药物化学第七版化学治疗药物2抗结核药物培训资料.ppt

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1、药物化学第七版化学治疗药物2抗结核药物结构类型结构类型o合成抗结核药合成抗结核药:o异烟肼异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇丁醇o抗结核抗生素抗结核抗生素:o硫酸链霉素、利福霉素、硫酸链霉素、利福霉素、利福定、利利福定、利福平、福平、利福喷丁利福喷丁一一.合成抗结核药合成抗结核药o异烟肼异烟肼(Isoniazid):4-吡啶甲酰肼（吡啶甲酰肼（4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)rimifon发现代谢拮抗学说-NH-CH=S194419461952理化性质理化性质1.性状性状:oIsoniazid为无色结晶或白色结晶为无色结晶或白色

2、结晶性粉末性粉末,无臭无臭,味微甜后苦味微甜后苦.o易溶于水易溶于水,在醇中微溶在醇中微溶.2.稳定性稳定性:o肼基具强还原易被氧化肼基具强还原易被氧化.o遇光变质遇光变质.4.络合反应络合反应:oIsoniazid可与铜离子铁离子锌离子可与铜离子铁离子锌离子等金属离子络合变色等金属离子络合变色.o配制注射剂时配制注射剂时,应避免与金属器皿接触应避免与金属器皿接触.5.鉴别反应鉴别反应:o在弱酸性条件下在弱酸性条件下,与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等与弱氧化剂如溴碘溴酸钾等反应反应,生成异烟酸生成异烟酸,放出氮气放出氮气.o与硝酸银作用与硝酸银作用,被氧化成异烟酸被氧化成异烟酸,析出金属银析出金属银.

3、体内代谢体内代谢oIsoniazid口服吸收迅速口服吸收迅速.o但宜空腹服用但宜空腹服用.o食物和各种耐酸药物食物和各种耐酸药物,特别是含铝的耐酸药特别是含铝的耐酸药物物(氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶),可干扰或延迟吸收可干扰或延迟吸收.oN-乙酰化乙酰化(由乙酰化酶控制由乙酰化酶控制)o根据乙酰化速度差异根据乙酰化速度差异,调节病人药量调节病人药量.代谢途径作用机制作用机制oIsoniazid可干扰细菌细胞壁的合成可干扰细菌细胞壁的合成,使结使结核杆菌失去耐酸性核杆菌失去耐酸性.临床用途临床用途oIsoniazid具有强抑制具有强抑制(非复制的非复制的)和杀灭和杀灭(复制的复制的)结核杆菌作用结

4、核杆菌作用.o抗结核首选药之一抗结核首选药之一.o联合用药联合用药,降低耐药性降低耐药性.合成合成:对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)4-氨基氨基-2-羟基苯甲酸钠羟基苯甲酸钠作用特点作用特点oSodium Aminosalicylate能与对氨基能与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,细菌蛋白质的细菌蛋白质的合成受阻合成受阻,抑制结核杆菌的生长抑制结核杆菌的生长.o体内体内N-乙酰化乙酰化.o主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药不能耐受时使用抗结核药不能耐受时使用.o联合用药联合用药

5、,降低耐药性降低耐药性.盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride):2个手性碳个手性碳,3个异构体个异构体作用特点作用特点o活性活性:右旋体右旋体 内消旋体内消旋体 左旋体左旋体o药用药用(R,R)右旋体右旋体.o盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链盐酸乙胺丁醇临床上主要用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺霉素耐药的结核杆菌引起的各种肺结核及肺外结核外结核.o可单用可单用,多与异烟肼、链霉素合用多与异烟肼、链霉素合用.链霉素（链霉素（链霉素（链霉素（streptomycinstreptomycinstreptomycinstreptomyc

6、in）卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（卡那霉素（kanamycinkanamycinkanamycinkanamycin）利福霉素（利福霉素（利福霉素（利福霉素（rifamycinsrifamycinsrifamycinsrifamycins）卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（卷曲霉素（capreomycincapreomycincapreomycincapreomycin）紫霉素（紫霉素（紫霉素（紫霉素（viomycinviomycinviomycinviomycin）环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（环丝氨酸（cycloserincycloserincycloserincycloserin）二二.抗

7、结核抗生素抗结核抗生素o硫酸链霉素硫酸链霉素(Streptomycin Sulfate):o临床用于治疗各种结核病临床用于治疗各种结核病.o常与常与Isoniazid和和 Sodium Aminosalicylate合用合用,以克服其耐药性以克服其耐药性等缺点等缺点.1.1.1.1.利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构利福霉素的基本结构 利福霉素利福霉素B的结构剖析的结构剖析 第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostatics)(Tuberculostati

8、cs)三、三、三、三、抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（抗结核抗生素（antitubercular antibioticsantitubercular antibiotics）2.2.2.2.利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造利福霉素的结构改造 利福平利福平(Rifampicin):大环内酰胺大环内酰胺,1,4-萘二酚萘二酚8位位:N-甲基哌嗪亚氨基甲基甲基哌嗪亚氨基甲基作用特点作用特点o抑制分枝杆菌依赖抑制分枝杆菌依赖 DNA的的RNA聚合酶聚合酶,对对结核杆菌产生抑制作用结核杆菌产生抑制作用.o体内酯体内酯(21(21位位)水解水解,药效药效.o尿、粪、唾液、痰

9、液、汗液排泄尿、粪、唾液、痰液、汗液排泄,带红色带红色.利福定利福定(Rifandine):N-异丁基哌嗪作用增强异丁基哌嗪作用增强利福喷汀利福喷汀(Rifapentine):N-环戊基哌嗪作用增强环戊基哌嗪作用增强3.磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergistso一一.磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药:o发现及发展发现及发展磺胺类药物的作用机制磺胺类药物的作用机制oWood-Fields学说学说:o抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶o与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸与细菌生长所必需的对氨基苯

10、甲酸(PABA)产生竞争产生竞争性拮抗性拮抗,取代取代PABA的位置的位置,生产无功能的化合物生产无功能的化合物,妨碍了细菌的妨碍了细菌的DNA合成合成,影响细菌的生长繁殖影响细菌的生长繁殖四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制四氢叶酸合成过程与磺胺药物作用机制代谢拮抗代谢拮抗o设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相设计与生物体内基本代谢物的结构具有某种程度相似的化合物似的化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用谢物的利用,或掺入生物大分子的合成中形成伪生或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子物大分子,导致致死合成导致致死合成,从而影响细胞的生长从

11、而影响细胞的生长.oWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径途径,这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨这也是磺胺药在药物化学理论研究方面的巨大贡献大贡献.o抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理.o代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗疟和抗癌药物的设计中物的设计中.o抗代谢抗肿瘤药抗代谢抗肿瘤药:5-FU、MTX构效关系构效关系磺胺嘧啶磺胺嘧啶(Sulfadiazine):SDN-2-嘧啶基嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺临床用途临床用途oSulfadiazine在脑

12、脊液中的浓度高在脑脊液中的浓度高.o预防和治疗流行性脑膜炎预防和治疗流行性脑膜炎.o静脉注射静脉注射.o用用SD-Na盐盐.o属于中效磺胺属于中效磺胺.磺胺磺胺(sulfanilamide):对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺醋酰磺胺醋酰(Sulfacetamide):磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(Sulfadiazinum Argenticum):具有抗菌作用和收敛作用具有抗菌作用和收敛作用,可抑制绿脓杆菌感染可抑制绿脓杆菌感染.用于烧伤和烫伤创面的抗感染用于烧伤和烫伤创面的抗感染.磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol):SMZ与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)合用合用:复方制剂复方制剂:

13、复方新诺明复方新诺明.作用作用,应用范围应用范围.临床用于泌尿道、呼吸道感染、临床用于泌尿道、呼吸道感染、伤寒、布氏杆菌病等伤寒、布氏杆菌病等二二.抗菌增效剂抗菌增效剂:o5-(3,4,5-三甲氧基苯基三甲氧基苯基)甲基甲基-2,4-嘧啶二胺嘧啶二胺甲氧苄啶甲氧苄啶(Trimethoprim):增效的机制增效的机制体内代谢体内代谢o口服可完全吸收口服可完全吸收o分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液o在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度于血药浓度o本品本品1020%的药量在肝中代谢，大部分的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄以

14、原药由尿中排泄o可通过胎盘，并分泌于乳汁可通过胎盘，并分泌于乳汁临床用途临床用途o与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效与磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶合用增效o治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症败血症o对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林o与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治o 复方新诺明复方新诺明o磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶）与甲氧苄啶(TMP)合用的复方合用的复方制剂制剂 合成合成:4.抗真菌药物抗真菌药物Antifungal Drugso抗真菌抗生素类抗

15、真菌抗生素类o多烯类多烯类o非多烯类非多烯类o唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物o其他类抗真菌药物其他类抗真菌药物抗真菌抗生素类抗真菌抗生素类o多烯类多烯类o制霉菌素制霉菌素o两性霉素两性霉素o主要用于深部真菌感染主要用于深部真菌感染o非多烯类非多烯类o灰黄霉素灰黄霉素o主要用于浅表真菌感染主要用于浅表真菌感染1.1.1.1.分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。的发色团，

16、且连有一个氨基糖。的发色团，且连有一个氨基糖。的发色团，且连有一个氨基糖。2.2.2.2.多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为多烯类药物结构特点是含碳数目为1212121214141414及及及及3535353537373737的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还

17、有一个糖。亲脂区包括由亲脂区包括由亲脂区包括由亲脂区包括由4 4 4 47 7 7 7个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。3.3.3.3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基

18、甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏

19、。基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。4.4.4.4.临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用临床使用的静脉注射用amphotericinamphotericinamphotericinamphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严

20、重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性性性性 抗真菌抗生素结构特点抗真菌抗生素结构特点抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，

21、破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类

22、抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10101010倍。倍。倍。倍。抗真菌抗生素作用机制抗真菌抗生素作用机制

23、o两性霉素两性霉素B(Amphotericin B):两性霉素两性霉素B:o七个共轭双键七个共轭双键内酯内酯羧基羧基氨基氨基制霉菌素制霉菌素(Nystatin A1):制霉菌素制霉菌素:o六个双键六个双键内酯内酯羧基羧基氨基氨基灰黄霉素灰黄霉素(Griseofulvin):多烯类多烯类对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用对皮肤真菌有效，但有一定的毒性，一般外用唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物:唑类结构特点构效唑类结构特点构效:1.分子中至少含一个唑环(咪唑或三氮唑)2.唑环的1-位 N 原子 通过中心碳原子与芳烃基相连.3.芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环.氟康唑氟康唑(Fluconazole)

24、:-(2,4-二氟苯基二氟苯基)-(1H-1,2,4-三唑三唑-1-基甲基基甲基)-1H-1,2,4-三唑三唑-1-基乙醇基乙醇合成合成:o理化性质理化性质o作用机制作用机制o对真菌细胞色素P450有高选择性，使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积o临床用途临床用途o新型隐球菌、白色念珠菌、黄曲菌等有作用 克霉唑克霉唑(Clotrimazole):o外用;口服吸收无规律.硝酸益康唑硝酸益康唑(Econazole nitrate):咪康唑咪康唑(Miconazole):o深部感染和浅部感染,广谱.酮康唑酮康唑(Ketoconazole):其他类其他类:萘替芬萘替芬Naft

25、ifineo具有较高的抗真菌的活性具有较高的抗真菌的活性o局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于克霉唑与益康唑唑与益康唑 烯丙胺烯丙胺1981进临床进临床5.抗病毒药物抗病毒药物 Antiviral Agentso抗病毒治疗o抗病毒药物o干扰素(interferon,IFN)o基因治疗(genetherapy)o疫苗o微生态制剂o中医药抑制病毒复制初始时期的药物抑制病毒复制初始时期的药物抑制病毒复制初始时期的药物抑制病毒复制初始时期的药物 1影响病毒核酸复制的药物影响病毒核酸复制的药物 2影响核糖体转录的药物影响核糖体转录的药物影响核糖体转录的药物影响核糖体转录的

26、药物 3 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。病毒没有自己的代谢系统，必须依

27、靠宿主细胞进行复制，病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物

28、可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性剂量时对人体亦产生毒性剂量时对人体亦产生毒性剂量时对人体亦产生毒性 盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺(AmantadineHydrochloride):一、抑制病毒复制初始时期的药物一、抑制病毒复制初始时期的药物结构特点结构特点对称的三环状胺临床用途临床用途抑制病毒颗粒穿入宿主细胞,也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳,用于预防和治疗所有A型流感毒株1.三环胺类三环胺类 流感病毒的神经氨

29、酸酶（流感病毒的神经氨酸酶（流感病毒的神经氨酸酶（流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidaseneuraminidaseneuraminidaseneuraminidase，NANANANA）又称唾液酸酶，是存）又称唾液酸酶，是存）又称唾液酸酶，是存）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒在于流感病毒在于流感病毒在于流感病毒A A A A和和和和B B B B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并

30、加速流感病毒传可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NANANANA，能有效地阻，能有效地阻，能有效地阻，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。断流感病毒的复制过

31、程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。虽然虽然虽然虽然DANADANADANADANA与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000100010001000倍，倍，倍，倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流

32、感病毒动物模型中的研究效果也不理想。效果也不理想。效果也不理想。效果也不理想。根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-X-X-X-衍射晶体结构，并利用衍射晶体结构，并利用衍射晶体结构，并利用衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦（zanamivirzanamivirza

33、namivirzanamivir）。）。）。）。zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir可以特异性地抑制可以特异性地抑制可以特异性地抑制可以特异性地抑制A A A A、B B B B型流感病毒神经氨酸型流感病毒神经氨酸型流感病毒神经氨酸型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但是流感病毒的复制。但是流感病毒的复制。但是流感病

34、毒的复制。但是zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药由于分子本身的极性很大，口服给药由于分子本身的极性很大，口服给药由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir的的的的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦基础上设计

35、并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦（oseltamiviroseltamiviroseltamiviroseltamivir）。）。）。）。扎那米韦扎那米韦扎那米韦扎那米韦 奥司他韦奥司他韦奥司他韦奥司他韦 DANA zanamivir oseltamivir DANA zanamivir oseltamivir磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate oseltamivir phosphate 化学名：（化学名：（化学名：（化学名：（3R3R，4R4R，5S5S）-4-4-（乙酰氨基）（乙

36、酰氨基）（乙酰氨基）（乙酰氨基）-5-5-氨基氨基氨基氨基-3-3-（1-1-乙基丙氧基）乙基丙氧基）乙基丙氧基）乙基丙氧基）-1-1-环己烯环己烯环己烯环己烯-1-1-羧酸乙酯磷酸盐羧酸乙酯磷酸盐羧酸乙酯磷酸盐羧酸乙酯磷酸盐（3 3R R，4 4R R，5 5S S）-4-4-（acetylaminoacetylamino）-5-amino-3-5-amino-3-（1-ethylpropoxy1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate1-cyclohexene-1-carboxylic acid

37、 ethyl ester phosphate（a a a a）唾液酸与）唾液酸与）唾液酸与）唾液酸与NANANANA的相互作用的相互作用的相互作用的相互作用 （b b b b）GS4071GS4071GS4071GS4071与与与与NANANANA的相互作用的相互作用的相互作用的相互作用唾液酸和唾液酸和唾液酸和唾液酸和GS4071GS4071GS4071GS4071与与与与NANANANA的相互作用的相互作用的相互作用的相互作用 根据根据根据根据NANANANA在水解神经氨酸在水解神经氨酸在水解神经氨酸在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的

38、含正糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己烯环是电子等排体，烯环是电子等排体，烯环是电子等排体，烯环是电子等排体，zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比结

39、构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。在研究过程中发现，在研究过程中发现，在研究过程中发现，在研究过程中发现，zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir的的的的C4C4C4C4位连有一个胍基，有较强的亲水性，口位连有一个胍基，有较强的亲水性，口位连有一个胍基，有较强的亲水性，口位连有一个胍基，有较强的亲水性，口服生

40、物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基代替高极性的胍基；在唾液酸和代替高极性的胍基；在唾液酸和代替高极性的胍基；在唾液酸和代替高极

41、性的胍基；在唾液酸和zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir的的的的C6C6C6C6位里有一个甘油基，这一基位里有一个甘油基，这一基位里有一个甘油基，这一基位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和NANANANA相互作用的模型时发现，这一相互作用的模型时发现，这一相互作用的模型时发现，这一相互作用的模型时发现，这一甘油基中甘油基中甘油基中甘油基中C7C7C7C7位的羟基和酶之间没有直接作用，而位的羟基和酶之间没有直接作用，而位的羟基和酶

42、之间没有直接作用，而位的羟基和酶之间没有直接作用，而C8C8C8C8的碳原子与酶可以发生的碳原子与酶可以发生的碳原子与酶可以发生的碳原子与酶可以发生疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷的疏

43、水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新的的的的NANANANA抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂GS4071GS4071GS4071GS4071。唾液酸和。唾液酸和。唾液酸和。唾液酸和GS4071GS4071GS4071GS4071与与与与NANANANA的相互作用。的相互作用。的相互作用。的相互作用。GS4071 GS4071

44、GS4071 GS4071有较强的抑制有较强的抑制有较强的抑制有较强的抑制NANANANA的活性，但和的活性，但和的活性，但和的活性，但和zanamivirzanamivirzanamivirzanamivir一样口服生物利用度一样口服生物利用度一样口服生物利用度一样口服生物利用度较低，将较低，将较低，将较低，将GS4071GS4071GS4071GS4071的羧基用乙醇酯化得到的羧基用乙醇酯化得到的羧基用乙醇酯化得到的羧基用乙醇酯化得到oseltamiviroseltamiviroseltamiviroseltamivir，口服生物利用度可，口服生物利用度可，口服生物利用度可，口服生物利用度

45、可达达达达80%80%80%80%。oseltamiviroseltamiviroseltamiviroseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071GS4071GS4071GS4071，产生抑制流感病毒的活性。，产生抑制流感病毒的活性。，产生抑制流感病毒的活性。，产生抑制流感病毒的活性。oselta

46、miviroseltamiviroseltamiviroseltamivir是是是是GS4071GS4071GS4071GS4071的前药。的前药。的前药。的前药。奥司他韦的代谢奥司他韦的代谢奥司他韦的代谢奥司他韦的代谢 o利巴韦林利巴韦林(Ribavirin):1-D-呋喃核糖基呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑三氮唑-3-羧酰胺羧酰胺病毒唑病毒唑 三氮唑核甘三氮唑核甘二、干扰病毒核酸复制的药物二、干扰病毒核酸复制的药物理化性质理化性质1.白色白色,无臭无臭,无味无味,易溶于水易溶于水.2.两种晶型两种晶型用途用途广谱抗病毒广谱抗病毒.体内磷酸化后抑制病毒的聚合酶和体内磷酸化后抑制病毒的聚

47、合酶和mRNA.抑制抑制HIV患者出现艾滋病前期症状患者出现艾滋病前期症状.合成构效关系将1,2,4-三氮唑变成1,2,3-三氮唑或进行取代 活性降低或消失进行取代或修饰活性降低或消失换成脒基 硫代氨甲酰基 活性保持毒性下降成磷酸酯有一定的活性齐多夫定齐多夫定(Zidovudine):1964年首次合成抗逆转录酶1984年上市用于艾滋病.拉米夫定拉米夫定(Lamivudine):阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦 aciclovir aciclovir化学名：化学名：化学名：化学名：9-9-9-9-（2-2-2-2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤羟乙氧基甲基）鸟嘌呤

48、 2-amino-12-amino-1，9-dihydro-9-9-dihydro-9-（2-hydroxyethoxy2-hydroxyethoxy）methyl-6H-purin-methyl-6H-purin-6-one6-one第一个上市的开环核苷类药物第一个上市的开环核苷类药物.广谱广谱,抗疱疹病毒首选药抗疱疹病毒首选药.干扰病毒干扰病毒DNA合成合成.acicloviracicloviracicloviraciclovir作用于酶作用于酶作用于酶作用于酶-模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高

49、的选择性，模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。acicloviracicloviracicloviraciclovir只在感染的细胞中被只在感染的细胞中被只在感染的细胞中被只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞

50、中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒干扰病毒干扰病毒干扰病毒DNADNADNADNA合成的作用。因此三磷酸合成的作用。因此三磷酸合成的作用。因此三磷酸合成的作用。因此三磷酸acicloviracicloviracicloviraciclovir更多地存在于病毒感染的更多地存在于病毒感染的更多地存在于病毒感染的更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，细