药物化学抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件文档资料教学教材.ppt

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1、药物化学抗生素氨基糖苷大环内酯四环素ppt课件文档资料（1）化学）化学结构相似构相似 氨基糖氨基糖+氨基氨基环醇（苷元）醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷（2）体内）体内过程相似程相似 吸收：有机吸收：有机强碱，口服碱，口服难吸收，吸收，仅用于用于肠道感染道感染 分布：血分布：血浆蛋白蛋白结合率低，主要分布于合率低，主要分布于细胞外液；胞外液；在耳淋巴液和在耳淋巴液和肾皮皮质中中浓度高；度高；消除：不被代消除：不被代谢，原形，原形肾小球小球滤过排泄。排泄。（3）抗菌）抗菌谱相似相似 1、G-菌菌 对 G-杆菌有杆菌有强大的大的杀灭作用；作用；对 G-球菌效差球菌效差 耐耐药金葡菌：有效金葡菌：有效 链

2、球菌：无效球菌：无效 3、结核杆菌：核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、球菌、厌氧菌：无效氧菌：无效2、G+球菌球菌（4）抗菌机理相似）抗菌机理相似 抑制蛋白抑制蛋白质合成的全合成的全过程程（起始、延伸、（起始、延伸、终止）止）静止期静止期杀菌菌药 1.起始起始阶段：段：与与30S亚基基结合，抑制结合，抑制70S始始动复合物形成复合物形成，干扰合成干扰合成 2.延伸延伸阶段：段：与与30S亚基的基的P10蛋白蛋白结合合,mRNA错译错译，无无意多意多肽肽；阻止移位，；阻止移位，过过早早终终止翻止翻译译 3.终止止阶段：段：阻止阻止终止密止密码子与子与A位位结

3、合；阻止合；阻止 70S亚基基的解离的解离，阻止蛋白释放，阻止蛋白释放破坏细胞膜完整性，通透性增加破坏细胞膜完整性，通透性增加（5 5）细菌的耐药机制相似）细菌的耐药机制相似 2.2.细细胞胞膜通透性下降膜通透性下降 3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能 1.1.产生钝化酶产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶乙酰转移酶如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药1.耳毒性：耳毒性：损害第害第8

4、对脑神神经 前庭神前庭神经损害：害：眩眩晕、头昏、昏、恶心、呕吐；心、呕吐；耳耳蜗神神经损害：害：耳耳鸣、听力降低、听力降低、甚至永久性耳、甚至永久性耳聋（6 6）主要不良反应相似）主要不良反应相似 2.肾毒性：肾毒性：蛋白尿、管型尿、血尿、氮蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；血症等；3.肌毒性：肌毒性：氨基苷氨基苷类可阻滞运可阻滞运动神神经-肌肉接肌肉接头，肌肉麻痹肌肉麻痹 可可能能是是氨氨基基苷苷类与与Ca2+结合合，或或在在突突触触前前膜膜与与Ca2+竞争争钙结合合部部位位，阻阻止止Ca2+参参与与乙乙酰胆胆碱碱的的释放所致放所致 4、变态反反应：皮疹、皮疹、药热、过敏性休克等敏性休克等

5、 代表代表药物物 由由链霉菌，小霉菌，小单孢菌菌(1963庆大大)，放，放线菌菌(1957卡那卡那)和和细菌所菌所产生的具有氨基糖苷生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由构的抗生素。通常由1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇部分部分(链霉胺霉胺streptamine，2-脱氧脱氧链霉胺霉胺2-deoxystreptamine，放，放线菌胺菌胺spectinamine)与某些特定的与某些特定的氨基糖（氨基糖（单糖或双糖）糖或双糖）通通过苷苷键相相连而成而成.硫酸硫酸链霉素霉素(streptomycin)1940年从灰色年从灰色链丝菌菌发酵液中酵液中发现，第一个氨基糖苷，第一个氨基糖苷类抗生抗生素，主要用于

6、治素，主要用于治疗结核病。核病。P-146卡那霉素卡那霉素(kanamycin)是放是放线菌菌产生的抗生素，包括生的抗生素，包括A、B、C三种，由两分子三种，由两分子氨基去氧氨基去氧-D-葡萄糖葡萄糖与与脱氧脱氧链霉胺霉胺缩合而成的合而成的碱性苷。碱性苷。卡那霉素卡那霉素(kanamycin)P-147卡那霉素类会产生卡那霉素类会产生“氨基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶”从而产生耐药从而产生耐药性性R1R2R3R4R5药物药物OHOHOHNH2NH2卡那卡那ANH2OHOHNH2NH2卡那卡那BNH2OHOHOHNH2卡那卡那CNH2HHNH2NH2地贝卡星地贝卡星NH2HOHNH2NH2妥布霉素妥

7、布霉素NH2HHNH2阿贝卡星阿贝卡星卡那霉素衍生物卡那霉素衍生物P-147庆大霉素大霉素C及其衍生物及其衍生物庆大霉素大霉素(gentamicin)是是1963年从小年从小单孢菌菌发酵液中得到的混合物，包括酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和和C2，三者抗菌活性和毒性相似。，三者抗菌活性和毒性相似。C1CH3CH3C1aHHC2CH3H沙加霉素沙加霉素HCH3P-149R=NH2，新霉素，新霉素B，主要用于，主要用于肠道、皮肤等感染；道、皮肤等感染；R=OH，巴，巴龙霉素，霉素，为肠道道专用用药物；物；新霉素及其衍生物新霉素及其衍生物新霉素新霉素(neomycin)是由是由链霉菌霉菌产生的

8、，分离出生的，分离出A、B、C三种成分，三种成分，其中新霉素其中新霉素B为主要成分。主要成分。第四第四节 大大环内内酯类抗生素抗生素(Macrolide Antibiotics)由由链霉菌霉菌产生的弱碱性抗生素生的弱碱性抗生素(pH为8)分子分子结构中具有构中具有1416元元环的大的大环内内酯结构，通构，通过内内酯环的的羟基基和和去氧氨基糖或去氧氨基糖或6-去氧去氧糖糖缩合成碱性苷。合成碱性苷。14元元环:红霉素霉素(Erythromycin)及其衍生物及其衍生物;16元元环:螺旋霉素螺旋霉素(Spiramycin)，麦迪霉素麦迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它柱晶白霉素以及它

9、们的半合成衍生物。的半合成衍生物。分类分类一、一、发展概况展概况1952年，年，Erythromycin,EM用于金葡菌、肺炎球菌及用于金葡菌、肺炎球菌及溶血溶血链球菌等；化学性球菌等；化学性质不不稳定；定；20世世纪70年代后期，新年代后期，新发现EM及衍生物及衍生物用于特殊病原菌，首用于特殊病原菌，首选治治疗军团菌病；菌病；对EM进行行结构构优化，交沙、化，交沙、麦迪、螺旋霉素等麦迪、螺旋霉素等抗菌活性等同于抗菌活性等同于EM或略或略低，但不良反低，但不良反应轻80年代以来，半合成年代以来，半合成产品品第二、三代，第二、三代，对酸酸稳定，定，半衰期半衰期长，毒性下降，毒性下降从从红色色链丝

10、菌中菌中产生，生，分离出分离出A、B、C三种三种成分。成分。克拉定糖克拉定糖脱脱氧氧氨氨基基糖糖RR1EM特点特点OHCH3A活性成分活性成分HCH3B活性低活性低毒性大毒性大OHHC活性很低活性很低主要杂质主要杂质先导化合物红霉素先导化合物红霉素P-151用途用途：红霉素霉素对各种各种G+作用作用强，对G-百日咳杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，流感杆菌，淋球菌，淋球菌，脑膜炎球菌等亦有效，而膜炎球菌等亦有效，而对大多数大多数肠道道G-杆菌杆菌则无效；无效；为耐耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性性金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首球菌引起的感染的首选药物物。结构修构修饰:红霉素抗菌霉素抗菌谱窄，

11、水溶性小，只能口服，半衰期窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，且在酸中不，且在酸中不稳定，易被胃液破坏迅速分解失去活性。定，易被胃液破坏迅速分解失去活性。早期早期为增加增加红霉素的霉素的稳定性和水溶性主要将其制成各种定性和水溶性主要将其制成各种酯类和和盐类的前体的前体药物。物。P-153红霉素衍生物霉素衍生物 红霉素霉素结构改造的另一方面构改造的另一方面为提高其提高其稳定性和抗菌活性，关定性和抗菌活性，关键问题是解决是解决红霉素分子内霉素分子内环合降解，主要改造部位合降解，主要改造部位为C-9酮,C-6羟基基,C-8氢罗红霉素霉素(Roxithromycin)为C-9肟衍生物衍生物;9-O-

12、(2-甲氧甲氧乙氧基）甲基乙氧基）甲基红霉素，霉素，对酸酸稳定，口服吸收迅定，口服吸收迅速；治速；治疗指数最佳。指数最佳。P-153阿奇霉素阿奇霉素(Azithromycin)为Beckman重排重排产物，物，15元元环，抗菌活性增，抗菌活性增强且且药代代动力学性力学性质得到改善。得到改善。P-153克拉霉素克拉霉素(Clarithromycin)是是EM 6位位羟基甲基化基甲基化得到的，可防止分得到的，可防止分子内子内环合作用。合作用。对酸酸稳定，体内活性定，体内活性明明显高于高于EM。P-153 以上第二代大以上第二代大环内内酯类抗生素与抗生素与红霉素仍会霉素仍会发生交叉耐生交叉耐药性，性

13、，进一步一步结构修构修饰，寻找解决耐找解决耐药性性药物。物。进入大入大环内内酯类抗生素第三代抗生素第三代阶段。段。环氨甲酸氨甲酸酯泰利霉素泰利霉素(Telithromycin)，由法国，由法国Roussel-Uclaf公司研制成功公司研制成功P-154麦迪霉素麦迪霉素(Midecamycin)P-156螺旋霉素螺旋霉素(Spiramycin)P-156二、大二、大环内内酯类抗生素的作用机制抗生素的作用机制 通通过抑制敏感抑制敏感细菌蛋白菌蛋白质的合成的合成抑制抑制细菌生菌生长。对不同原子数目的环有着不同的作用方式：对不同原子数目的环有着不同的作用方式：十四元环十四元环大环内脂类抗生素，如红霉素

14、，大环内脂类抗生素，如红霉素，阻断肽酰基的合成阻断肽酰基的合成发挥作用发挥作用十六元环十六元环大环内脂类，大环内脂类，抑制肽酰基转移反应抑制肽酰基转移反应，在核糖体水平，在核糖体水平抑制细菌蛋白质合成发挥作用抑制细菌蛋白质合成发挥作用第五第五节 四四环素素类抗生素抗生素(Tetracycline Antibiotics)由放由放线菌菌(Streptomyces rimosus)产生的一生的一类口服广口服广谱抗生素抗生素(四四环素素,金霉素金霉素,土霉素等土霉素等)及及半合成半合成抗生素，抗生素，对G+和和G-包括包括厌氧氧菌有效。菌有效。P-157具有具有十二氢化并四苯基十二氢化并四苯基的基本

15、结构的基本结构DRUGR1R2R3R4remarks金霉素金霉素(Chlortetracycline)HOHCH3Cl1948,天然天然土霉素土霉素(Oxytetracycline)OHOHCH3H1950,天然天然四环素四环素(Tetracycline)HOHCH3H1953,天然天然地美环素地美环素(Demeclocycline)HOHHCl天天 然然多西环素多西环素(Doxycycline)OHHCH3H半合成半合成(强力强力)米诺环素米诺环素(Minocycline)HHHN(CH3)2半半 合合 成成美他环素美他环素(Metacycline)OHCH2H半半 合合 成成罗利环素罗利环

16、素(Rolitetracycline)HOHCH3HN-(四氢吡咯基甲四氢吡咯基甲基基),注射注射四四环素素类药物物P-157-158一、四一、四环素素类抗生素的性抗生素的性质特点特点(1)为酸碱两性化合物；酸碱两性化合物；(2)干燥条件下固体都干燥条件下固体都较稳定定,但遇日光可但遇日光可变色；色；(3)在酸性或碱性条件下都不在酸性或碱性条件下都不够稳定定,易易发生生变性反性反应。P-159酸性条件下，酸性条件下，发生消除，脱水生消除，脱水:P-159碱性条件下开碱性条件下开环成具有内成具有内酯的异构体的异构体:P-160 对于土霉素由于于土霉素由于R1为OH，可与，可与C-4位二甲氨基形成

17、位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化位差向异构化难于四于四环素素;对于金霉素由于于金霉素由于R4为Cl，其空，其空间排斥作用使排斥作用使4位差向异构化位差向异构化易于四易于四环素素;P-160(4)与金属离子反与金属离子反应 因因结构中含有构中含有许多多羟基基(酚酚羟基基,烯醇醇羟基基)和和羰基基，在近中性，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物.与与钙或或镁形成不溶性的形成不溶性的钙盐或或镁盐(体内呈黄色体内呈黄色);与与铁离子形成离子形成红色配合物色配合物;与与铝离子形成黄色配合物离子形成黄色配合物;P-160(5)差相异构化差相异构化 四四环素

18、素类4位二甲氨基位二甲氨基处于于键，在，在pH26条件下，条件下，1位位羰基的吸基的吸电子作用使子作用使电荷向荷向1位位转移，移，4-H缺缺电子离去，生成子离去，生成4-H差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。向异构体。4-表四表四环素素(4-epitetracycline)二、四二、四环素素类抗生素的构效关系抗生素的构效关系(1)四四环是生物活性所必是生物活性所必须的，的，14位的取代基是基本位的取代基是基本药效效团，改改变其其结构活性消失，构活性消失，仅可可对酰胺基的胺基的氢上上进行改行改变理化性理化性质的前的前药

19、修修饰;(2)59位取代基位取代基为非活性非活性必必须基基团，改，改变可保留或增可保留或增加活性，改善化学加活性，改善化学稳定性和定性和药代代动力学性力学性质;一般一般7位位为吸吸电子基子基团时增增强对G+和和G-的活性；的活性；(3)6位位羟基易引起脱水和开基易引起脱水和开环反反应，且可降低脂溶性影响体内吸，且可降低脂溶性影响体内吸收，因此可收，因此可对6位位进行行结构改造构改造A、6位去位去羟基如基如多西多西环素素和和米米诺环素素，抗菌活性增，抗菌活性增强；B、6位甲基位甲基对抗菌活性无影响；抗菌活性无影响；(4)1012位的多位的多酮系系统结构构对抗菌活性很重要，氧的抗菌活性很重要，氧的

20、电子云密子云密度越高，活性越度越高，活性越强。此部分与。此部分与细菌形成金属菌形成金属络合物，干合物，干扰蛋白蛋白质的合成。的合成。三、四三、四环素素类抗生素的作用机制抗生素的作用机制 通通过与与细菌蛋白体菌蛋白体30S亚基基结合，合，抑制核糖体蛋白抑制核糖体蛋白质的合成的合成来来抑制抑制细菌生菌生长。四四环素素类C10C12位是位是烯醇和醇和酮的多的多电子系子系统，与，与靶点的多个氨基酸残基靶点的多个氨基酸残基结合，并和合，并和镁离子离子形成配合物形成配合物，对抗菌活性抗菌活性产生重要影响。生重要影响。第六第六节 其它其它类别抗生素抗生素 (Miscellaneous Antibiotics

21、)1 氯霉素霉素(Chloramphenicol)是是1947年由委内瑞拉年由委内瑞拉链霉菌培养液霉菌培养液中得到的，确中得到的，确认结构后次年用化学方法合成并构后次年用化学方法合成并应用于用于临床。床。抗菌抗菌谱广，广，对G-及及G+均有作用，均有作用，临床床用于治用于治疗伤寒，副寒，副伤寒，斑疹寒，斑疹伤寒等。寒等。缺点：缺点：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰血及灰婴综合症合症;作用机制：作用机制：抑制抑制细菌蛋白菌蛋白质的合成的合成P-161具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点2、进行结构改造得到一系列衍生物、进行结

22、构改造得到一系列衍生物前药前药氟苯尼考氟苯尼考R2F氯霉素及其衍生物构效关系霉素及其衍生物构效关系苯苯环上上对位硝基位硝基是活性必要基是活性必要基团,邻位位,间位取代位取代时均无效均无效;若用若用乙乙酰基基替代硝基替代硝基,作用增作用增强;若以若以-CN,-CONH2,-NH2,-NHR,-OH等取代等取代时活性消失活性消失;苯苯环是必要基是必要基团,若以其它若以其它杂环,脂脂环取代取代时抗菌效力均下降抗菌效力均下降;具有高度立体具有高度立体专一性，只有一性，只有1R,2R-即即D(-)-异构体才异构体才显示抗菌活性示抗菌活性;二二氯乙乙酰氨基氨基为侧链时活性最活性最强;氯霉素的旋光异构体氯霉素的旋光异构体P-162氯氯霉素的合成：霉素的合成：霉素的合成：霉素的合成：此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢