药物检验工09药物制剂稳定性.ppt

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1、药物检验工 药物检验教研室Druginspectionworkers 药物制剂的稳定性 Your site here药物制剂稳定性药物制剂稳定性:指药物制剂从生产到使用，在规指药物制剂从生产到使用，在规定的条件下保持其定的条件下保持其有效性与安全有效性与安全性性的能力。的能力。概概 述述Your site here一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义v 药物分解变质药物分解变质药效降低药效降低产生毒副反应产生毒副反应造成经济损失造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以以及安全有效具有重要的作用。及安全有效具有重要的作用。新药申请

2、必须呈报有关稳定性资料。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。重视药物制剂稳定性的研究。Your site here二、药物制剂的稳定性研究范围二、药物制剂的稳定性研究范围 包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性三个方面。v化化学学稳稳定定性性是是指指药药物物由由于于水水解解、氧氧化化等等化化学学降降解解反反应应，使药物含量使药物含量(或效价）、色泽产生变化。或效价）、色泽产生

3、变化。v物物理理稳稳定定性性，如如混混悬悬剂剂中中药药物物颗颗粒粒结结块块、结结晶晶生生长长，乳乳剂剂的的分分层层、破破裂裂，胶胶体体制制剂剂的的老老化化，片片剂剂崩崩解解度度、溶溶出出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。v生生物物学学稳稳定定性性一一般般指指药药物物制制剂剂由由于于受受微微生生物物的的污污染染，而而使产品变质、腐败。使产品变质、腐败。Your site here三、稳定性的化学动力学基础三、稳定性的化学动力学基础 在药物制剂稳定性考察中，一般用降在药物制剂稳定性考察中，一般用降解解10%所需要的时间所需要的时间t0.9来衡量

4、药物降解来衡量药物降解速度，并作为药物制剂预测稳定性、贮藏速度，并作为药物制剂预测稳定性、贮藏期的指标。期的指标。Your site here 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法v本方法是参考国际协调会议文件与我国现行本方法是参考国际协调会议文件与我国现行药物稳定性试验指导原则制定的。药物稳定性试验指导原则制定的。v稳定性试验的目的：稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品条件提供科学依

5、据，同时通过试验建立药品的有效期的有效期 。Your site here 稳稳定定性性试试验验包包括括影影响响因因素素试试验验、加加速速试试验验与与长长期期试试验验。影影响响因因素素试试验验适适用用原原料料药药的的考考察察，用用一一批批原原料料药药进进行行。药药物物制制剂剂影影响响因因素素试试验验则则在在处处方方筛筛选选与与工工艺艺研研究究中中进进行行加加速速试试验验与与长长期期试试验验，适适用用于于原原料料药药与与药药物物制制剂剂，要要求求用用三批供试三批供试品进行；品进行；稳定性试验的基本要求是：稳定性试验的基本要求是：Your site here原原料料药药供供试试品品应应是是一一定定规

6、规模模生生产产的的，供供试试品品量量相相当当于于制制剂剂稳稳定定性性实实验验所所要要求求的的批批量量，其其合合成成工工艺艺路路线线、方方法法、步步骤骤应应与与大大生生产产一一致致。药药物物制制剂剂的的供供试试品品应应是是一一定定规规模模生生产产的的，如如片片剂剂（或或胶胶囊囊剂剂）至至少少在在12万万片片（或或粒粒），其其处处方方与与生生产产工工艺艺应应与与大大生生产产一一致致。特特殊殊剂剂型型特特殊殊品品种种所所需需数量根据具体情况灵活掌握。数量根据具体情况灵活掌握。Your site here供供试试品品的的质质量量标标准准应应与与各各项项基基础础研研究究及及临临床床验验证证所使用的供试品

7、质量标准一致；所使用的供试品质量标准一致；加加速速试试验验与与长长期期试试验验所所用用供供试试品品的的容容器器和和包包装装材材料及包装料及包装应与上市产品一致应与上市产品一致；研研究究药药物物稳稳定定性性，要要采采用用专专属属性性强强、准准确确、精精密密、灵灵敏敏的的药药物物分分析析方方法法与与有有关关物物质质（含含降降解解产产物物和和其其他他变变化化所所生生成成的的产产物物）检检查查方方法法，并并对对方方法法进进行行确确证证，以以保保证证药药物物稳稳定定性性结结果果的的可可靠靠性性。在在稳稳定性试验中，应重视有关物质的检查。定性试验中，应重视有关物质的检查。Your site here一、影

8、响因素试验一、影响因素试验v影影响响因因素素试试验验（强强化化试试验验stress testing）是是在在比比加加速速试试验验更更激激烈烈的的条条件件下下进进行行。原原料料药药要要求求进进行行此此项项试试验验，其其目目的的是是探探讨讨药药物物的的固固有有稳稳定定性性、了了解解影影响响其其稳稳定定性性的的因因素素及及可可能能的的降降解解途途径径与与降降解解产产物物，为为制制剂剂生生产产工工艺艺、包包装装、贮贮存存条条件件与与建建立有关物质分析方法提供科学依据。立有关物质分析方法提供科学依据。v供供试试品品可可以以用用一一批批原原料料药药进进行行，将将供供试试品品置置适适宜宜的的开开口口容容器器

9、中中（如如称称量量瓶瓶或或培培养养皿皿），摊摊成成 5mm厚厚的的薄薄层层，疏疏松松原原料料药药摊摊成成 10mm厚厚薄层，进行以下实验。薄层，进行以下实验。Your site herev供试品开口置适宜的洁净容器中，供试品开口置适宜的洁净容器中，60 C温度温度下放置下放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样，按稳定性重点天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。n若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40C条件下同法进行试验。n若60C无明显

10、变化，不再进行40C试验。1.高温试验高温试验Your site herev供供试试品品开开口口置置恒恒湿湿密密闭闭容容器器中中，在在25 C分分别别于于相相对对湿湿度度（90 5）%条条件件下下放放置置10天天，于于第第5、10天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目要要求求检检测测，同同时时准准确确称称量量试试验验前前后后供供试试品品的的重重量量，以考察供试品的吸湿潮解性能。以考察供试品的吸湿潮解性能。n若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；n若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。2.高湿度试验高湿度试验Your site her

11、ev供供试试品品开开口口放放置置在在光光橱橱或或其其它它适适宜宜的的光光照照仪仪器器内内，于于照照度度为为4500 500Lx的的条条件件下下放放置置10天天（总总照照度度量量为为120万万Lxh），于于5、10天天取取样样，按按稳稳定定性性重重点点考考察察项项目目进进行行检检测测，特特别别要要注注意意供供试试品品的的外外观观变变化化。有有条条件件时时还还应应采采用用紫紫外光照射（外光照射（200whr/m2）。）。3.强光照射试验强光照射试验Your site here二、加速试验二、加速试验v加加速速试试验验(Accelerated testing)是是在在超超常常的的条条件件下下进进行行

12、。其其目目的的是是通通过过加加速速药药物物的的化化学学或或物物理理变变化化，为为药药品品审审评评、包包装装、运运输输及及贮贮存存提供必要的资料。提供必要的资料。v 原料药物与药物制剂均需进行此项试验。原料药物与药物制剂均需进行此项试验。v供供 试试 品品 要要 求求 三三 批批，按按 市市 售售 包包 装装，在在 温温 度度40 2 C，相相对对湿湿度度75 5%的的条条件件下下放放置置6个月个月。v 所所用用设设备备应应能能控控制制温温度度 2 C，相相对对湿湿度度 5%，并能对真实温度与湿度进行监测。，并能对真实温度与湿度进行监测。Your site herev在在试试验验期期间间前前3个

13、个月月每每一一个个月月取取样样一一次次，按按稳稳定性重点考察项目检测。定性重点考察项目检测。v3个个月月资资料料可可用用于于新新药药申申报报临临床床试试验验，6个个月月资资料可用于申报生产。料可用于申报生产。v在在上上述述条条件件下下，如如六六个个月月内内供供试试品品经经检检测测不不符符合合制制订订的的质质量量标标准准，则则应应在在中中间间条条件件下下即即在在温温度度30 2 C，相相对对湿湿度度60 5%的的情情况况下下进进行加速试验，时间仍为六个月。行加速试验，时间仍为六个月。Your site herev对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4

14、8 C）内保存使用，此类药物制剂的加速）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度试验，可在温度25 2 C，相对湿度，相对湿度60 5%的条件下进行，时间为的条件下进行，时间为6 6个月。个月。v乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30 2 C、相、相对湿度对湿度60 5%的条件进行试验，其它要求与上的条件进行试验，其它要求与上述相同。述相同。Your site here三、长期试验三、长期试验v长长期期试试验验(Long-term testing)是是在在接接近近药药品品的的实

15、实际际贮贮存存条条件件25 2下下进进行行，其其目目的的是为是为制订药物的有效期提供依据制订药物的有效期提供依据。v原料药与药物制剂均需进行长期试验。原料药与药物制剂均需进行长期试验。v供供试试品品三三批批，市市售售包包装装，在在温温度度25 2 C，相相对对湿湿度度60 10%的的条条件件下下放放置置12个个月月。每每3个个月月取取样样一一次次，分分别别于于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。个月，按稳定性重点考察项目进行检测。v12个个月月以以后后，仍仍需需继继续续考考察察，分分别别于于18、24、36个个月月取取样样进进行行检检测测。将将结结果果与与0月月比比较较以以

16、确确定药品的有效期。定药品的有效期。v若未取得足够数据，应进行统计分析。若未取得足够数据，应进行统计分析。6个月的数据可用于新药审个月的数据可用于新药审批临床研究，批临床研究，12个月的数个月的数据用于申报生产。据用于申报生产。Your site herev对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6 2 C的条件下放置的条件下放置12个月，按上述时间要求个月，按上述时间要求进行检测，进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。制订在低温贮存条件下的有效期。v此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明

17、此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室室温温”之类的名词。之类的名词。v原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装原料药进行加速试验与长期试验所用包装、应装模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。Your site here四、稳定性重点考查项目四、稳定性重点考查项目剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料药性性状状、熔熔点点、含含量量、有有色色物物质质、吸吸湿湿性性以以及及根根据据品品种种性性质质选选定定的的考考察察项项目。目。片片剂剂性性状状、如

18、如为为包包衣衣片片应应同同时时考考察察片片芯芯、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度。胶胶囊囊性性状状、内内容容物物色色泽泽、含含量量、有有关关物物质质、崩崩解解时时限限或或溶溶出出度度、水水分分，软软胶胶囊需要检查内容物有无沉淀。囊需要检查内容物有无沉淀。注射液注射液外观色泽、含量、外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。值、澄明度、有关物质。栓栓剂剂性状、含量、软化、融变时限、有关物质。性状、含量、软化、融变时限、有关物质。软软膏膏性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分层现象。现象。眼眼膏膏性

19、状、含量、均匀性、粒度、有关物质。性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。Your site here滴眼剂滴眼剂如为澄清液，应考察：如为澄清液，应考察：性状、澄明度、含量、性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、值、有关物质、如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。丸剂丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、PH值值口口服服溶溶液液剂剂性状性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。、含量、色泽、澄清度、有关物质。乳

20、乳剂剂性状、含量、分层速度、有关物质。性状、含量、分层速度、有关物质。混悬剂混悬剂性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。Your site here酊酊剂剂性状、含量、有关物质、含醇量。性状、含量、有关物质、含醇量。散散剂剂性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质。计计量量吸吸入入气雾剂气雾剂容容器器严严密密性性、含含量量、有有关关物物质质、每每揿揿动动一一次次的的释释放放剂剂量，有效部位药物沉积量。量，有效部位药物沉积量。膜膜剂剂性状、含量、溶化时限、有关物质。性状、含量、溶化时限、有关物质。颗粒剂颗粒剂性状、含

21、量、粒度、有关物质、溶化性。性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。透皮贴片透皮贴片性状、含量、有关物质、释放度。性状、含量、有关物质、释放度。搽搽剂剂性状、含量、有关物质。性状、含量、有关物质。Your site here五、有效期统计分析五、有效期统计分析v一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（时间点标示量的计算值（yy），然后计算标示量），然后计算标示量（y

22、y）95%95%单侧可信限的置信区间为单侧可信限的置信区间为yz yz。v用时间与用时间与y y、yy、y+zy+z、y-z y-z 作图，得图，从标作图，得图，从标示量示量90%90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。Your site here六、经典恒温法六、经典恒温法v原理：原理：lgC=-kt/2.303+lgC0v步骤：步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的以同一温度的lgC对时间对时间t作图，求出斜率，算作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数出各温度下的反应速率常数kT。4.以以k对（绝对）温度的倒数对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归作图，求出回归方程。方程。5.将将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速代入回归方程，求出室温下的反应速率常数率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期，求得药物的有效期K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgA