平均11.5年6+6+9.49.48.48.46.96.9101010102121VsVs1010VADT研究的严重低血糖风险患者总数发生低血糖人数发生率（%）P值意识障碍标准组899798.80.01强化组89217820意识丧失标准组899394.30.01强化组8929110.2严重低血糖*标准组899879.70.01强化组89218821.1*表示既无意识障碍也无意识丧失的低血糖，有些患者则两者皆有。表示既无意识障碍也无意识丧失的低血糖，有些患者则两者皆有。CV死亡率低血糖低血糖HbA1cHDLAgePriorEventHazardRatio(CL)4.042(1.449,11.27

14、6)1.213(1.038,1.417)0.699(0.536,0.910)2.090(1.518,2.877)3.116(1.744,5.567)PValue0.010.020.010.0110kg）目 录1 1对CV风险的影响是的影响是评价价T2DM降糖降糖药物的关物的关键2 2FDA对降糖降糖药物心血管安全性要求物心血管安全性要求3 3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4 4SAVOR研究研究结果初步解果初步解读HbA1c作为降糖药批准上市的有效性终点研究对象：CVD一般设定为研究的排除标准少数患者合并肾脏疾病初治糖尿病患者或者病程相对短心血管风

15、险的评估依据研究者报道的不良事件非中立，非盲法非计划性的分析以往的回顾性Meta分析就是依据该方法所获得数据安全性数据一般来源于3000-5000例样本，且大多是非对照的长期数据降糖药物上市审批改进2008NewGuidance之前Parks,M.Clinical Perspectives on FDA Guidance for Industry:Diabetes Mellitus Evaluating CV Risk in New Anti-diabetic Therapies to Treat T2DM Available at:http:/www.fda.gov/downloads/Dr

16、ugs/NewsEvents/UCM209087.pdf在在2/3期期试验建立独立委建立独立委员会以盲法前瞻性地判定心血管事件会以盲法前瞻性地判定心血管事件研究研究终点点纳入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）入主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）,可包可包括因括因ACS入院、急入院、急诊血运重建等其他血运重建等其他终点点 试验的的设计和和实施施应符合未来符合未来荟萃分析的要求萃分析的要求纳入心血管入心血管风险较高的患者（包括疾病相高的患者（包括疾病相对晚期、高晚期、高龄、有一定程度、有一定程度肾功能障碍的患者）功能障碍的患者）对照照试验的的观察察时间应超超过通常的通常的3-6

17、个月，以个月，以获得得远期心血管期心血管风险的的数据（例如最短数据（例如最短观察察2年）。年）。降糖药物上市审批改进2008NewGuidanceU.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Guidance for Industry Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat

18、 Type 2 Diabetes http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究准研究准备阶段段研究研究结束束2009年FDA要求申报方提交新药的重要心血管事件发生率以评估预计风险比。利用 2/3期期试验数据数据进行行Meta分析 设计大型研究评估安全性RR的的95%CI上限上限结论结论1.8不能批准上市不能批准上市1.3-1.8需要需要进进行上市后行上市后试验试验，证证明明1.31.3可能没有必要可能没有必要进进行上市后心血管行上市后心血管试

19、验试验 降糖药物上市审批改进 2008 New GuidanceU.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)Guidance for Industry Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes http:/www.fda.gov/downlo

20、ads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdfEMA、FDA因因CV风险增加增加暂停某些停某些药物上市物上市许可可欧盟欧盟药品管理局品管理局(EMA)暂停停罗格列格列酮的上市的上市许可，数据可，数据证实该药心血管心血管风险增加增加1美国美国药监局局(FDA)严格限制格限制罗格列格列酮的使用，来回的使用，来回应罗格列格列酮增加增加CV事件数据事件数据(如心如心脏病病发作或卒中作或卒中)2吡格列吡格列酮和和罗格列格列酮禁用于禁用于III级、IV级充血性心力衰竭充血性心力衰竭31.EMA press

21、release,2010 2.FDA press release,20103.Rodbard HW.et al.Endocr Pract.2009;15:540-559FDA要求T2DM治疗药物进行心血管风险审查US Food and Drug Administration.http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.Accessed December 19,2008.降糖降糖药物研究的物研究的现状状:血糖水平替代血糖水平替代终点点强化降糖增加

22、死亡化降糖增加死亡风险?缺少缺少长期的安全性数据期的安全性数据对于在于在规划划阶段的新段的新临床研究建床研究建议包括：包括：2/3期期临床研究需要床研究需要对心血管死亡，心血管死亡，MI以及以及卒中卒中进行系行系统分析分析所有事件需要通所有事件需要通过独立独立评审确确认目 录1 1对CV风险的影响是的影响是评价价T2DM降糖降糖药物的关物的关键2 2FDA对降糖降糖药物心血管安全性要求物心血管安全性要求3 3寻求不增加心血管求不增加心血管风险的降血糖模式和的降血糖模式和药物物4 4SAVOR研究研究结果初步解果初步解读胰岛素问世后各种降糖药物相继出现胰岛素问世后各种降糖药物相继出现糖尿病治疗繁

23、盛时期的到来糖尿病治疗繁盛时期的到来19561970sLate 1990s1990s199720042006磺脲类 双胍类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮格列奈类GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂CHF:充血性心力衰竭CVD:心血管疾病AACE2013 对今后SU的应用影响口服降糖药应用是科学还是艺术?是科学，更是艺术?SilvioE.InzucchiMDYaleUniversitySchoolofMedicine，USA难治性高血糖,难在何处?难!肥胖-刀枪不入难!低血糖-CVD 风险+用药进退两难难!天天面对老年病人-并发症视为畏途 心脏病合并糖尿病者可能上述三难齐备低血糖无处不在，无时不有也许

24、离你十万八千里 若不用降血糖药最多离你两星期 初次SU或胰岛素低血糖-糖尿病糖尿病治疗中难以避免副产品 后果可能非常严重，远远超过高血糖 考来维仑考来维仑糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素其他药物其他药物=较少的不良事件较少的不良事件 或可能获益或可能获益单药治疗单药治疗*就诊时就诊时 A1c 9.0%无症状无症状有症状有症状疾病的进展疾病的进展*所列药物顺序为用药推荐等级次序*基于临床3期试验的数据图例图例二甲双胍二甲双胍GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP4-抑制剂抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2*TZDSU/GLN若治疗若治疗3个月后个月后A1c6.5%，加用第二种药物加用

25、第二种药物（两药联合治疗）（两药联合治疗）两药联合治疗两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂受体激动剂若若3个月未能达标，个月未能达标，则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗三药联合治疗三药联合治疗*AACE血糖控制流程图血糖控制流程图 SU.的的!号号生活方式干预生活方式干预(包括医疗干预减轻体重包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂抑制剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭若若3个月后个月后仍未能达标，仍未能达标，则三药联合治疗则三药联合治疗二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物考来维仑考来维仑糖苷酶

26、抑制糖苷酶抑制GLP-1 受体激动剂受体激动剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭二线药物二线药物DPP4-抑制剂抑制剂SU/GLN两药联合治疗两药联合治疗三药联合治疗三药联合治疗 或或加药或胰岛素强化治疗加药或胰岛素强化治疗=谨慎使用282013美国临床内分泌医师协会(AACE)指南选择降糖治疗时需要考虑的因素Attributes of medications that affect their choice include:risk of inducing hypoglycemia,risk of weight gain,ease of use,cost

27、,and safety impact of kidney,heart,or liver disease.选择降糖药物选择考虑的因素包括：低血糖风险体重增加风险使用方便性价格安全性(肾脏、心脏、肝脏疾病)New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes For patients under 7.5%at entry,monotherapy can include 1 of 7 of the currently available drugs.However,those that are considered safer and

28、 therefore more desirable are(in order of preference)metformin,a glucagonlike peptide-1(GLP-1)receptor agonist,a dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitor,or an alpha-glucosidase inhibitor.Medications to be used with caution include sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitors,thiazolidine

29、diones,and sulfonylureas.考来维仑考来维仑糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素其他药物其他药物=较少的不良事件较少的不良事件 或可能获益或可能获益单药治疗单药治疗*就诊时就诊时 A1c 9.0%无症状无症状有症状有症状疾病的进展疾病的进展*所列药物顺序为用药推荐等级次序*基于临床3期试验的数据图例图例二甲双胍二甲双胍GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP4-抑制剂抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2*TZDSU/GLN若治疗若治疗3个月后个月后A1c6.5%，加用第二种药物加用第二种药物（两药联合治疗）（两药联合治疗）两药联合治疗两药联合治疗*GLP-1 受体激动

30、剂受体激动剂若若3个月未能达标，个月未能达标，则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗三药联合治疗三药联合治疗*AACE血糖控制流程图血糖控制流程图 SU.的的!号号生活方式干预生活方式干预(包括医疗干预减轻体重包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂抑制剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭若若3个月后个月后仍未能达标，仍未能达标，则三药联合治疗则三药联合治疗二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物考来维仑考来维仑糖苷酶抑制糖苷酶抑制GLP-1 受体激动剂受体激动剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素快

31、速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭二线药物二线药物DPP4-抑制剂抑制剂SU/GLN两药联合治疗两药联合治疗三药联合治疗三药联合治疗 或或加药或胰岛素强化治疗加药或胰岛素强化治疗=谨慎使用31New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes A separate algorithm addresses insulin treatment specifically,another new feature.what to do when basal insulin fails,the new thinking is that it

32、may be preferable to add an incretin GLP-1 agonist or DPP-4 inhibitor rather than prandial insulin,although both options are listed in the algorithm.When you add the prandial insulin,you get a lot more hypoglycemia and a lot more weight gain.考来维仑考来维仑糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素其他药物其他药物=较少的不良事件较少的不良事件 或可能获益或可能

33、获益单药治疗单药治疗*就诊时就诊时 A1c 9.0%无症状无症状有症状有症状疾病的进展疾病的进展*所列药物顺序为用药推荐等级次序*基于临床3期试验的数据图例图例二甲双胍二甲双胍GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP4-抑制剂抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2*TZDSU/GLN若治疗若治疗3个月后个月后A1c6.5%，加用第二种药物加用第二种药物（两药联合治疗）（两药联合治疗）两药联合治疗两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂受体激动剂若若3个月未能达标，个月未能达标，则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗三药联合治疗三药联合治疗*AACE血糖控制流程图血糖控制流程图 SU.的的!号号生活方式

34、干预生活方式干预(包括医疗干预减轻体重包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂抑制剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭若若3个月后个月后仍未能达标，仍未能达标，则三药联合治疗则三药联合治疗二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物考来维仑考来维仑糖苷酶抑制糖苷酶抑制GLP-1 受体激动剂受体激动剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭二线药物二线药物DPP4-抑制剂抑制剂SU/GLN两药联合治疗两药联合治疗三药联合治疗三药联合治疗 或或加药或胰岛素强化治疗加药或胰岛素

35、强化治疗=谨慎使用33New AACE Algorithm Addresses All Aspects of Type 2 Diabetes 关注的焦点低血糖体重增加心血管疾病风险达标是硬道理达标是硬道理 安全安全作前提作前提优先实现优先实现低血糖及体重增加风险低血糖及体重增加风险最小化最小化Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013 Mar-Apr;19(2):327-36.35低血糖和肥胖是需要认真对付的医生和患者都梦想有一天能找到一个既能有效降血糖不诱发低血糖又能减肥的药物GLP1glucosedependentinsulinandglucagonsecretio

36、nGlucose Glucagon When blood sugar level to normal,glucagon levels that picks up.When blood sugar level to normal,insulin level is down.*P0.05T2DM patients（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*injection time pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105placebo

37、 GLP-1Insulin 2.500000From:Nauck MA et al.1993;Diabetologia.Therefore the 41-744.All rights reserved 1993 Springer-Verlag.3015Continuousexenatideexposure:HbA1CreductionduetosignificantreductionsinbothFPGandPPG*p0.05.Drucker DJ,et al.Lancet 2008;372:124050;Data on file,Amylin Pharmaceuticals,LLC.PPGH

38、bA1CByetta 10 gBydureon 2 mg*1.51.912395*FPG2542 Hb A1c(%)38GLP-1降低体重的作用机制Holst.Physiol Rev 2007;87:140939GLP-1,胰高糖素样肽-1 胃排空 胃酸分泌 饱食感 饱食信号 能量摄入胃肠道中枢神经系统胰岛素抵抗-细胞功能衰竭的源头 InsulindeficiencyHyperInsulinemiaRetinopathyNephropathyNeuropathyDKA Blood Pressure Obesity Hyper-TG Low-HDL Hyper-glycemia(IGT)Meta

39、bolicSyndromeDMInsulinResistanceObesityCVD百泌达治疗82周持续降糖减重AMIGO研究中接受艾塞那肽治疗的314名患者进入52周的开放非对照延长研究，总共82周。患者继续原磺脲和/或二甲双胍的治疗。Blonde L,et al.Diabetes Obes Metab.2006 Jul;8(4):436-47.DPP4酶抑制剂针对糖尿病双激素紊乱发病机制42传统药物传统药物(以以SUSU为例为例)DPP4DPP4酶抑制剂酶抑制剂降糖机制仅细胞，非葡萄糖依赖、细胞双重作用，葡萄糖依赖性降糖疗效有效有效细胞保护作用否，继发性失效率高是，疗效持久低血糖风险高低体

40、重增加不增加心血管安全性可疑风险不增加CV风险特殊人群用药老年、肾功能不全患者低血糖风险增加老年、肾功能不全患者耐受性良好DPP4酶抑制抑制剂在指南中的地位明在指南中的地位明显提升提升ADAEASD共识20092010中国2型糖尿病防治指南 ADAEASD声明20122013AACE仅用于特定患者二线备选二线选择一线首选历年指南中对于DPP4酶抑制剂的推荐DPP4酶抑制剂潜在的心血管安全作用机制Fadini CP,et al.Vascular Pharmacology.2011;55:10-16.SP血糖控制血糖控制二甲双胍二甲双胍DPP4酶抑制抑制剂转录调控控其他物其他物质例：例：PTHGL

41、P1Akt炎症炎症SDF1神神经肽NPYACEI血血压血管性水血管性水肿BNPs胰腺胰腺胃胃平滑肌平滑肌血管保血管保护葡萄糖葡萄糖摄入入心肌收心肌收缩变化化心肌保心肌保护心肌收心肌收缩变化化MCP1,IL6,TNFeNOSEPC骨髓骨髓代代谢影响影响内皮内皮细胞胞PTH:甲状腺素；甲状腺素；GLP1:胰高糖素胰高糖素样肽1；Akt:丝氨酸；氨酸；SDF1:基基质细胞衍生因子胞衍生因子1；NPY:神神经肽Y；SP:P物物质；eNOs:内皮内皮细胞一氧化氮合成胞一氧化氮合成酶；MCP1：内皮型：内皮型甲状腺激素；甲状腺激素；EPC:内皮祖内皮祖细胞氧化氮合胞氧化氮合酶；IL6:白白细胞介素胞介素6

42、；TNF:肿瘤坏死因子瘤坏死因子；ACEI:血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂；BNPs:心房利心房利钠肽考来维仑考来维仑糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素胰岛素其他药物其他药物=较少的不良事件较少的不良事件 或可能获益或可能获益单药治疗单药治疗*就诊时就诊时 A1c 9.0%无症状无症状有症状有症状疾病的进展疾病的进展*所列药物顺序为用药推荐等级次序*基于临床3期试验的数据图例图例二甲双胍二甲双胍GLP-1 受体激动剂受体激动剂DPP4-抑制剂抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2*TZDSU/GLN若治疗若治疗3个月后个月后A1c6.5%，加用第二种药物加用第二种药物（两药联合治疗）（两药联

43、合治疗）两药联合治疗两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂受体激动剂若若3个月未能达标，个月未能达标，则胰岛素强化治疗则胰岛素强化治疗三药联合治疗三药联合治疗*根据血糖水平决定治疗方案根据血糖水平决定治疗方案-高度个体化治疗的典范高度个体化治疗的典范生活方式干预生活方式干预(包括医疗干预减轻体重包括医疗干预减轻体重)DPP4-抑制剂抑制剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物SU/GLN快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭若若3个月后个月后仍未能达标，仍未能达标，则三药联合治疗则三药联合治疗二甲双胍二甲双胍或其他或其他一线药物一线药物考来维仑考来维仑糖苷

44、酶抑制糖苷酶抑制GLP-1 受体激动剂受体激动剂TZD*SGLT-2基础胰岛素基础胰岛素快速释放型溴隐亭快速释放型溴隐亭二线药物二线药物DPP4-抑制剂抑制剂SU/GLN两药联合治疗两药联合治疗三药联合治疗三药联合治疗 或或加药或胰岛素强化治疗加药或胰岛素强化治疗=谨慎使用45AACE发布的2013指南 本次AACE发布的指南特色:降糖目标和减少心血管疾病的目标捆绑在一起。在选择糖尿病药物时，在有效降糖的前提下，需要同时兼顾降低心血管疾病风险的考虑，优先选择有益于减少心血管疾病风险的药物。降糖治疗策略的革新性转变 几项公认的大型临床研究均未证明严格血糖控制可以减少心血管疾病风险和死亡率,甚至有

45、研究表明还增加了死亡。总结分析：降糖治疗同时伴有的低血糖和体重增加可能抵消或掩盖了降糖治疗带来的好处。其他原因（如研究时间不够长、研究的对象不合适等）导致严格血糖控制组增加死亡率，但是一致的看法是，减少低血糖和降低体重是降糖治疗过程中两项重要目标.“降糖”、“减重”和“防治低血糖”三位一体十分重要。指南将肠促胰素类药物DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂的位置大大提前。甚至在二甲双胍和基础胰岛素联合治疗失效时，将GLP-1受体激动剂的位置提到先于多次胰岛素注射的位置。由于GLP-1受体激动剂不产生低血糖且能够减重。对减重、心血管治疗的强调和重视老龄化和肥胖是糖尿病的两个发源地。如果不从根本解

46、决这两个问题，就无法改善糖尿病的心血管预后。合并肥胖的糖尿病患者治疗十分棘手，肥胖人群需要大剂量胰岛素治疗，可能同时使用35种降糖药物。如果有一种降糖药物能够有效减重，就能够扭转目前这种被动的局面。肥胖糖尿病病例降糖治疗中伴有的医源性高胰岛素血症也是造成动脉硬化的原因。减重对于改善血脂、血压以及胰岛素水平均极其有益。对减重、心血管治疗的强调和重视AACE新指南不仅将糖尿病视为高血糖，同时其也视为心血管疾病，糖尿病治疗也是心血管疾病的治疗。这种理念可以使糖尿病医生认清糖尿病的本质以及糖尿病的最大危害，也有助于使心血管病医生认识到，在使用传统降压、降脂药物控制心血管疾病的同时，降糖药物也能够改善心

47、血管疾病风险。该指南理念上追求完美,实践上有突破性的变革。由于肠促胰素类药物价格较贵，且在中国未纳入医保，所以并非所有患者能够接受。传统降糖药物(尽管有低血糖风险，可增加体重)，但仍将被大部分患者所需，治疗时需要谨慎使用、精细调节，更加个体化的治疗。新的治疗理念并不排斥医生熟悉的传统治疗方法。糖尿病前期的管理 Obesity Management Can Be First-Line for Prediabetes We now have medications approved that produce 6%to 12%body weight loss.Thats enough to redu

48、ce hyperglycemia and normalize the average prediabetic patient,-Dr.Alan J.Garber 目 录1 1对CV风险的影响是的影响是评价价T2DM降糖降糖药物的关物的关键2 2FDA对降糖降糖药物心血管安全性要求物心血管安全性要求3 3寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物寻求不增加心血管风险的降血糖模式和药物4 4SAVOR研究研究结果初步解果初步解读类别实验组对照组研究 (NCT 编号)研究设计研究人群计划样本量预期结束DPP-4酶抑制剂沙格列汀安慰剂SAVOR-TIMI 53优效性非劣效40岁、2型糖尿病患者HbA1c

49、6.5%.心血管疾病高风险-确定的心血管疾病或多重危险因素16,5002013西格列汀OAD单药或联合治疗胰岛素TECOS 非劣效50岁、2型糖尿病患者服用稳定剂量降糖药包括胰岛素，糖化血红蛋白 6.5%-8.0%有心血管病史140002014阿格列汀OAD单药或联合治疗胰岛素 EXAMINE非劣效18岁、2型糖尿病患者随机分组前15-90天诊断急性冠状动脉综合征54002015利格列汀格列美脲 CAROLINA优效性血管疾病，血管疾病相关终末器官损害，70岁或2个CV危险因素60002018GLP-1受体激动剂利拉鲁肽安慰剂 LEADER优效性50岁；既往CV、脑血管、外周血管疾病或慢性肾衰

50、竭、慢性心衰 60岁、合并以上情况或特定的CV高危因素87542016艾塞那肽同等容积的安慰剂安慰剂 EXSCEL 优效性2型糖尿病患者95002017DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂对心血管终点继续探索同时9月2号在新英格兰杂志在线发表SAVOR研究9月2号在ESC大会公布沙格列汀安慰剂特点(N=8,280)(N=8,212)年龄,岁均值(SD)65.0(8.5)65.0(8.6)年龄75岁n(%)1169(14.1)1161(14.1)女性n(%)2768(33.4)2687(32.7)白种人n(%)6241(75.4)6166(75.1)西班牙人种n(%)1778(21.5)176