表观遗传学课件1教学文稿.ppt

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1、表观遗传学课件12022年年12月月17日日2 2概概 述述v表观遗传学表观遗传学：l可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；l可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变；l没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。2022年年12月月17日日2 2v三个层面调控基因表达：三个层面调控基因表达：lDNA修饰：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态。l蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控。l非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调控，如RNA干扰。v意义：意义：l任何一个

2、层面异常，都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这就为疾病的治疗提供乐观的前景。概概 述述2022年年12月月17日日4 4概概 述述v表观遗传学的研究内容：表观遗传学的研究内容：l基因转录后的调控基因转录后的调控u基因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等l基因选择性转录表达基因选择性转录表达的调控的调控uDNA甲基化u组蛋白共价修饰u染色质重塑u基因印记uX染色体失活2022年年12月月17日日4 42022年年12月月17日日5 5概概 述述2022年年12月月17日日5

3、 5遗遗传传与与表表观观遗遗传传2022年年12月月17日日6 6概概 述述2022年年12月月17日日6 6基因组与表观基因组经组织归类的信息经组织归类的信息2022年年12月月17日日7 72022年年12月月17日日表观遗传学机制表观遗传学机制DNA DNA 甲基化甲基化17 7组蛋白修饰组蛋白修饰2染色质重塑染色质重塑3RNA RNA 调调 控控4DNA DNA 甲基化甲基化1 以以基基因因型型为为a/aa/a的的母母鼠鼠及及其其孕孕育育的的基基因因型型为为AVY/aAVY/a的的仔仔鼠鼠作作实实验验对对象象。孕孕鼠鼠分分为为两两组组，试试验验组组孕孕鼠鼠除除喂喂以以标标准准饲饲料料外

4、外，从从受受孕孕前前两两周周起起还还增增加加富富含含甲甲基基的的叶叶酸酸、乙乙酰酰胆胆碱碱等等补补充充饲饲料料，而而对对照照组组孕孕鼠鼠只喂饲标准饲料。只喂饲标准饲料。结果结果结果结果试验组试验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组

5、孕鼠的仔鼠大多数色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAPIAPIAPIAP所含所含所含所含CpGCpGCpGCpG岛的甲基化平岛的甲基化平岛的甲基化平岛的甲基化平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉均水平远高于对照

6、组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于沉默，毛色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。默，毛色也趋于棕褐色。一、一、DNADNA甲基化甲基化2022年年12月月17日日9 9一、一、DNADNA甲基化甲基化v哺乳动物基因组中哺乳动物基因组中5mC5mC占胞嘧啶总量的占胞嘧啶总量的2%-7%2%-7%，约，约70%70%的的5mC5mC存在于存在于CpGCpG二连核苷。二连核苷。v在结构基因的在结构基因的55端调控区域端调控区域,CpG,CpG二连核苷常常以成簇串二连核苷常常以成簇串联形式排列，这种富含联形式排列，这种富含CpGCpG二连核苷的区域称为二连核苷的区

7、域称为CpGCpG岛岛(CpG(CpG islands)islands)，其大小为，其大小为500-1000bp500-1000bp，约，约56%56%的编码基因含该的编码基因含该结构。结构。v基因调控元件基因调控元件(如启动子如启动子)所含所含CpGCpG岛中的岛中的5mC5mC会阻碍转录因会阻碍转录因子复合体与子复合体与DNADNA的结合。的结合。lDNA甲基化一般与基因沉默相关联；l非甲基化一般与基因的活化相关联；l而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。2022年年12月月17日日9 92022年年12月月17日日1010一、一、DNADNA甲基化甲基化2022年年12月月17日

8、日10105533vCpGCpG岛主要处于基因岛主要处于基因55端调控区域。端调控区域。v启启动动子子区区域域的的CpGCpG岛岛一一般般是是非非甲甲基基化化状状态态的的，其其非非甲甲基基化化状态对相关基因的转录是必须的。状态对相关基因的转录是必须的。v目目前前认认为为基基因因调调控控元元件件（如如启启动动子子）的的CpGCpG岛岛中中发发生生5mC5mC修修饰饰会会在在空空间间上上阻阻碍碍转转录录因因子子复复合合物物与与DNADNA的的结结合合。因因而而DNADNA甲基化一般与基因沉默相关联。甲基化一般与基因沉默相关联。RbRb基因基因C Cp pGG 频频率率2022年年12月月17日日1

9、111一、一、DNADNA甲基化甲基化2022年年12月月17日日 DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞 嘧 啶 由 此 被 修 饰 为 5甲 基 胞 嘧 啶(5-methylcytosine，5mC)。DNMT1SAMSAM胞嘧啶胞嘧啶5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反应胞嘧啶甲基化反应 1111S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸2022年年12月月17日日1414二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰2022年年12月月17日日14142022年年12月月17日日1515二、

10、组蛋白修饰二、组蛋白修饰2022年年12月月17日日15152022年年12月月17日日16162022年年12月月17日日1616二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰Bryan M.Turner,nature cell biology,2007v组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码（称为组蛋白密码（histone codehistone code），遗传密码的表），遗传密码的表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。可遗传。2022年年12月月17日日1717二、组蛋白修饰二、组

11、蛋白修饰v组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。v组蛋白的组蛋白的 N N端是不稳定的、无一定组织的亚单位端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其，其延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与基因的表达调控密切相关。饰往往与基因的表达调控密切相关。v被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修饰状态，使其与的修饰状态，使其与DNADNA的结合由紧变松，这样靶基因的结合由紧变松，这样靶基因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的才能与转录复合物相互作用

12、。因此，组蛋白是重要的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。2022年年12月月17日日17172022年年12月月17日日1818二、组蛋白修饰二、组蛋白修饰v组蛋白修饰种类l乙酰化-一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。l甲基化-发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。l磷酸化-发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。l泛素化-一般是C端Lys修饰，启动基因表达。lSUMO（一种类泛素蛋白）化-可稳定异染色质。l其他修

13、饰2022年年12月月17日日1919DNADNA甲基化与组蛋白去乙酰化甲基化与组蛋白去乙酰化2022年年12月月17日日1919乙酰化酶基因突变导致基因不能表达：乙酰化酶基因突变导致基因不能表达：Rubinstein Taybi综合征、肿瘤、急性进行性髓性白血病。去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集去乙酰化酶：去乙酰化酶：Rett综合征、急性早幼粒细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤的治疗。2022年年12月月17日日2020三、染色质重塑三、染色质重塑核小体2022年年12月月17日日2121三、染色质重塑三、染色质重塑v染色质重塑（染色

14、质重塑（chromatin remodelingchromatin remodeling）是一个）是一个重要的表观遗传学机制。重要的表观遗传学机制。v染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系染色质重塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。过程。v组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷组蛋白尾巴的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近酸化等）可以改变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。基因的活性。2022年年12月月17日日2222三、染色质重塑三、染色质重塑染色质修饰与重塑（共价修饰型

15、与染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATPATP依赖型）依赖型）v染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、录调控、DNA甲基化、甲基化、DNA重组、细胞周期、重组、细胞周期、DNA的复制和修复的反常相干的复制和修复的反常相干,这些反常可以引起这些反常可以引起生长发育反常生长发育反常,智力发育缓慢智力发育缓慢,乃至导致癌症。乃至导致癌症。v依赖依赖ATP的物理修饰主要是使用的物理修饰主要是使用ATP水注解放的水注解放的能量能量,使使DNA超螺旋旋矩和旋相产生转变超螺旋旋矩和旋相产生转变,使转录因使转录因子更易靠近并连合核小体子更易靠近并连合核小体D

16、NA,从而调控基因的转从而调控基因的转录进程。录进程。三、染色质重塑三、染色质重塑2022年年12月月17日日2424三、染色质重塑三、染色质重塑（A A）结合）结合（B B）松链）松链（C C）重塑）重塑八聚体转移八聚体转移八聚体滑动八聚体滑动+ATP+ATP重塑重塑复合物复合物A AT TP P依依赖赖的的染染色色质质重重构构机机制制染色质重塑复合物：染色质重塑复合物：依靠水解依靠水解ATPATP提提供能量来完成染色质供能量来完成染色质结构的改变，根据水结构的改变，根据水解解ATPATP的亚基不同，的亚基不同，可将复合物分为可将复合物分为SWI/SNFSWI/SNF复合物、复合物、ISWI

17、SW复合物等，这些复合复合物等，这些复合物及相关蛋白均与转物及相关蛋白均与转录激活和抑制、录激活和抑制、DNADNA甲基化、甲基化、DNADNA修复及修复及细胞周期相关细胞周期相关。2022年年12月月17日日2525v染色染色质质重塑与人重塑与人类类疾病疾病（ATRX、ERCC6、SMARCAL1编码与SWI/SNF复合物相关的ATP酶）lX连锁-地中海贫血综合征、Juerg Marisidi综合征、Carpenter-Waziri综合征、Sutherland-Haan综合征和Smith-Fineman-Myers综合征：ATRX突变引起DNA甲基化异常。核小体重新定位的异常引起基因表达抑制

18、。lSkeletal综合征和B型Cockayne综合征：ERCC6（在DNA修复中起重要作用）突变。lSchimke免疫性骨质发育异常：SMARCAL1（调控细胞增殖相关基因的表达）l肿瘤：BRG1、SMARCB1和BRM编码与SWI/SNF复合物特异的ATP酶（改变染色质结构）三、染色质重塑三、染色质重塑四、四、RNA调控调控2022年年12月月17日日2727四、四、RNA 调控调控 siRNAvsiRNA结构：结构：21-23nt的双链结构，序列与靶的双链结构，序列与靶mRNA有同源性，双链两端各有有同源性，双链两端各有2个突出非配对的个突出非配对的3碱基。碱基。vsiRNA功能：是功能

19、：是RNAi 作用的重要组分，是作用的重要组分，是RNAi发生的中介分子。内源性发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御使细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。转座子、转基因和病毒的侵略。2022年年12月月17日日27272022年年12月月17日日2828四、四、RNA 调控调控 miRNAv结构：结构：21-25nt长的单链小分子长的单链小分子RNA，5端有端有一个磷酸基团，一个磷酸基团，3端为羟基，由具有发夹结构端为羟基，由具有发夹结构的约的约70-90个碱基大小的单链个碱基大小的单链RNA前体经过前体经过Dicer酶加工后生成。酶加工后生成。v特点：具有高度的保守性、时序性和

20、组织特异特点：具有高度的保守性、时序性和组织特异性性。2022年年12月月17日日28282022年年12月月17日日2929四、四、RNA 调控调控2022年年12月月17日日2929非编码非编码RNA与疾病与疾病v癌症癌症v神经性疾病：如精神分裂症（神经性疾病：如精神分裂症（DISC2 RNA异常所诱异常所诱发的精神分裂症。）、孤独症、忧郁症、躁动症发的精神分裂症。）、孤独症、忧郁症、躁动症等等v 牛皮癣易感性牛皮癣易感性四、四、RNA调控调控2022年年12月月17日日3131五、其他表观遗传机制五、其他表观遗传机制v除除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和甲基化、组蛋白修饰、染色质

21、重塑、和RNA调控以外，还有遗传印迹、调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、染色体失活、等。等。v遗传印迹、遗传印迹、X染色体失活的本质仍为染色体失活的本质仍为DNA甲基化、甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑。组蛋白修饰、染色质重塑。2022年年12月月17日日3232遗遗 传传 印印 迹迹2022年年12月月17日日3232v概念：概念：l传给子代的亲本基因在子代中表达的状况取决于基因来自母本还是父本的现象。该现象在合子形成时已经决定，是涉及基因表达调控的遗传。v特点：特点：l基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同，即源自双亲的两个等位基因中一个不

22、表达或表达很弱。l不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传，正反交结果不同。v 机制：机制：l基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被标识的过程。2022年年12月月17日日3333遗遗 传传 印印 迹迹2022年年12月月17日日3333正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m2022年年12月月17日日3434遗遗 传传 印印 迹迹2022年年1

23、2月月17日日3434v由正反交实验可以看出：由正反交实验可以看出：l印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。l小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因被印迹，父本来源的等位基因表达，因此是母本印迹。l基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被印迹的基因的生物功能的丧失。2022年年12月月17日日3535遗遗 传传 印印 迹迹2022年年12月月17日日3535v基因印迹过程基因印迹过程l印迹的形成 印迹形成于成熟配子，并持续到出生后。l印记的维持l印记的去除 印记的去除过程是发生在原始生殖细胞的早期阶段。v基因组印迹的机制基因组印迹的机制l配子在形成过程中，DNA产生的甲基化、核组蛋白

24、产生的乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因的表达模式发生了改变。父本父本PWS印印记中心缺失中心缺失母本母本AS印印记中心缺失中心缺失2022年年12月月17日日3838X染色体失活染色体失活v 1961年年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认为这是一种基因剂量补偿的机制。一种基因剂量补偿的机制。v以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条以后的研究表明在给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞染色体是完

25、全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同一条谱系中同一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。v1996年年G.D.Penny等发现等发现X染色体的染色体的Xq13.3区段有一个区段有一个X失失活中心活中心(X-inaction center，Xic)，X-失活从失活从Xic区段开始启区段开始启动，然后扩展到整条染色体。动，然后扩展到整条染色体。2022年年12月月17日日3939X染色体失活染色体失活v失活失活X染色体即为巴氏小体。染色体即为巴氏小体。v失活失活X染色体特点：染色体特点：l组蛋白H4不被乙酰化lCpG岛的高度甲基化巴氏小体巴氏小体2022年年12月月17日日4040X染色体失活染色体失活X染染色色体体失失活活过过程程模模式式图图20222022年年年年1212月月月月1717日日日日此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢