血友病的诊断与治疗学习资料.ppt

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1、血友病的诊断与治疗血友病的出血部位血友病的出血部位 关节关节 肌肉肌肉/软组织软组织 口腔口腔 鼻衄鼻衄 血尿血尿 胃肠道胃肠道 擦伤擦伤/撕裂伤撕裂伤 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤相关损伤相关任何部位任何部位血友病关节出血血友病关节出血 自发性自发性:0-6/月月 在有明显临床征象之前就有在有明显临床征象之前就有“先兆先兆”与以下情况有关与以下情况有关疼痛疼痛/肿胀肿胀-皮温高皮温高/压痛压痛-活动范围受限活动范围受限 反复出血反复出血滑膜增厚滑膜增厚-关节软骨损害关节软骨损害-骨骺损害骨骺损害-关节破坏关节破坏关节出血关节出血 治疗治疗 止痛止痛-PARACETAMOL/DEXT

2、ROPROPOXYPHENE/麻醉剂麻醉剂类似物类似物不用不用 NSAID 休息休息避免负重避免负重/限制运动限制运动 冰冰碎的碎的,间接运用间接运用,3-4次次/日日 制动制动部分部分/暂时（借助夹板）暂时（借助夹板）浓缩物浓缩物尽快尽快-1-2剂剂/日，日，1-2天天-目的在于使因子水平达目的在于使因子水平达30-50%5-10%运动运动 避免穿刺避免穿刺监测监测/记录长期结果记录长期结果 关节出血关节出血预防预防:预防性输注凝血因子预防性输注凝血因子 恰当的锻炼恰当的锻炼/物理治疗以保持肌肉强壮物理治疗以保持肌肉强壮 保护性设备保护性设备膝盖膝盖/肘肘调节活动调节活动软组织软组织/肌肉出

3、血肌肉出血 常见部位常见部位腰大肌腰大肌/大腿大腿/GASTROCNEMIUS/前臂前臂/咽喉与颈部咽喉与颈部 自发性自发性/损伤损伤/炎症相关性炎症相关性 诊断诊断:临床临床/影象影象超声波超声波/CT/MRI需要紧急凝血因子替代需要紧急凝血因子替代共共2-4天天使因子水平达使因子水平达40-60%10-20%密切观察密切观察通常在医院通常在医院神经损伤更应该注意神经损伤更应该注意若有筋膜室综合征，则需外科减压若有筋膜室综合征，则需外科减压物理治疗物理治疗/锻炼锻炼-尽可能早尽可能早皮肤牵引皮肤牵引-?争论争论软组织软组织/肌肉出血肌肉出血血友病口腔出血血友病口腔出血 自发出血不常见自发出血

4、不常见 通常与损伤有关通常与损伤有关/出牙出牙/感染感染/牙龈炎牙龈炎 急性出血时可咽下和呕吐或排黑便急性出血时可咽下和呕吐或排黑便 慢性出血可导致严重贫血慢性出血可导致严重贫血血友病口腔出血血友病口腔出血 轻微出血可用抗纤溶药物控制轻微出血可用抗纤溶药物控制(止血环酸止血环酸-20-40mg/kg/剂剂EACA-50-100mg/kg/剂剂)-SWISH,留在口腔内并咽下留在口腔内并咽下 其他局部制剂其他局部制剂凝血酶凝血酶/纤维蛋白纤维蛋白SEALANT 严重严重/持续性出血时行替代治疗持续性出血时行替代治疗-使因子水平达使因子水平达40-60%，持续，持续3-4天天10-20%，1-2

5、天天血友病口腔出血血友病口腔出血 牙龈炎牙龈炎:-抗菌素抗菌素:阿莫西林阿莫西林/甲硝唑甲硝唑-抗菌素漱口抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE-抗纤溶药物抗纤溶药物:TA/EACA-按时刷牙按时刷牙 输凝血因子后洁齿输凝血因子后洁齿输一次使因子水平达输一次使因子水平达20-40%，继以，继以TA/EACA血友病的鼻衄血友病的鼻衄 可为自发性可为自发性/损伤相关性损伤相关性 通常在鼻前庭通常在鼻前庭(LITTLE氏区氏区)可在几天内导致严重贫血可在几天内导致严重贫血血友病的鼻衄血友病的鼻衄 让病人坐直让病人坐直-避免咽下血液避免咽下血液 建议用口呼吸建议用口呼吸 用裹着布用裹着布/纱布的冰块

6、压迫两个鼻孔纱布的冰块压迫两个鼻孔5-15分钟分钟 如果出血停止如果出血停止,用用TA/EACA溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔溶液浸泡过的纱布轻轻压迫鼻孔 若出血持续存在，紧紧压迫若出血持续存在，紧紧压迫24-48小时小时 若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达若出血持续存在，行替代治疗，使因子水平达20-40%血友病的血尿血友病的血尿 不常见但可自发发生或损伤后发生不常见但可自发发生或损伤后发生 通常无痛通常无痛 可以是由于泌尿可以是由于泌尿-生殖道损伤所致生殖道损伤所致 可导致显著贫血可导致显著贫血 轻微轻微/无痛性血尿无痛性血尿-积极补液积极补液2-5天天-监测血红蛋白监测血红蛋白 严重

7、严重/有痛性血尿有痛性血尿-替代治疗使因子水平达替代治疗使因子水平达30-50%-若有必要，输血若有必要，输血 禁用抗纤溶药物禁用抗纤溶药物 反复反复/持续性血尿持续性血尿-行泌尿系检查以除外局部病理学异常行泌尿系检查以除外局部病理学异常血友病的血尿血友病的血尿血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血 通常是由于局部损伤所致通常是由于局部损伤所致-溃疡、息肉、血管瘤溃疡、息肉、血管瘤 可表现为呕血、便血或黑便可表现为呕血、便血或黑便 可迅速使病人贫血可迅速使病人贫血 如有可能，立即行替代治疗如有可能，立即行替代治疗-使凝血因子水平达使凝血因子水平达30-80%20-40%直至出血被控制直至出血被控

8、制 若有必要，输血若有必要，输血 尽早行有关检查尽早行有关检查-内窥镜内窥镜/血管造影血管造影 抗纤溶药可能有帮助抗纤溶药可能有帮助 治疗病因治疗病因药物药物/手术手术/栓塞栓塞血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血血友病的擦伤血友病的擦伤/撕裂伤撕裂伤 浅表损伤需要无菌性清洗和压迫浅表损伤需要无菌性清洗和压迫 深部伤口需要凝血因子替代治疗深部伤口需要凝血因子替代治疗-使因子水平达使因子水平达40-50%直至伤口愈合直至伤口愈合10-30%直至伤口长出肉芽直至伤口长出肉芽 局部制剂局部制剂(凝血酶凝血酶/纤维蛋白纤维蛋白SEALANT)有用有用血友病的急症血友病的急症 中枢神经系统出血中枢神经系

9、统出血 损伤损伤腹部腹部/胸腔胸腔 咽部咽部/颈部出血颈部出血 筋膜室综合征筋膜室综合征-前臂前臂:VOLKMANNS缺血性挛缩缺血性挛缩-髂腰肌髂腰肌-腓肠肌腓肠肌 假肿瘤假肿瘤破裂破裂 医源性并发症医源性并发症-化脓性关节炎化脓性关节炎-肢端坏疽和坏死肢端坏疽和坏死血友病的急症血友病的急症 在检查之前根据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗 使凝血因子达使凝血因子达正常正常/安全安全60-100%30-60%-维持在维持在30-50%10-30%直至病人稳定直至病人稳定 适当的医疗适当的医疗/外科介入外科介入血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 最严重的急性并发症最严重的急性并发

10、症 可能是硬膜下可能是硬膜下/脑室内脑室内/蛛网膜下蛛网膜下 可以自发性发生但通常继发于损伤可以自发性发生但通常继发于损伤有时原因不明有时原因不明 损伤后发作可被延迟数天损伤后发作可被延迟数天 可伴有局部缺陷可伴有局部缺陷,癫痫或颅内压增高癫痫或颅内压增高血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血在检查之前根据推断进行治疗在检查之前根据推断进行治疗立即输注凝血因子立即输注凝血因子=60-100%50%继以继以50%，2-3周周50%，3-5 天天 20-40%，5-7 天天 10-20%，7-14 天天影象学检查以确定类型和范围影象学检查以确定类型和范围其他医疗措施其他医疗措施(抗水肿抗水肿

11、,抗惊厥抗惊厥,抗纤溶药物抗纤溶药物)若有必要，外科介入若有必要，外科介入(手术前使因子水平达手术前使因子水平达80-100%)若可行，进行次级预防若可行，进行次级预防血友病治疗时间段血友病治疗时间段1960s1960s 低纯度低纯度,小剂量小剂量*1970s1970s 中等纯度中等纯度,中等剂量中等剂量*1980s1980s 高纯度高纯度,大剂量大剂量1990s1990s 极高纯度极高纯度,大剂量大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施目前大多数发展中国家的治疗措施血友病的替代治疗血友病的替代治疗偶尔替代治疗偶尔替代治疗需要时替代治疗需要时替代治疗预防性替代治疗预防性替代治疗血友病的预防性凝血

12、因子替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗模式模式 定义定义初级预防初级预防定期连续治疗，定期连续治疗，2岁以前开始或第岁以前开始或第1次关节出血次关节出血后开始后开始次级预防次级预防A.定期连续治疗（长期治疗），定期连续治疗（长期治疗），2岁以后开始或岁以后开始或第第2次或更多次关节出血后开始次或更多次关节出血后开始B.由于频繁出血由于频繁出血,周期性周期性(短期短期)治疗治疗预防性凝血因子替代治疗预防性凝血因子替代治疗 使凝血因子水平一直维持在使凝血因子水平一直维持在1%通过每通过每2-3天输注一次凝血因子而实现天输注一次凝血因子而实现(为了方便为了方便)显著改变疾病的自然病程显著改变疾病

13、的自然病程 极其昂贵极其昂贵血友病的关节功能血友病的关节功能保存正常的关节功能保存正常的关节功能 (矫形外科学矫形外科学/放射学积分放射学积分-0)-0)或或保留保留 合理的合理的 关节功能以维持功能上的独立关节功能以维持功能上的独立这两种医护方法的费用差别可以很大这两种医护方法的费用差别可以很大血友病的外科治疗血友病的外科治疗需要一个医疗组需要一个医疗组 血液学家血液学家/化验室化验室/外科医师外科医师/足够的替足够的替代治疗代治疗 操作安全操作安全 5-10%出血发生率出血发生率 1%死亡率死亡率 600-1000 IU/KG 凝血因子浓缩物凝血因子浓缩物/操作操作 缺乏进行替代治疗的统一

14、的指南缺乏进行替代治疗的统一的指南治疗任务：治疗任务：预防和治疗预防和治疗-出血出血预防和治疗预防和治疗-出血相关性并发症出血相关性并发症预防和治疗预防和治疗-治疗相关性并发症治疗相关性并发症治疗标准：治疗标准：最优治疗最优治疗-预防性预防性+充分性治疗充分性治疗基本治疗基本治疗-及时及时+基本充分治疗基本充分治疗保守治疗保守治疗-保守保守+间断间断/偶尔性偶尔性治疗治疗治疗方案：治疗方案：替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子)-最基本方法最基本方法辅助止血辅助止血物理治疗物理治疗-预防及治疗关节肌肉并发症预防及治疗关节肌肉并发症预防及治疗关节肌肉并发症预防及治疗关节肌肉并发症外科治疗外科治疗

15、-治疗关节肌肉并发症治疗关节肌肉并发症治疗关节肌肉并发症治疗关节肌肉并发症其它并发症治疗其它并发症治疗-病毒感染、抑制物病毒感染、抑制物病毒感染、抑制物病毒感染、抑制物基因治疗基因治疗按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗替代治疗替代治疗（凝血因子（凝血因子（凝血因子（凝血因子)的制剂品种的制剂品种HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1964Cryoprecipitate/

16、PCC1960sConcentrates1960sConcentrates1977DDAVP1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy?Genetherapy血友病的辅助治疗制剂血友病的辅助治疗制剂辅助止血制剂辅助止血制剂-避免血源性致病原的传播避免血源性致病原的传播避免血源性致病原的传播避免血源性致病原的传播DDAVP抗纤溶制剂抗纤溶制剂局部用药局部用药(凝血酶凝血酶,纤维蛋白胶纤维蛋白胶)止血基质止血基质(可吸收的明胶，微纤维胶原可吸收的明胶，微纤维胶原)替代治疗替代治疗（凝血因子（凝血因子

17、)的使用方式的使用方式按需治疗按需治疗-出血事件出血事件发生时发生时，给以，给以及时及时+充分充分的凝血因子注射；的凝血因子注射；预防治疗预防治疗-出血事件出血事件发生前发生前，定期给以凝血因子注射，维持体，定期给以凝血因子注射，维持体内凝血因子水平内凝血因子水平1%，最大可能减少出血，防止，最大可能减少出血，防止关节损伤累积；关节损伤累积；替代治疗替代治疗-按需治疗的剂量计算方法按需治疗的剂量计算方法血友病血友病AF首剂剂量首剂剂量=体重体重Kg期望期望VIII因子水平因子水平（%）0.51UFVIII/kg=2%，每，每12小时给予首剂一半维持小时给予首剂一半维持血友病血友病BF首剂剂量首

18、剂剂量=体重体重Kg期望期望IX因子水平因子水平（%）1.01UFIX/kg=1%，每，每24小时输注首剂一半维持小时输注首剂一半维持血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间出血出血类类型型血友病血友病A血友病血友病BF标标准足量方法准足量方法F经济经济（低（低剂剂量）方法量）方法F标标准足量方法准足量方法F经济经济（低（低剂剂量）方法量）方法关节出血40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）40-60%（1-2天）10-20%（1-2天）若反应差可能需适当延长若反应差可能需适当延长一般肌肉出血40-60%（2-3天）10-20%（2-3天）40-60%（2-3天）10-

19、20%（2-3天）有时反应差需适当延长有时反应差需适当延长髂腰肌出血初期维持80-100%（1-2天）30-60%（3-5天）20-40%（1-2天）10-20%（3-5天）60-80%（1-2天）30-60%（3-5天）15-30%（1-2天）10-20%（3-5天）物理治疗时需延长物理治疗时需延长中枢神经/头颅出血 初期 维持80-100%（1-7天）50%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）60-80%（1-7天）30%（8-21天）50-80%（1-3天）30-50%（4-7天）20-40%（8-14或21天）该表根据世界血友病

20、联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间咽喉/颈部出血 初期 维持80-100%（1-7天）50%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-7天）30%（8-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）消化道出血初期维持80-100%（1-6天）50%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）60-80%（1-6天）30%（7-14天）30-50%（1-3天）10-20%（4-7天）泌尿道出血50%（3-5天）20-40%（3-5天）40%（3-5天）15-30%（

21、3-5天）严重创/裂伤50%（5-7天）20-40%（5-7天）40%（5-7天）15-30%（3-5天）中大型手术术前术后 80-100%60-80%（1-3天）40-60%（4-6天）30-50%（7-14天）60-80%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）60-80%40-60%（1-3天）30-50%（4-6天）20-40%（7-14天）50-70%30-40%（1-3天）20-30%（4-6天）10-20%（7-14天）替代治疗替代治疗-按需治疗的原则按需治疗的原则尽早治疗尽早治疗-2小时以内小时以内,如有可能进行家庭治疗如有可能进行家庭治疗“怀

22、疑时治疗怀疑时治疗”充分剂量和足够时间充分剂量和足够时间 静脉穿刺时倍加小心静脉穿刺时倍加小心-合适的针头合适的针头(21-25G)-恰当的技术恰当的技术-穿刺后加压穿刺后加压10-15分钟分钟 避免导致血小板功能异常的药物避免导致血小板功能异常的药物(阿斯匹林阿斯匹林)替代治疗替代治疗-预防治疗预防治疗的概念（针对重型患者）的概念（针对重型患者）最早最早70年代由挪威年代由挪威Nilson提出；提出；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；根据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期体内凝

23、血因子含量长期维持在维持在1%以上以上；防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相防止或减少出血次数，阻止血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。健康生存状态。预防治疗的意义预防治疗的意义 明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；明显减少出血次数，尤其是威胁生命的出血事件；明显减缓关节损害程度与进度明显减缓关节损害程度与进度；明显改善生活质量指数（明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者住院天数、影响上学或工作天数等显著减少，患者可以更自由

24、地参与近乎正常人的各方面活动，并获可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。得正常人相同的生存期。尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治尽管预防治疗需要费用巨大，但由于明显减少后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的益处，处，WFH和和WHO均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳均推荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。治疗策略。临时预防（单剂量预防）临时预防（单剂量预防）在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性在估计可能出血的事件之前而采取的的预防性单一剂量注射。单一

25、剂量注射。如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性如外出度假或某些可能较剧烈活动之前保护性或预防性用药。或预防性用药。患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把患者或家长可以根据既往出血诱因的经验，把握临时预防的时机及注射次数。握临时预防的时机及注射次数。预防治疗的种类预防治疗的种类短期预防在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。主要用于主要用于阻断反复出血的阻断反复出血的“靶关节靶关节”进一步出血而导致永进一步出血而导致永久损伤，如患者在久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过月内反复同一关节出血超过3次，可次，可建议在建议在13月时段

26、维持每周月时段维持每周23次预防注射，直到该次预防注射，直到该“靶关节靶关节”稳定停止出血。稳定停止出血。短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。措施。长期预防（持续预防）长期预防（持续预防）在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持即患者自确诊血友病便开始长期预防治疗，维持每周注射每周注射2 3次因子的频率；次因子的频率；目的是目的是减少出血次减少出血次数，防止关节损伤数，防止关节损伤累积累积，以保，以保证其今后接近正常人的健康生活。证其今后接近正

27、常人的健康生活。长期预防长期预防：初级预防与次级预防：初级预防与次级预防初级预防治疗（初级预防治疗（primaryprophylaxis）是指幼儿在是指幼儿在确诊后确诊后第第12次出血事件时，尚未出现次出血事件时，尚未出现关节损伤之前，便开始实施预防治疗；关节损伤之前，便开始实施预防治疗；次级预防治疗（次级预防治疗（secondaryprophylaxis）是在有明显靶关节出血或出现关节是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后损伤后才开始实才开始实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A标准剂量

28、方案（欧洲方案）：标准剂量方案（欧洲方案）：2540u/kg/次，至少每周次，至少每周3次次阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：每周每周1次（次（50u/kg/次）次）;每周每周2次（次（30u/kg/次）；次）；每周每周3次（次（25u/kg/次）。次）。（如果（如果3月内单一关节出血超过月内单一关节出血超过3次或任何关节及肌肉次或任何关节及肌肉组织出血超过组织出血超过4次者，则渐增到更高剂量方案）次者，则渐增到更高剂量方案）预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A中剂量方案：中剂量方案：每周每周23次，次，2025u/kg/次次（费用相当于正

29、常按需治疗而易于被接受）（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）低剂量方案：低剂量方案：每周每周23次，次，1020u/kg/次。次。（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）国外新近修饰改构的重组凝血因子国外新近修饰改构的重组凝血因子，具有高生物效能及长，具有高生物效能及长半衰期特点，如半衰期特点，如PEGLip-rF只需每周一次预防注射。只需每周一次预防注射。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病B B血友病血友病B患者的预防剂量方案较简单一致，因患者的预防剂量方案较简单一致，因F半半衰期较长（衰期较长（1824小时）：小时）：一般每周只需一

30、般每周只需1-2次（次（2540u/kg/次）。次）。预防治疗的条件要求与风险预防治疗的条件要求与风险 评估可行性条件：评估可行性条件：（1）费用承担能力；费用承担能力；（2）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与）能够较方便进行静脉注射（注射次数增加与要求注射要求注射技术较高技术较高的矛盾的矛盾;）；）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟）患者及家庭成员具备较好的血友病知识，能够较熟练实施练实施家庭治疗家庭治疗与与自我注射自我注射，基本懂得出血评估与治，基本懂得出血评估与治疗记录方法等等。疗记录方法等等。潜在风险：潜在风险：（1）2岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加

31、；岁患儿过早持续使用因子可能引致抗体发生率增加；（2）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少）仍然存在出血致残的危险，预防治疗的目的只是减少出血（象轻中型血友病患者一样）。出血（象轻中型血友病患者一样）。血友病主要治疗方法：血友病主要治疗方法：替代治疗（替代治疗（替代治疗（替代治疗（凝血因子凝血因子)-最基本方法最基本方法辅助止血辅助止血 物理治疗物理治疗-预防及治疗关节并发症预防及治疗关节并发症外科治疗外科治疗-治疗关节并发症治疗关节并发症其它并发症治疗：病毒感染、抑制物其它并发症治疗：病毒感染、抑制物血友病特点血友病特点:发病率低，医护人员深入掌握少，治疗涉及多学科发病率低，医护人

32、员深入掌握少，治疗涉及多学科治疗持续终生，涉及家庭治疗持续终生，涉及家庭/学校单位学校单位/社会社会.治疗管理治疗管理-综合关怀综合关怀（comprehensivecare）按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗替代治疗的支持服务支持服务血友病知识教育血友病知识教育/咨询咨询家庭治疗家庭治疗-自我注射才能及时治疗自我注射才能及时治疗填写保存治疗记录填写保存治疗记录血友之家小组血友之家小组预防治疗的辅助预防治疗的辅助-必须配合经济有效的血友病综合关怀必须配合经济有效的血友病综合关怀 （1）健康生活管理与家庭护理；）健康生活管理与家庭护理；（2）适度锻炼与理疗；）适度锻炼与理疗；（3）易感关节的保护措施

33、。如减震鞋、保护垫、护）易感关节的保护措施。如减震鞋、保护垫、护具支架等等；具支架等等；（4）任何出血事件的及早充分治疗。）任何出血事件的及早充分治疗。血友病治疗管理的发展-综合关怀血友病治疗中心实施的血友病治疗中心实施的经济有效经济有效的医疗关怀模式；的医疗关怀模式；管理病人甚于预防管理病人甚于预防/治疗出血和合并症；治疗出血和合并症；注意身体、社会、心理的良好发展重要性；注意身体、社会、心理的良好发展重要性；包括工作和学校的参与者包括工作和学校的参与者关注非疾病家庭成员的良好状态；关注非疾病家庭成员的良好状态；生物医学模式替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血

34、因子)辅助止血辅助止血辅助止血辅助止血 物理治疗物理治疗物理治疗物理治疗外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗社会心理模式u综合关怀综合关怀健康教育健康教育/心理疏导心理疏导家庭治疗监督家庭治疗监督记录与追踪管理记录与追踪管理多学科协调的诊治多学科协调的诊治病人病人,社会社会,政府合政府合作作综合关怀团队综合关怀团队核心人员核心人员血液病专家（成人血液病专家（成人/儿科）儿科）护理人员（协调）护理人员（协调）理疗师理疗师骨科医生骨科医生社会工作者社会工作者核心设备核心设备/科室科室凝血实验室凝血实验室血库血库/输血医疗机构输血医疗机构放射放射/超声影象科超声影象科相关人员相关人员传染病专家传染病专家

35、肝病专家肝病专家牙医牙医疼痛控制专家疼痛控制专家风湿科医生风湿科医生精神病精神病/心理专家心理专家遗传学家遗传学家/遗传学顾问遗传学顾问妇产科医生妇产科医生其他其他p专业人员的重要性专业人员的重要性医学专家指导下有效管理病人医学专家指导下有效管理病人护理协调血友病病人护理协调血友病病人/家庭的和谐关系家庭的和谐关系确保治疗的依从性确保治疗的依从性执行包括预防治疗在内的治疗方案执行包括预防治疗在内的治疗方案维持训练维持训练/家庭自我注射家庭自我注射预防出血预防出血/合并症合并症Severe Hemophilia 重度血友病LifeExpectancyLifeExpectancy 生存期（岁）生存

36、期（岁）13-406513-4065DaysinHospitalDaysinHospital 住院天数住院天数 12-151-212-151-2Admissions/yrAdmissions/yr 6-120-16-120-1SevereJointDiseaseSevereJointDisease70-80%10%70-80%A (AA vs GA or GG OR 19.2;95%CI 2.4-156.5;)抗体产生家族史阳性抗体产生家族史阳性开始治疗年龄小开始治疗年龄小:严重程度(vs 轻-中型)预防预防按需治疗按需治疗.FVIII 制剂的抗原性(有争议)种族种族(黑人 白人)Man-Ch

37、iu Poon,FVIII基因突变和抑制物危险性基因突变和抑制物危险性 高危高危:30-50%:30-50%大的缺失大的缺失 内含子内含子 22 22 倒位倒位;内含子内含子1 1倒位倒位?无义突变无义突变低危低危:10%:10%小的缺失小的缺失 插入插入 错义突变错义突变抑制物的筛选抑制物的筛选常规筛选常规筛选成人:一年或根据临床指证儿童:每 3-12月 或 每10-20 暴露天手术前手术前当对治疗反应差当对治疗反应差 抑制物测定如测不到抑制物但高度怀疑 FVIII 输注后恢复降低FVIII 输注后半衰期缩短(T-1/2)实验室检查实验室检查1、筛选试验：PT，TT正常，APTT延长.2、混

38、合试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正；F:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。3、FVIII抑制物滴度测定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育 以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏F血浆对照，提高准确性与敏感性。ELISA试验 可测定自身和同种抗FVIII抗体。敏感性Bethesda法10倍。二期法FVIII:C 鉴别FVIII减低?FVIII自身抗体?LA阳性+FVIII:C正常或增加。03691215110100残余FVIII活性(%)孵育时间（h）FVIIIFVIII抑制物抑制物I I型与型与IIII型的动力学模式型的动力

39、学模式 I型，HA，完全灭活VIII:C,无残余FVIII:C。II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。实验室实验室检查检查排除LA：依赖磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹 蛇毒 试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;不能立即被正常血浆纠正；补充外源磷脂缩短或纠正。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断诊断诊断HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效;F:C减少;血浆中存在时间依赖性F抑制物。FVIII 输注后恢复降低;半衰期缩短(T-1/2)FVIII 输注后恢复降低FVIII 输注后半衰期缩短(T-1/2)诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断鉴别：（1

40、）获得性血友病：多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。（2）LA：FVIII多10%，易发生血栓。治疗治疗原则原则:积极控制急性出血；清除抗体或抑制抗体的产生。根据:抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。抗体滴度有时并非与出血严重程度平行。低水平抑制物(5 BU)(5 BU)有些是短暂的VIII因子治疗,可产生自然耐受高水平抑制物高水平抑制物(5BU)可能持续数年，常终生有关定义有关定义有关定义有关定义High responderHigh responder(usually(usually 5BU)5BU)low responderlow res

41、ponder(usually(usually 5BU)5BU)Man-Chiu Poon,MD slide 34高反应答与低应答高反应答与低应答高反应答与低应答高反应答与低应答止血止血1、FVIII浓缩物（hFVIII）大剂量、高纯度。抗体5BU有效。初始 50-100 IU/kg，随后10u/(kg.h)维持 或大剂量 2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）：20 IU/kg/BU抗体，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，续4-14 IU/(kg.h),iv gtt。猪猪FVIII浓缩物（浓缩物（Hyate-C,pFVIII

42、）猪与人FVIII结构有高度同源性，与人FVIII制品相似,且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗(国内尚无)。付作用：轻度发热，皮疹，血小板减少，偶尔有变态反应。约30%产生抗猪FVIII抗体。F旁路制剂旁路制剂-不依赖不依赖FVIII/FIX的止血制剂的止血制剂 （1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。75-125U/kg/次，q12-24h/d，30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。免疫抑制剂免疫抑制剂 抗体5Bu：泼尼松1mg/kgd+CTX12m

43、g/kgd,有效率60%70%。其他免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR;泼尼松+硫唑嘌呤;泼尼松+环孢素A（200300mg/d）挽救免疫抑制挽救免疫抑制/调节治疗调节治疗 AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(Stasi R et al,Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8(4-96 BU)CR;2(100 BU)PR add pulse pred,CR3 relapse CR with re-treatmentCyclosporine(Brox AG et al.Am J Hematol 1998;

44、57:87-8)2 CDA(Cladribine(Sallah S et al.Blood 2003;101:943-5)免疫耐受诱导免疫耐受诱导(ITI)反复输注凝血因子 可诱导耐受,根除抑制物机制:尚未完全清楚诱导特异性 T-LC活性,限制 T-cell 对凝血因子反应 抗-特异性抗体免疫耐受方案免疫耐受方案方案方案剂量剂量反应反应成功率成功率Malm抑制物抑制物0.4u/mlAll:16/10(80%)VIII:10/13(77%)IX:6/7(86%)大剂量大剂量Brackmann(modif)100U/kgbid至抑制物至抑制物1BU/ml后后150U/kg/dVIII:46/60(

45、77%)小剂量小剂量LosAngelesCalgaryNetherland50IU/kg/d50IU/kg/d25IU/kg/qodto3x/wVIII:9/12(75%)VIII6/7(86%)VIII:21/24(87%)HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程抑制物滴度抑制物滴度5BU 轻微出血轻微出血严重出血严重出血DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或或hFVIII100ug/k随后随后或或rFVIII或或hFVIII50U/kg10U/kg/h或或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血浆使血浆FVIII达达0.5IU/ml如无禁忌如无

46、禁忌+抗纤溶抗纤溶如无禁忌如无禁忌+抗纤溶抗纤溶至出血止至出血止如持续出血，手术患者出血控制，如持续出血，手术患者出血控制，但不能维持治疗水平但不能维持治疗水平FVIII进入高反应组进入高反应组HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程 高反应组 高反应型（5BU）+低滴度抑制物（5BU）高反应型（5BU）+高滴度抑制物（5BU）轻微出血 严重出血 轻微出血 严重出血 rFIIa 90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h rFIIa 90ug/kg q2h，至血止（2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h，或aPCC 50-100U

47、/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，aPCC 50-100U/kg，q12h，以后延长间隔，至出血停止 以后延长间隔，至出血停止 （100U/kg/次；200U/kg/天）（100U/kg/次；200U/kg/天)+抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 如无效 血浆置换或 体外免疫吸附HB伴伴FIX抑制物抑制物发生率*:1-3%平均暴露抗原时间:11天(Warrior 2000)多数 基因缺失/无义突变HB伴伴FIX抑制物抑制物临床表现临床表现血友病B患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效。FIX半

48、寿期缩短.实验室检查实验室检查1、延长的APTT不能被正常血浆纠正；FIX:C减少。2、FIX 抑制物定量(Bethesda方法)：同血友病A。治疗治疗 原则参考HA伴抑制物,采用如下制剂：1、PCC 尚含F、F和F及制备过程中部分凝血因子被 激活，输注量过大过快易引致血栓形成和DIC的危险。2、F浓缩物 WFH首先推荐使用，尤其在手术、肝脏病、长时间 大剂量治疗、血栓倾向、DIC、或同时抗纤溶药物者。1U/kg可提高 FIX%1%，体内F半衰期18-24h，q12-24h。F剂量=预计提高的F水平（%）体重（）/次。治疗治疗重组F（Bene rF，Wyeth）1U/kg可提高成人 FIX%比例0.8%,儿童约0.7%。剂量=kg 预计提高的因子水平%0.8/d(儿童0.7)重组FVII（rFVII）同血友病A.抗纤溶药物 由于有发生血栓的危险性，不推荐 用于已接受大剂量PCCs治疗的HB患者。免疫抑制剂 参照获得性血友病A.。其它辅助止血治疗。THANKSTHANKS！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢