血液透析中的抗凝技术.ppt

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1、血液透析中的抗凝技术血液透析中的抗凝技术凝血凝血“瀑布瀑布”机制机制 尿毒症患者透前的高凝状态vv透析前血栓调节蛋白（透析前血栓调节蛋白（透析前血栓调节蛋白（透析前血栓调节蛋白（TMTMTMTM）和凝血酶）和凝血酶）和凝血酶）和凝血酶-抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶(TAT)(TAT)(TAT)(TAT)复复复复合物等血浓度升高合物等血浓度升高合物等血浓度升高合物等血浓度升高vv尿毒症患者血浆中抗凝血酶尿毒症患者血浆中抗凝血酶尿毒症患者血浆中抗凝血酶尿毒症患者血浆中抗凝血酶(AT)(AT)(AT)(AT)和蛋白和蛋白和蛋白和蛋白C C C C 的活性下的活性下的活性下的活性下降降降降,体内抗

2、凝作用减弱体内抗凝作用减弱体内抗凝作用减弱体内抗凝作用减弱 体外循环装置的促凝血特性 透析膜接触后的血小板激活透析膜接触后的血小板激活血小板激活血小板激活标志物标志物 抗凝抗凝-透析顺利的保障透析顺利的保障 血液透析抗凝治疗目的血液透析抗凝治疗目的v维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施；施；v预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；v防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性。血液透析

3、时的抗凝方法血液透析时的抗凝方法v全身抗凝 常规肝素抗凝法 低分子肝素抗凝法 小剂量肝素和无肝素抗凝法 其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班v局部抗凝 局部肝素抗凝法 局部枸橼酸钠抗凝法 目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)LMWH)已基已基已基已基本取代普通肝素本取代普通肝素本取代普通肝素本取代普通肝素(UFH)(UFH)UFH的抗凝机理的抗凝机理v肝素与抗凝血酶肝素与抗凝血酶IIIIII（antithrombin-IIIantithrom

4、bin-III，AT-IIIAT-III）的）的肝素结合位点结合；肝素结合位点结合；vAT-IIIAT-III的构象发生改变使的构象发生改变使AT-IIIAT-III由慢反应凝血因子抑制剂由慢反应凝血因子抑制剂变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。UFH的缺点的缺点v易引起出血并发症易引起出血并发症v相对生物半衰期短相对生物半衰期短v影响脂质代谢影响脂质代谢v可引起骨质疏松：抑制骨形成、可引起骨质疏松：抑制骨形成、促进骨吸收促进骨吸收v干扰血小板功能干扰血小板功能 指南：常规血液透析应首选低分子肝素指南：常规血液透析应首选低分子肝素 常规的常规的U

5、FH使用方法使用方法v欧洲抗凝指南推荐：欧洲抗凝指南推荐：采用低剂量肝素抗凝 负荷剂量约50IU/kg，随后持续静注8001500 IU/hv疗效监测：疗效监测：使用激活部分凝血活酶时间(APTT)或全血凝固时间 建议APTT或全血凝固时间延长至血透前的150%v停用肝素：停用肝素：透析结束前30分钟-1小时停用肝素输注v肝素间歇给药法：肝素间歇给药法：首剂肝素量4000IU，并每小时监测凝血时间 如果APTT或ACT少于透析前的150%，追加肝素剂量 2000IU，一般追加2次v过量处理：过量处理：肝素过量或患者活动性出血，可使用鱼精蛋白 1mg鱼精蛋白可以中和 90-115 IU肝素 LM

6、WHLMWH的的抗凝机制抗凝机制 LMWHLMWH的特点的特点vLMWHLMWH是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有更少的负电荷，由此生物利用度提高更少的负电荷，由此生物利用度提高vLMWHLMWH分子量相对较低，与分子量相对较低，与ATIIIATIII不能形成完整复合物，不能形成完整复合物，其抗其抗XaXa活性强于抗活性强于抗IIaIIa活性活性 低分子肝素间的不同低分子肝素间的不同 生产制造过程生产制造过程 肝素的来源肝素的来源 盐的性质盐的性质 平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布 分子链末端的结构分子链末端的结构 硫酸化程度硫

7、酸化程度 抗抗Xa:IIaXa:IIa活性比值活性比值 药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性 临床循证临床循证DVT临床研究 低分子肝素的分子量分布J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353 LMWHLMWH的优点的优点vv相对生物半衰期长相对生物半衰期长相对生物半衰期长相对生物半衰期长vv对血小板影响小、不易引起出血并发症对血

8、小板影响小、不易引起出血并发症对血小板影响小、不易引起出血并发症对血小板影响小、不易引起出血并发症vv具有良性降脂作用具有良性降脂作用具有良性降脂作用具有良性降脂作用vv对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低vv透析中低血压发生率低透析中低血压发生率低透析中低血压发生率低透析中低血压发生率低vv对透析中炎症因子的影响小对透析中炎症因子的影响小对透析中炎症因子的影响小对透析中炎症因子的影响小vv使用方便，安全性大使用方便，安全性大使用方便，安全

9、性大使用方便，安全性大 LMWHLMWH对凝血因子的影响对凝血因子的影响 StefoniStefoni等对等对等对等对5454例使用两种抗凝剂的例使用两种抗凝剂的例使用两种抗凝剂的例使用两种抗凝剂的MHDMHD患者进行患者进行患者进行患者进行3636个月随访个月随访个月随访个月随访 Nephron.2002;92(3):589-600 LWMH 比普通肝素安全有效地抗凝比普通肝素安全有效地抗凝,减少血小板活化减少血小板活化 LMWH对脂代谢的影响两组血透患者两组血透患者两组血透患者两组血透患者UFHUFH、LMWHLMWH抗凝抗凝抗凝抗凝1818月后血脂的比较月后血脂的比较月后血脂的比较月后血

10、脂的比较 Nephron.2002;92(3):589-600 LMWH对脂代谢的影响LMWH抗凝治疗中能发挥降脂作用抗凝治疗中能发挥降脂作用 Int Urol Nephrol(2007)39:609-618 Int Urol Nephrol(2007)39:609-618 LMWHLMWH改善脂代谢紊乱的机制改善脂代谢紊乱的机制 之一对脂酶的影响之一对脂酶的影响 LPLLPL是是TC TC、TG TG分解代谢的关键酶分解代谢的关键酶 LMWHLMWH患者体内患者体内LPLLPL储备的消耗较少储备的消耗较少 与与SHSH相比，相比，LMWHLMWH阻断阻断LPLLPL与脂蛋白结合的作用较弱与脂

11、蛋白结合的作用较弱 LMWHLMWH患者的患者的LPLLPL活性恢复较快活性恢复较快 LMWHLMWH改善脂代谢紊乱的机制改善脂代谢紊乱的机制 之二对脂蛋白代谢的之二对脂蛋白代谢的影响影响Williams等等 给体外培养的肝细胞分别加入给体外培养的肝细胞分别加入SH、LMWH刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况 与未刺激肝细胞相比，与未刺激肝细胞相比，SH使肝脏脂蛋白分泌增加使肝脏脂蛋白分泌增加 48.7 0.3%与未刺激肝细胞相比，与未刺激肝细胞相比，LMWH使肝脏脂蛋白分泌增加使肝脏脂蛋白分泌增加 15.2 0.7%J Clin Invest.1991 Oct;

12、88(4):1300-6 J Clin Invest.1991 Oct;88(4):1300-6 增加肝脏脂蛋白分泌的作用较增加肝脏脂蛋白分泌的作用较增加肝脏脂蛋白分泌的作用较增加肝脏脂蛋白分泌的作用较SHSH患者小患者小患者小患者小 LMWHLMWH对骨代谢的影响对骨代谢的影响Lai Lai 等对等对4444例例HDHD患者进行两个阶段的研究患者进行两个阶段的研究：v 各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同v 均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标第一阶段：第一阶段：24个月个月UFH抗凝抗凝第二阶段：第二阶段：8个月个月LMWH抗凝抗凝Lai KN Int J Artif Organs

13、2001 Jul;24(7):447-55 骨代谢相关酶异常患者所占的比例LMWHLMWH抗凝可以显著改善抗凝可以显著改善抗凝可以显著改善抗凝可以显著改善HDHD患者的骨代谢紊乱患者的骨代谢紊乱患者的骨代谢紊乱患者的骨代谢紊乱 LMWH对氧化应激的影响 Hum Exp Toxicol.2003 May;22(5):229-35）LMWH对炎症介质的影响SchwartzSchwartz等等等等 给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经 胶质细胞外源性胶质细胞外源性LMWHLMWH干预干预结果结果结果结果 TNF-aTNF-a产生降低产生降低25-64%25-6

14、4%；NONO分泌减少分泌减少30%30%；PGE2 PGE2的产生减少的产生减少10%10%J Neurol Sci.1998 Feb 18;155(1):13-22 LMWH对炎症介质的影响WeigertWeigert等等等等 体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的LMWHLMWH干预干预结果结果结果结果 可浓度时间依赖性的降低可浓度时间依赖性的降低TGF-1TGF-1的表达的表达 可浓度时间依赖性的减少上请中可浓度时间依赖性的减少上请中FNFN、型胶原的产生型胶原的产生Kidney Int.2001 Sep;60(3):935-43 LMWH对NO活性的

15、影响1010例例例例MHDMHD患者分别使用患者分别使用患者分别使用患者分别使用SHSH、LMWHLMWH，透中低血压发生时，透中低血压发生时，透中低血压发生时，透中低血压发生时NONO水平水平水平水平/透前透前透前透前NONO的水平比值前者的水平比值前者的水平比值前者的水平比值前者显著高于后者，表明显著高于后者，表明显著高于后者，表明显著高于后者，表明LMWHLMWH对对对对NONO影响较小，可降低低血压发生率影响较小，可降低低血压发生率影响较小，可降低低血压发生率影响较小，可降低低血压发生率Blood Purif.2002;20(2):145-9 LMWH降低透析中NO产生的可能原因 Yo

16、kokawaYokokawa研究发现血透低血压患者血中研究发现血透低血压患者血中NONO水平增高水平增高 NONO主要在血管内皮细胞主要在血管内皮细胞、血小板中由酶作用于精氨酸产生血小板中由酶作用于精氨酸产生 SHSH可增加血管内皮细胞、血小板产生可增加血管内皮细胞、血小板产生NONO LMWHLMWH与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起NONO 的增高的增高综上所述：综上所述：综上所述：综上所述：血血血血透中易发生低血压患者最好以透中易发生低血压患者最好以透中易发生低血压患者最好以透中易发生低血压患者最好以LMWHLMWH抗凝抗

17、凝抗凝抗凝 LMWH对内分泌代谢的影响 Artif Organs.1998 Jul;22(7):614-7Artif Organs.1998 Jul;22(7):614-7 LMWH的使用方法欧洲抗凝指南推荐：同欧洲抗凝指南推荐：同UFHUFH相似，即单次给药后持续静脉滴注相似，即单次给药后持续静脉滴注 部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过4h4h，需要再次给药需要再次给药 血透和血滤血透和血滤血透和血滤血透和血滤4h4h4h4h4h4h4h：静脉快速注射：静脉快速注射：静脉快速注射：静脉快速注射30-40IU/k

18、g30-40IU/kg30-40IU/kg30-40IU/kg体重，继以静脉输注体重，继以静脉输注体重，继以静脉输注体重，继以静脉输注 10-15IU/kg/h 10-15IU/kg/h 10-15IU/kg/h 10-15IU/kg/h 低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和 （1IU1IU鱼精蛋白可中和鱼精蛋白可中和1.61.6抗抗Xa IU/0.64IU LMWHXa IU/0.64IU LMWH）使用肝素抗凝治疗注意事项使用肝素抗凝治疗注意事项剂量调整剂量调整剂量调整剂量调整不同透析膜对肝素的使用影响有限不同透析膜对肝素的使用影响有

19、限不同透析膜对肝素的使用影响有限不同透析膜对肝素的使用影响有限使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加 需要增加肝素的用量需要增加肝素的用量需要增加肝素的用量需要增加肝素的用量如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况 酌减剂量酌减剂量酌减剂量酌减剂量 不同透析膜对肝素使用的影响 铜仿膜（铜仿膜（铜仿膜（铜仿膜（

20、CUCU）和合成膜（）和合成膜（）和合成膜（）和合成膜（PGC)PGC)透析时，肝素用量无显著差异，透析时，肝素用量无显著差异，透析时，肝素用量无显著差异，透析时，肝素用量无显著差异，提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小 Am J Kidney Dis.1999 Jul;34(1):36-42.高凝倾向患者的抗凝治疗uu尿毒症患者长期使用尿毒症患者长期使用尿毒症患者长期使用尿毒症患者长期使用EPOEPO，会使血红蛋白和红细胞比容升，会使血红蛋白和红细胞比容升，会使血红蛋白和红细胞比容升，会使血红蛋白和红细胞比容

21、升高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量 NurmohamedNurmohamed推荐剂量推荐剂量:HctHct0.300.30时：时：LMWHLMWH 80 IU80 IUkg;kg;Hct0.30 Hct0.30时时:LMWH 100 IU LMWH 100 IUkg kg；NurmohamedNurmohamed MT,etMT,et al.ASAIOal.ASAIO Trans,2005,37:M459 Trans,2005,37:M459 JanssenJanssen推荐剂量推荐剂量:Ht0.3

22、0 Ht250ml/minQb250ml/minvv严密监测静脉压和跨膜压。严密监测静脉压和跨膜压。严密监测静脉压和跨膜压。严密监测静脉压和跨膜压。vv每每每每15153030分钟用分钟用分钟用分钟用100100200ml200ml盐水冲洗一次透析器盐水冲洗一次透析器盐水冲洗一次透析器盐水冲洗一次透析器 局部肝素抗凝法v在透析装置的动脉一侧管路中持续注入肝素，在静脉一侧管路中持续注入鱼精蛋白，对肝素进行中和，然后再把血液引入体内v在局部肝素化的过程中，最好对管路内血液和体内血液，按时测定凝血时间，并随时调整肝素和鱼精蛋白的用量v肝素与鱼精蛋白的中比例为O.751.5：1 副作用v 体循环低血压

23、v过敏反应v严重的肺血管收缩 局部枸橼酸钠抗凝法 机制：机制：体外循环动脉血路输入枸橼酸盐，可以鳌和滤器中的离子钙，并体外循环动脉血路输入枸橼酸盐，可以鳌和滤器中的离子钙，并使用无钙透析液降低体外循环离子钙，抑制在透析器中发生凝血级联使用无钙透析液降低体外循环离子钙，抑制在透析器中发生凝血级联反应反应 使用方法：使用方法：动脉管路内输入枸橼酸盐，使进入透析器的血液枸橼酸盐浓度达动脉管路内输入枸橼酸盐，使进入透析器的血液枸橼酸盐浓度达3.0mmol/L3.0mmol/L；静脉管路内输入氯化钙，使流出透析器的血钙浓度提高；静脉管路内输入氯化钙，使流出透析器的血钙浓度提高到到1.2mmol/L1.2

24、mmol/L。注意监测血浆总钙、注意监测血浆总钙、注意监测血浆总钙、注意监测血浆总钙、APTTAPTT、ACTACT、血、血、血、血PHPH等指标。等指标。等指标。等指标。枸橼酸盐抗凝机制枸橼酸盐抗凝机制 枸橼酸盐的不良反应枸橼酸盐的不良反应v 可能加重尿毒症患者的铝中毒可能加重尿毒症患者的铝中毒可能加重尿毒症患者的铝中毒可能加重尿毒症患者的铝中毒vv 引起容量负荷的增加引起容量负荷的增加引起容量负荷的增加引起容量负荷的增加vv 高钠血症高钠血症高钠血症高钠血症vv 代谢性碱中毒代谢性碱中毒代谢性碱中毒代谢性碱中毒vv 血钙变化和枸橼酸中毒血钙变化和枸橼酸中毒血钙变化和枸橼酸中毒血钙变化和枸橼酸中毒 其他其他v 前列腺素v 水蛭素v 阿加曲班v 导管涂层v 透析器结合二乙氨基乙基族(DEAE)的纤维素骨架