药物化学第七版第十一章激素.ppt

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1、第十一章第十一章 激激 素素（hormones)激素：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位靶器官发挥作用。催化剂激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。天然激素 神经内分泌双重调节主要介绍主要介绍o前列腺素o肽类激素o甾体激素甾体激素o天然激素及合成类似物3.甾体激素甾体激素Steroid Hormones四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核核发现与发展o19321939 雌酮(estrone)雌二醇(estradiol)睾酮(testosterone)皮质酮(corticosterone)o阐明结构o薯芋皂甙（dios

2、genin)o治疗作用的进展如关节炎 甾体避孕药o合成方法结构特征来源及生理作用来源及生理作用o内分泌系统分泌内源性物质内分泌系统分泌内源性物质o在维持生命、调节性功能、对机体发育、免在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。确的作用。结构特征结构特征10位甲基称为位甲基称为19角甲基，角甲基，13位甲基称为位甲基称为18角甲基角甲基构型分布构型分布命名命名o确定母核确定母核o确定取代基的构型确定取代基的构型(、)(特别是特别是5位无双位无双键时，键时，17位取代必需要表明构型位取代必需要表明构型)o取代基的位置

3、、构型、名称应放在母核名称取代基的位置、构型、名称应放在母核名称前面前面o习惯上烯、炔、酮基放在母核名称之后习惯上烯、炔、酮基放在母核名称之后o特别的用语：氢化，去氢，去甲，失氧，特别的用语：氢化，去氢，去甲，失氧，表等，表等雌激素类药物雌激素类药物o用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。骨质疏松。o作为口服避孕药作为口服避孕药o对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。o雌激素分类：甾体雌激素雌激素分类：甾体雌激素 非甾体雌激素非甾体雌激素(一一).).甾体雌激素甾体雌激素天然甾体激素天然甾体激素A A环芳香类甾体

4、化合物环芳香类甾体化合物活性：雌二醇活性：雌二醇 雌酚酮雌酚酮 雌三醇雌三醇雌二醇雌二醇(Estradiol)A环为苯环环为苯环无无19-角甲基角甲基3,17 二羟基二羟基雌甾雌甾-1,3,5(10)-三烯三烯-3,17 二醇二醇理化性质、体内代谢理化性质、体内代谢o性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性，o溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解环中溶解，植物油中部分溶解o口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效。口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效。透皮吸收或粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯透皮吸收或

5、粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外或葡萄糖醛酸酯排出体外结构改造结构改造o可口服可口服：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇位引入乙炔基，乙炔雌二醇使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻o延效：延效：3、17位羟基酯化，体内缓慢水解位羟基酯化，体内缓慢水解合成合成乙炔雌二醇乙炔雌二醇(Ethinylestradiol)17-乙炔基乙炔基-雌甾雌甾-1，3，5(10)三烯三烯-3,17-二醇二醇又名炔雌醇可口服其活性是雌二醇的又名炔雌醇可口服其活性是雌二醇的1020倍口服避倍口服避孕药中最常用的雌激素孕药中最常用的雌激素性质：性质：1.溶于溶于NaOH水水 溶液溶液

6、2.遇遇AgNO3产生炔银产生炔银沉淀沉淀3.可口服可口服炔雌醚炔雌醚(Quinestrol)戊酸雌二醇戊酸雌二醇(Estradiol Valerate)(二二).非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素及抗雌激素o非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物o抗雌激素：三苯乙烯类化合物抗雌激素：三苯乙烯类化合物己烯雌酚己烯雌酚(Diethylstilbestrol)(E)-4,4-(1,2-二乙基二乙基-1,2-亚乙烯基亚乙烯基)双苯酚双苯酚反式有效，顺式无效反式有效，顺式无效可以口服可以口服枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen Citrate)(Z)-N，N-二甲基二

7、甲基-2-4-(1,2-二苯基二苯基-1-丁烯基丁烯基)苯氧基苯氧基-乙胺乙胺又名三苯氧胺又名三苯氧胺用于不育症和乳腺癌的治疗用于不育症和乳腺癌的治疗二二.雄激素类药物雄激素类药物o具有雄性活性和蛋白同化活性具有雄性活性和蛋白同化活性o雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加雄性活性降低而蛋白同化作用增加o对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用 o蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过程，减蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过

8、程，减少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加体重；促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加体重；促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化；促进伤口愈合等速骨钙化；促进伤口愈合等结构改造：结构改造：A.可以口服可以口服:17引入甲基引入甲基B.延长作用时间：延长作用时间：17羟基酯化羟基酯化C.蛋白同化激素：蛋白同化激素：19去甲、去甲、A环取代、环取代、A环并环环并环 睾丸素睾丸素(Testosterone)17-羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮酮天然激素，口服不能吸收天然激素，口服不能吸收改造：改造：17引入甲基，口服使用方便。引入甲基，口服使用方便。17位羟

9、基酯化，位羟基酯化，长效。长效。获得蛋白同化激素获得蛋白同化激素甲睾酮甲睾酮(甲基睾丸素甲基睾丸素,Methyltestosterone)又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破坏坏用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性子宫出血和晚期乳腺癌子宫出血和晚期乳腺癌(肝毒性主要副作用肝毒性主要副作用)丙酸睾酮丙酸睾酮(Testosterone Propionate)17 羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮丙酸酯酮丙酸酯又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮又名丙酸睾丸

10、素、丙酸睾丸酮理化性质理化性质o性状：白色或类白色结晶性粉末性状：白色或类白色结晶性粉末o溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶油中略溶，在水中不溶o具有具有4-3-酮的结构，有紫外吸收酮的结构，有紫外吸收o稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、光均不易分解，长期密闭存放也不易分解光均不易分解，长期密闭存放也不易分解体内代谢体内代谢二氢睾酮是活性形式二氢睾酮是活性形式4-雄烯二酮是贮存形式雄烯二酮是贮存形式临床应用临床应用o雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，

11、老年人骨质人骨质 症，功能性子宫出血等。症，功能性子宫出血等。苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate)19-去甲基去甲基-17-羟基羟基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮-17-苯丙酸酯苯丙酸酯抗雄性激素药物抗雄性激素药物 非那雄胺非那雄胺1.雄性激素生物合成抑制剂雄性激素生物合成抑制剂2.雄性激素受体拮抗剂雄性激素受体拮抗剂氟他胺氟他胺三三.孕激素类药物孕激素类药物o孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征性生理特征o孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用于

12、雌激素替补治疗中，做口服避孕药，也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药作为抵消副作用的用药(一一).孕激素孕激素o主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌泌o天然孕激素：黄体酮天然孕激素：黄体酮o合成孕激素：合成孕激素：孕酮类孕酮类 醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮 睾酮类睾酮类 炔孕酮炔孕酮(第一个可口服的孕激素第一个可口服的孕激素)黄体酮黄体酮(Progesterone)孕甾孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮又名孕酮又名孕酮口服易失效，只能肌注给药口服易失效，只能肌注给药用于习惯性流产，痛经等用于习惯性流产，痛经等性质：性质：1.具紫外吸收具紫外吸收 2

13、.与与Fe3络合络合 3.与亚硝基铁氰化钠反应生成与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物蓝紫色复合物 4.与羰基试剂反应与羰基试剂反应黄体酮代谢黄体酮代谢醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesterone Acetate)6 -甲基甲基-17-羟基孕甾羟基孕甾-4-烯烯-3,20-二酮醋酸酯二酮醋酸酯又名：安宫黄体酮，甲孕酮又名：安宫黄体酮，甲孕酮理化性质理化性质o性状：白色或类白色结晶性状：白色或类白色结晶o溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶溶o具有具有4-3-酮的结构，有紫外吸收酮的结构，有紫外吸收体内代谢及应用体内代谢及应用o孕酮类

14、化合物失活的主要途径是：孕酮类化合物失活的主要途径是：6位羟基化，位羟基化，16、17位氧化，位氧化，3、20位位被还原被还原o临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经等等(二二).甾体避孕药甾体避孕药o按药理作用分为：按药理作用分为：1、抗排卵、抗排卵 2、改变宫颈粘液的理化性质、改变宫颈粘液的理化性质 3、影响孕卵在输卵管中的运行、影响孕卵在输卵管中的运行 4、抗着床及抗早孕、抗着床及抗早孕o组成组成 大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成 第一个成为口服避孕药：炔诺酮第一个成为口服避孕药：炔诺酮甾体避孕药的主要

15、成分是孕激素、雌激素或二者的混甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。临床上长期使用，安全、有效。它们以不同剂型及方式它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。事后避孕药等。炔孕酮炔孕酮 炔诺酮炔诺酮 炔诺孕酮炔诺孕酮炔诺酮炔诺酮(Norethisterone)17-羟基羟基-19-去甲基去甲基-孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮17-羟基羟基-19-去甲基去甲基-17-乙炔基

16、雄甾乙炔基雄甾-4-烯烯-3-酮酮口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内膜增生等膜增生等左炔诺孕酮左炔诺孕酮(Levonorgestrel)D-()17-乙炔基乙炔基-17羟基羟基-18-甲基雌甾甲基雌甾-4-烯烯-3-酮酮又名：甲炔诺酮，高诺酮又名：甲炔诺酮，高诺酮主要与炔雌醇组成短效口服避孕药主要与炔雌醇组成短效口服避孕药(三三).抗孕激素抗孕激素o一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂o抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体o与前列腺素并用主要用于抗早孕，

17、也可以用与前列腺素并用主要用于抗早孕，也可以用于乳腺癌的治疗于乳腺癌的治疗米非司酮米非司酮(Mifepristone)11-(4-二甲氨基苯基二甲氨基苯基)-17-羟基羟基-17-(1-丙炔基丙炔基)-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮酮又名又名RU-486，息隐，息隐抗孕激素和抗皮质激素的作用，抗早孕抗孕激素和抗皮质激素的作用，抗早孕20世纪世纪80年代由法国罗氏公司开发年代由法国罗氏公司开发四四.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素o按其生理作用的特点分类按其生理作用的特点分类本身的临床用途不明确本身的临床用途不明确结构特征结构特征o皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特皮质激素为甾体化合物，其共同

18、的结构特点为点为C45有双键，有双键，C3有酮基，有酮基，C17上的二上的二碳侧链碳侧链(即即C20羰基和羰基和C21羟基羟基)为生理活性为生理活性所必需，所必需，11位含羟基或氧位含羟基或氧(缺乏时应在命名缺乏时应在命名时注明时注明)o17位含羟基时为可的松类化合物位含羟基时为可的松类化合物药理作用药理作用o抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏o刺激骨髓造血，使血液中血红蛋白和红细胞含量增刺激骨髓造血，使血液中血红蛋白和红细胞含量增加加 可增加肝糖元，升高血糖可增加肝糖元，升高血糖 促进胃酸胃蛋白酶的分泌促进胃酸胃蛋白酶的分泌o免疫抑制作用免疫抑制作用o提高中枢神经系统的

19、兴奋性提高中枢神经系统的兴奋性 o四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。分四类：短效分四类：短效(的松类的松类)、中效、中效(尼松类尼松类)、长效、长效(米松类米松类)、外用、外用(氟氟松类松类)四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克对血液及造血系统的作用，四多一少对血液及造血系统的作用，四多一少(嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞）细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞）o不良反应：四个一不良反应：四个一（一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综（

20、一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合迟缓。一反：停药反跳现象。）迟缓。一反：停药反跳现象。）o四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或加重溃疡病。诱发或加重精神病。加重溃疡病。诱发或加重精神病。o四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等。大量突击：严重感。大量突击：严重感染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。两日总量染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗症等。两

21、日总量一次晨用。一次晨用。临床用途及不良反应临床用途及不良反应o治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病o钠潴留是主要的副作用钠潴留是主要的副作用 并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，骨质疏松等骨质疏松等可的松可的松 氢化可的松氢化可的松 皮质酮皮质酮11-脱氢皮质酮，脱氢皮质酮，17-羟基羟基-11-脱氧皮质酮，醛甾酮脱氧皮质酮，醛甾酮主要天然肾上腺皮质激素主要天然肾上腺皮质激素可的

22、松可的松:o17，21-二羟基孕甾二羟基孕甾-4-烯烯-3，11，20-三酮三酮氢化可的松氢化可的松:o11，17，21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮o是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形成的，故称类固醇成的，故称类固醇o主要是抢救危重中毒性感染主要是抢救危重中毒性感染醛甾酮醛甾酮:o盐皮质激素盐皮质激素结构改造结构改造oC-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加酯化，作用时间延长以及稳定性增加o1,2位引入双键，抗炎活性大位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作倍，而钠潴留作用不变用不变(改造的起点改造的起点)

23、oC-6引入引入F，可阻滞，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加潴留活性大大增加(醋酸氟轻松醋酸氟轻松)oC-9引入引入F是提高作用强度的不可缺少的手段是提高作用强度的不可缺少的手段oC-16，在，在C-9位引入位引入F的同时在的同时在C-16引入基引入基团可消除钠潴留的作用团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松地塞米松，倍他米松)oC-17羟基羟基 醋酸氟轻松醋酸氟轻松o化学名：化学名：11,21-二羟基二羟基-16，17-(1-甲基亚乙基甲基亚乙基)-双氧双氧)-6,9-二氟孕二氟孕甾甾-1，4-二烯二烯3，20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯o作用：为外用

24、皮质激素，其疗效显著而副作作用：为外用皮质激素，其疗效显著而副作用较小，用于治疗种类皮炎用较小，用于治疗种类皮炎倍他米松倍他米松:16甲基甲基-11,17,21-三羟基三羟基-9氟孕甾氟孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮地塞米松的差向异构体地塞米松的差向异构体醋酸地塞米松醋酸地塞米松:16甲基甲基-11,17,21-三羟基三羟基-9氟孕甾氟孕甾-1,4-二烯二烯-3,20-二酮二酮-21-醋酸酯醋酸酯 理化性质理化性质o性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦微苦o溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶解，乙

25、醇或氯仿中略溶，水中不溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶o稳定性：固体在空气中稳定，但需要避光保稳定性：固体在空气中稳定，但需要避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，存。其溶液在有碱催化的情况下，68分钟分钟内有内有50%的的C-17酮被丢失酮被丢失o可与碱性酒石酸铜共热生成氧化亚铜沉淀可与碱性酒石酸铜共热生成氧化亚铜沉淀 o固体在空气中稳定，但需要避光保存。oA环的4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化为一系列化合物。oB环稳定，不会因水解反应释放氟，C环在溶液状态时能被空气氧化。o D环C17羟基及酮基醇侧链，在碱性催化下，有氧或无氧存在均能会互变异构为羟基醛。o其溶液在有碱催化的情况下，6-8分钟内有50%的C-17酮被丢失。稳定性稳定性体内代谢体内代谢o地塞米松口服地塞米松口服4小时内有小时内有15%自尿中排泄，自尿中排泄，其中其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄以非结合形式排泄构效关系构效关系合成