药物生物信息学进展.ppt

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1、药物基因组信息学研究进展vv20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。研究成果成为最激动人心的科学成就之一。vv这些领域日新月异的发展推动了药物研究与医药产这些领域日新月异的发展推动了药物研究与医药产这些领域日新月异的发展推动了药物研究与医药产这些领域日新月异的发展推动了药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组学和蛋划的完成以及后续功能

2、基因组、结构基因组学和蛋划的完成以及后续功能基因组、结构基因组学和蛋划的完成以及后续功能基因组、结构基因组学和蛋白组学计划的实施，深刻地改变了新药研究的思路白组学计划的实施，深刻地改变了新药研究的思路白组学计划的实施，深刻地改变了新药研究的思路白组学计划的实施，深刻地改变了新药研究的思路和策略，形成了新药研究的新模式和策略，形成了新药研究的新模式和策略，形成了新药研究的新模式和策略，形成了新药研究的新模式-从功能基因从功能基因从功能基因从功能基因组到药物。组到药物。组到药物。组到药物。vv与此相对应，国际上创新药物研究的发展趋势呈现与此相对应，国际上创新药物研究的发展趋势呈现与此相对应，国际上

3、创新药物研究的发展趋势呈现与此相对应，国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如功能基出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如功能基出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如功能基出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如功能基因组学、蛋白组学和生物信息学等与药物研究的结因组学、蛋白组学和生物信息学等与药物研究的结因组学、蛋白组学和生物信息学等与药物研究的结因组学、蛋白组学和生物信息学等与药物研究的结合日益紧密，已发现和验证新型药物作用靶点作为合日益紧密，已发现和验证新型药物作用靶点作为合日益紧密，已发现和验证新型药物作用靶点作为合日益紧密，已发现和验证新型药物作用靶点作为主

4、要目标，取得了显著的进展；主要目标，取得了显著的进展；主要目标，取得了显著的进展；主要目标，取得了显著的进展；vv二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了中

5、，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生了深远的影响。对创新药物的研究与开发产生了深远的影响。对创新药物的研究与开发产生了深远的影响。对创新药物的研究与开发产生了深远的影响。vv然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病

6、、寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等）和抗病毒疾病（如艾滋病、肝炎等）代谢性疾病等）和抗病毒疾病（如艾滋病、肝炎等）代谢性疾病等）和抗病毒疾病（如艾滋病、肝炎等）代谢性疾病等）和抗病毒疾病（如艾滋病、肝炎等）的有效药物至今仍很困难。的有效药物至今仍很困难。的有效药物至今仍很困难。的有效药物至今仍很困难。vv由于这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控，由于这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控，由于这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控，由于这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控

7、，或是存在病毒与人体基因组、蛋白组之间复杂的相或是存在病毒与人体基因组、蛋白组之间复杂的相或是存在病毒与人体基因组、蛋白组之间复杂的相或是存在病毒与人体基因组、蛋白组之间复杂的相互作用关系，传统的，针对单一靶点的研究方法已互作用关系，传统的，针对单一靶点的研究方法已互作用关系，传统的，针对单一靶点的研究方法已互作用关系，传统的，针对单一靶点的研究方法已难以适用与相关治疗药物的研究。药物基因组学为难以适用与相关治疗药物的研究。药物基因组学为难以适用与相关治疗药物的研究。药物基因组学为难以适用与相关治疗药物的研究。药物基因组学为多基因、多靶点疾病防治药物的研究提供了新的策多基因、多靶点疾病防治药物

8、的研究提供了新的策多基因、多靶点疾病防治药物的研究提供了新的策多基因、多靶点疾病防治药物的研究提供了新的策略，也开拓了新药研究的新思路。略，也开拓了新药研究的新思路。略，也开拓了新药研究的新思路。略，也开拓了新药研究的新思路。vv现存药物研发模式现存药物研发模式现存药物研发模式现存药物研发模式vv现存药物研发模式的局限性现存药物研发模式的局限性现存药物研发模式的局限性现存药物研发模式的局限性vv药物基因组的内容药物基因组的内容药物基因组的内容药物基因组的内容vv现在国内外的研究现状现在国内外的研究现状现在国内外的研究现状现在国内外的研究现状vv一、现存药物研发模式一、现存药物研发模式vv新药研

9、发过程包括临床前研究和临床研新药研发过程包括临床前研究和临床研究两大部分。究两大部分。vv临床前研究：临床前研究：vv-基础研究基础研究vv-可行性分析可行性分析vv-项目研究项目研究 基础研究基础研究-新药发现的过程：以下途新药发现的过程：以下途径；靶点（化学实体）。径；靶点（化学实体）。vv目前新药发现途径目前新药发现途径：vv-经验积累：神农尝百草（经验积累：神农尝百草（经验积累：神农尝百草（经验积累：神农尝百草（20%20%20%20%）vv-偶然发现：青霉素（英国，偶然发现：青霉素（英国，偶然发现：青霉素（英国，偶然发现：青霉素（英国，FlemingFlemingFlemingFle

10、ming）；）；）；）；VB1(VB1(VB1(VB1(荷荷荷荷兰，兰，兰，兰，Eijkman),Eijkman),Eijkman),Eijkman),氯丙嗪（抗组胺药，人工冬眠，治疗氯丙嗪（抗组胺药，人工冬眠，治疗氯丙嗪（抗组胺药，人工冬眠，治疗氯丙嗪（抗组胺药，人工冬眠，治疗神经病）神经病）神经病）神经病）vv-化学合成：定向合成化学合成：定向合成化学合成：定向合成化学合成：定向合成结构改造结构改造结构改造结构改造vv-天然产物提取：天然产物提取：天然产物提取：天然产物提取：vv-药理筛查：药理筛查：药理筛查：药理筛查：vv-代谢启迪：代谢启迪：代谢启迪：代谢启迪：vv-利用毒性：利用毒性

11、：利用毒性：利用毒性：vv-机制研究：机制研究：机制研究：机制研究：vv-临床发现（临床发现（临床发现（临床发现（偶然发现）偶然发现）偶然发现）偶然发现）vv可行性研究：可行性研究：仍然是新药发现的过程，包括仍然是新药发现的过程，包括仍然是新药发现的过程，包括仍然是新药发现的过程，包括临床临床临床临床需求和成本价格；对新的化学实体（需求和成本价格；对新的化学实体（需求和成本价格；对新的化学实体（需求和成本价格；对新的化学实体（NCENCENCENCE）进行相关）进行相关）进行相关）进行相关的体内外生物活性测定和初步的毒性研究。并以此的体内外生物活性测定和初步的毒性研究。并以此的体内外生物活性测

12、定和初步的毒性研究。并以此的体内外生物活性测定和初步的毒性研究。并以此开展构效关系研究，指导对开展构效关系研究，指导对开展构效关系研究，指导对开展构效关系研究，指导对NCENCENCENCE进行结构改造，然后进行结构改造，然后进行结构改造，然后进行结构改造，然后再进行生物活性和毒性的评价，如此往复，直至发再进行生物活性和毒性的评价，如此往复，直至发再进行生物活性和毒性的评价，如此往复，直至发再进行生物活性和毒性的评价，如此往复，直至发现一些具有特定药理活性、有望治疗某些疾病的先现一些具有特定药理活性、有望治疗某些疾病的先现一些具有特定药理活性、有望治疗某些疾病的先现一些具有特定药理活性、有望治

13、疗某些疾病的先导化合物，才算真正完成新药的发现过程。导化合物，才算真正完成新药的发现过程。导化合物，才算真正完成新药的发现过程。导化合物，才算真正完成新药的发现过程。vv项目研究：药学（工艺路线、质量控制）药项目研究：药学（工艺路线、质量控制）药理学（一般药理学、特殊药理学，药物动力理学（一般药理学、特殊药理学，药物动力学和药理学机制研究）和学和药理学机制研究）和毒理学研究（急性毒理学研究（急性毒性，长期毒性，特殊毒性和其他相关毒性毒性，长期毒性，特殊毒性和其他相关毒性试验）试验）vv临床研究包括临床研究包括，期临床实验期临床实验期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验 在严格控制的条件下在严

14、格控制的条件下在严格控制的条件下在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和给少量试验药物于少数经过谨慎选择和给少量试验药物于少数经过谨慎选择和给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的筛选出的筛选出的筛选出的健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者(对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),),然后然后然后然后仔细监测药物的血液浓度仔细监测药物的血液浓度仔细监测药物的血液浓度仔细监测药物的血液浓度 排泄性质和任何有益反应或不良作排泄性质和任何有益反应或不良作排泄性质和任何有益反应或不良作排泄性质和任何有益反应

15、或不良作用用用用,以评价药物在以评价药物在以评价药物在以评价药物在人体内的性质人体内的性质人体内的性质人体内的性质.vv期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行2424小小小小时的密切监护时的密切监护时的密切监护时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加随着对新药的安全性了解的增加随着对新药的安全性了解的增加随着对新药的安全性了解的增加,给给给给药的剂量可逐渐提高药的剂量可逐渐提高药的剂量可逐渐提高药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药并可以多剂量给药并可以多剂量给药并可以多剂量给药.

16、通过通过通过通过期期期期临床试验临床试验临床试验临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信还可以得到一些药物最高和最低剂量的信还可以得到一些药物最高和最低剂量的信还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息息息息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量以便确定将来在病人身上使用的合适剂量以便确定将来在病人身上使用的合适剂量以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.vv可见可见可见可见,期临床试验是期临床试验是期临床试验是期临床试验是初步人体安全性评价初步人体安全性评价初步人体安全性评价初步人体安全性评价试验试验试验试验,目的目的目的目的在于观测人体对新药的在于观测人体对新药的在于观测人体对新药的在于观

17、测人体对新药的耐受程度和药代动力学耐受程度和药代动力学耐受程度和药代动力学耐受程度和药代动力学,为制为制为制为制定给药方案提供依据定给药方案提供依据定给药方案提供依据定给药方案提供依据.-期临床试验期临床试验 vv通过通过通过通过期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理在健康人身上得到了为达到合理在健康人身上得到了为达到合理在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂量的信息的血药浓度所需要的药品的剂量的信息的血药浓度所需要的药品的剂量的信息的血药浓度所需要的药品的剂量的信息,即药代动力即药代动力即药代动力即药代动力学数据学数据学数据学数据.但是但是但是

18、但是,通常在通常在通常在通常在健康的人体健康的人体健康的人体健康的人体上是上是上是上是不可能证实药不可能证实药不可能证实药不可能证实药品的治疗作用品的治疗作用品的治疗作用品的治疗作用的的的的.vv在临床研究的第二阶段即在临床研究的第二阶段即在临床研究的第二阶段即在临床研究的第二阶段即期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验,将给药于将给药于将给药于将给药于少少少少数病人数病人数病人数病人志愿者志愿者志愿者志愿者,然后然后然后然后重新评价重新评价重新评价重新评价药物的药物的药物的药物的药代动力学和排药代动力学和排药代动力学和排药代动力学和排泄泄泄泄情况情况情况情况.这是因为药物在患病状态的人体内

19、的作用方这是因为药物在患病状态的人体内的作用方这是因为药物在患病状态的人体内的作用方这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的式常常是不同的式常常是不同的式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药对那些影响肠、胃、肝、和肾的药对那些影响肠、胃、肝、和肾的药对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。物尤其如此。物尤其如此。物尤其如此。vv可以说，可以说，可以说，可以说，期临床试验是对治疗作用的初步评价阶期临床试验是对治疗作用的初步评价阶期临床试验是对治疗作用的初步评价阶期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。对新药的段。对新药的段。对新药的段。对新药的有效性和安全性作出初步评价有效性

20、和安全性作出初步评价有效性和安全性作出初步评价有效性和安全性作出初步评价，并为，并为，并为，并为设计设计设计设计期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。vv期临床试验期临床试验 在在在在，期临床研究的基础上，将试验药物用于更期临床研究的基础上，将试验药物用于更期临床研究的基础上，将试验药物用于更期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床大范围的病人志愿者身上，

21、进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的试验，进一步评价药物的试验，进一步评价药物的试验，进一步评价药物的有效性和耐受性有效性和耐受性有效性和耐受性有效性和耐受性（或安全（或安全（或安全（或安全性），称之为性），称之为性），称之为性），称之为期临床试验。期临床试验。期临床试验。期临床试验。vv期临床试验可以说是期临床试验可以说是期临床试验可以说是期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，治疗作用的确证阶段，治疗作用的确证阶段，治疗作用的确证阶段，也是也是也是也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该为药

22、品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。应当具有可重复

23、性。应当具有可重复性。应当具有可重复性。vv可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。vv一般来讲，老年病人和危重

24、病人所要求的剂一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。所以应当进行特别的研究来确定剂量。vv而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决同的药物代谢动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。不良反应应当是一个需要特别关注的问题。vv在国外，儿童

25、参加的临床试验一般放在成人试验的在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许管理局允许管理局允许管理局允许期临床试验真接从儿童开始，即在不期临床试验真

26、接从儿童开始，即在不期临床试验真接从儿童开始，即在不期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。评价。我国对此尚无明确规定。评价。我国对此尚无明确规定。评价。我国对此尚无明确规定。从以上新药研发过程看，人们一直致力于寻从以上新药研发过程看，人们一直致力于寻找高效低毒的理想药物。即应当能有效地治找高效低毒的理想药物。即应当能有效地治疗或者预防疾病，还没有任何不良反应。疗或者预防疾病，还没有任何不良反应。然而

27、，很少有一种药物对所有的患者都是有然而，很少有一种药物对所有的患者都是有效和安全的效和安全的。现存药物研发模式的局限性现存药物研发模式的局限性vv在临床治疗中出现同一种药物对不同的个在临床治疗中出现同一种药物对不同的个体具有不同的疗效，这已经成为临床用药和体具有不同的疗效，这已经成为临床用药和新药研究中亟待解决的瓶颈问题。新药研究中亟待解决的瓶颈问题。vv有效率低（有效率低（30%-60%30%-60%）vv不良反应不良反应不同类型疾病及临床有效率不同类型疾病及临床有效率vvvv 治疗领域治疗领域治疗领域治疗领域 有效率有效率有效率有效率/%/%vvvv 早老性痴呆早老性痴呆早老性痴呆早老性痴

28、呆 3030vv 止痛止痛止痛止痛 6060vv 心律失常心律失常心律失常心律失常 6060vv 抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症 6262vv 糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病 5757vv 丙肝丙肝丙肝丙肝 4747vv 肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤 2424vv 骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症 4848vv 风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎 5050vv 精神分裂症精神分裂症精神分裂症精神分裂症 6060vvvv从上表中可以看出目前几类常见病的临床治从上表中可以看出目前几类常见病的临床治疗有效率仅在疗有效率仅在40%60%之间，肿瘤治疗的之间，肿瘤治疗的有效率更低，仅为有效率更低，仅为24

29、%。vv产生这种现象的原因是因为我们使用的药物产生这种现象的原因是因为我们使用的药物从某种意义上说是从某种意义上说是一种统计学意义上一种统计学意义上的可以的可以治疗疾病的药物，这是因为药物的开发和认治疗疾病的药物，这是因为药物的开发和认证是从证是从统计数据统计数据来证明某种药物对某种疾病来证明某种药物对某种疾病具有一定的疗效。而医生也是从临床经验来具有一定的疗效。而医生也是从临床经验来判断个体的用药及剂量。判断个体的用药及剂量。vv因此，当一个医生对一个患者或一组患者使因此，当一个医生对一个患者或一组患者使用某种药物时，在剂量选择上总是介于用某种药物时，在剂量选择上总是介于“不不太高太高”和和

30、“不太低不太低”之间。这样就会产生疗之间。这样就会产生疗效不足或毒性。如下图显示：效不足或毒性。如下图显示：不同基因型的人群用药合理剂量代谢类型代谢类型人群比例人群比例合理剂量合理剂量标准剂量标准剂量慢代谢者760U100U中度代谢者4080U快代谢者50160U超快代谢者3240Uvv因此，由于病人之间的个体差异使得同一种因此，由于病人之间的个体差异使得同一种药物对不同的个体具有不同的疗效，这已成药物对不同的个体具有不同的疗效，这已成为临床用药和新药研究中亟待解决的瓶颈问为临床用药和新药研究中亟待解决的瓶颈问题。题。vv参差不齐的药物临床效果把药学家引向深层次问题参差不齐的药物临床效果把药学

31、家引向深层次问题参差不齐的药物临床效果把药学家引向深层次问题参差不齐的药物临床效果把药学家引向深层次问题焦点焦点焦点焦点-人体遗传因素。随着分子生物学、分子遗传人体遗传因素。随着分子生物学、分子遗传人体遗传因素。随着分子生物学、分子遗传人体遗传因素。随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不学与分子药理学等学科的发展，人们逐渐认识到不同个体对同一药物反应的不同大多数源于个体基因同个体对同一药物反应的不同大多数源于个体基因同个体对同一药物反应的不同大多数源于个体基因同个体对同一药物反

32、应的不同大多数源于个体基因的差异，主要是由于的差异，主要是由于的差异，主要是由于的差异，主要是由于药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶药物代谢酶、药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白药物转运蛋白、药物作用靶点药物作用靶点药物作用靶点药物作用靶点（如受体）等药物相关基因的多态性（如受体）等药物相关基因的多态性（如受体）等药物相关基因的多态性（如受体）等药物相关基因的多态性和表达水平的不同造成。由此产生了和表达水平的不同造成。由此产生了和表达水平的不同造成。由此产生了和表达水平的不同造成。由此产生了药物基因组信药物基因组信药物基因组信药物基因组信息学息学息学息学这门新兴学科。这门新兴学科。这门新兴学科。

33、这门新兴学科。药物基因组学的概念vv药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomics)pharmacogenomics)研究人类研究人类基因组信息基因组信息和和药物反应药物反应的关系，的关系，利用基因组信息解答利用基因组信息解答不同个体不同个体对对同一药物同一药物反应反应存在的存在的差异差异。vv药物基因组学应用到临床合理用药中，为特药物基因组学应用到临床合理用药中，为特定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗定人群设计最为有效的药物，不仅提高了疗效、缩短了病程，而且减少了毒副反应和成效、缩短了病程，而且减少了毒副反应和成本。本。vv新药研究面临的第二个瓶颈问题是候选化合新药研究面临

34、的第二个瓶颈问题是候选化合物难以早期确定。物难以早期确定。vv常规常规新药研究方法是化合物经药效学筛选确新药研究方法是化合物经药效学筛选确定后，才进行药物代谢动力学和安全性的逐定后，才进行药物代谢动力学和安全性的逐项评价。其中所产生的各种不确定参数又导项评价。其中所产生的各种不确定参数又导致反复的结构优化。致反复的结构优化。据统计，当前只有不到据统计，当前只有不到千分之一千分之一的化合物通的化合物通过初步的药效学筛选进入过初步的药效学筛选进入临床前研究临床前研究，其中，其中不到不到2%2%的化合物成为的化合物成为上市药物上市药物用于临床。用于临床。v较高的失败率主要是由于较高的失败率主要是由于

35、疾病发病机制疾病发病机制、药药物作用靶点物作用靶点和和药物筛选模型药物筛选模型的研究尚需进一的研究尚需进一步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、代谢、排除和毒理学特性代谢、排除和毒理学特性(ADMET)(ADMET)不理想。不理想。v解决的思路是解决的思路是寻找新靶点寻找新靶点，建立更多的高通，建立更多的高通量量筛选模型筛选模型，并把，并把ADMETADMET放在放在药物筛选阶段药物筛选阶段对对候选化合物进行评价，预测和完善化合物的候选化合物进行评价，预测和完善化合物的最佳结构。最佳结构。vv药物基因组信息学的发展将推动药物新靶点的发现药物基因组信息学的发

36、展将推动药物新靶点的发现药物基因组信息学的发展将推动药物新靶点的发现药物基因组信息学的发展将推动药物新靶点的发现和和和和ADMETADMETADMETADMET的方法学研究，使候选化合物的早期确定更的方法学研究，使候选化合物的早期确定更的方法学研究，使候选化合物的早期确定更的方法学研究，使候选化合物的早期确定更加可靠，提高新药研究的成功率。加可靠，提高新药研究的成功率。加可靠，提高新药研究的成功率。加可靠，提高新药研究的成功率。vv临床试验的费用和速度是新药研发中的第三临床试验的费用和速度是新药研发中的第三个瓶颈问题个瓶颈问题v随着人们生活水平的提高，人们对生活质量随着人们生活水平的提高，人们

37、对生活质量的要求也越来越高，使得人们对于药物的要求也越来越高，使得人们对于药物有效有效性和安全性性和安全性的呼声越来越高，相应的药品注的呼声越来越高，相应的药品注册管理法规也越来越严。册管理法规也越来越严。vv由于临床试验由于临床试验项目增加项目增加，范围扩大，对病人，范围扩大，对病人检测手段提高及需要进行广泛的比较试验，检测手段提高及需要进行广泛的比较试验，使临床试验的时间明显延长，即推迟了新药使临床试验的时间明显延长，即推迟了新药上市的时间，又增加了开支。上市的时间，又增加了开支。vv如何改进方法，缩短时间，成了降低新药开如何改进方法，缩短时间，成了降低新药开发费用，让新药尽早进入市场的关

38、键。发费用，让新药尽早进入市场的关键。缩短临床实验时间周期和降低成本的思路：缩短临床实验时间周期和降低成本的思路：使用高质量的药物靶点；使用高质量的药物靶点；尽早确定候选化合物，并在这个研究过程尽早确定候选化合物，并在这个研究过程中尽早淘汰不合适的化合物；中尽早淘汰不合适的化合物；改进在临床试验中受试人群的选择方法和改进在临床试验中受试人群的选择方法和进行试验方案的优化。进行试验方案的优化。这些措施通过药物基因组学研究都可以得这些措施通过药物基因组学研究都可以得到实现。到实现。药物基因组研究的内容 药物基因组学是在基因组水平上阐明人类遗药物基因组学是在基因组水平上阐明人类遗传变异与药物反应的关

39、系。传变异与药物反应的关系。1.1.寻找新药靶寻找新药靶目前目前-约约500500个个最近的研究估计最近的研究估计-每一种疾病的相关基每一种疾病的相关基因数目在因数目在5-105-10个（疾病种类为个（疾病种类为100-150100-150种）种）-500-1000-500-1000个。个。并非每个并非每个“致病基因致病基因”都能独立的成为药物都能独立的成为药物作用的靶位，其功能可能与那些在生理、病作用的靶位，其功能可能与那些在生理、病理过程中起信号传导和调控作用的其他蛋白理过程中起信号传导和调控作用的其他蛋白相关联，这些可以作为药物作用靶点的蛋白相关联，这些可以作为药物作用靶点的蛋白可能是致

40、病基因的可能是致病基因的5-105-10倍倍-潜在的药物作潜在的药物作用靶位为用靶位为5000-100005000-10000个。个。v2.2.加速新药发现加速新药发现 药物基因组学根据不同的药物效应对基因进药物基因组学根据不同的药物效应对基因进行分型，由于基因组学规模大、手段新、系行分型，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以大大加速新药的发现。统性强，可以大大加速新药的发现。v通过药物基因组，可获得大量新的药靶和通过药物基因组，可获得大量新的药靶和药药效学模型效学模型，将提高活性化合物的是，将提高活性化合物的是筛选效率筛选效率。v在目前的新药研究中，由于候选化合物的药在目前的新药研究中

41、，由于候选化合物的药动学动学和和安全性安全性很难在早期确定，使新药研究很难在早期确定，使新药研究的失败率提高，时间长，费用增加。的失败率提高，时间长，费用增加。vv药物基因组可以通过了解细胞色素药物基因组可以通过了解细胞色素P450s基基因多态性的分子基础，构建用来测试药物开因多态性的分子基础，构建用来测试药物开发中先导化合物的关于细胞色素发中先导化合物的关于细胞色素p450s酶代酶代谢特性的谢特性的体外药物代谢模型体外药物代谢模型。vv从而在药物筛选阶段就能评价药物的从而在药物筛选阶段就能评价药物的ADMET,使使得候选化合物在筛选阶段就能得到有关得候选化合物在筛选阶段就能得到有关药效学、药

42、效学、药动学和毒理学药动学和毒理学方面的综合评价。方面的综合评价。3.3.重新评估过去未通过的新药重新评估过去未通过的新药 一方面，利用基因特性筛选临床实验对象，一方面，利用基因特性筛选临床实验对象，可以使一些原来认为无效的药物重新用于临可以使一些原来认为无效的药物重新用于临床。床。vv另一方面，对已上市，但因其副作用而较少另一方面，对已上市，但因其副作用而较少使用的药物，若通过药物基因组学来鉴别对使用的药物，若通过药物基因组学来鉴别对此药物副作用的基因型患者，进一步明确使此药物副作用的基因型患者，进一步明确使用人群，则可以增加其市场上的销售量。用人群，则可以增加其市场上的销售量。v对于那些因

43、毒副反应大而被淘汰的药物，即对于那些因毒副反应大而被淘汰的药物，即使是已淘汰很久，或仅在临床使是已淘汰很久，或仅在临床期实验就被期实验就被淘汰的化合物，同样可以利用淘汰的化合物，同样可以利用基因特异性选基因特异性选择作用对象择作用对象，很有可能在临床上得到在应用。，很有可能在临床上得到在应用。4.4.提高临床实验的成功率提高临床实验的成功率 当前的数据表明，一个新的化学药从发现到当前的数据表明，一个新的化学药从发现到进入市场约需花费数十亿美元和进入市场约需花费数十亿美元和12-1612-16年时间，年时间，而大部分费用和时间的支出是因为临床实验而大部分费用和时间的支出是因为临床实验的高失败率（

44、的高失败率（80%80%）。）。v以基因的多态性与药物效应的多态性为平台以基因的多态性与药物效应的多态性为平台进行药物的临床实验，可以做到根据进行药物的临床实验，可以做到根据基因特基因特征有针对性地选择人群征有针对性地选择人群，从而缩短临床实验，从而缩短临床实验时间，降低临床实验的失败率，减少实验经时间，降低临床实验的失败率，减少实验经费。费。v因此，在进行临床实验时，用基因诊断试剂因此，在进行临床实验时，用基因诊断试剂或标记物筛选观察对象，排除药物效应不佳或标记物筛选观察对象，排除药物效应不佳的基因型病人，选择药物发挥较好的受试者，的基因型病人，选择药物发挥较好的受试者，可显著提高新药临床实

45、验的成功率。可显著提高新药临床实验的成功率。国内外研究现状vv国家科技部：国家科技部：国家科技部：国家科技部：基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究基于生物信息的药靶高通量筛选及功能研究 1.1.1.1.建立一系列药靶筛选和功能研究的技术平台：建立一系列药靶筛选和功能研究的技术平台：建立一系列药靶筛选和功能研究的技术平台：建立一系列药靶筛选和功能研究的技术平台：建立以建立以建立以建立以生物信息学生物信息学生物信息学生物信息学和和和和生物芯片生物芯片生物芯片生物芯片、基因组学和蛋白组学为基、基因组学和蛋白组学为基、基因组

46、学和蛋白组学为基、基因组学和蛋白组学为基础的药靶高通量础的药靶高通量础的药靶高通量础的药靶高通量筛选筛选筛选筛选的技术平台；在分子、细胞、动物及人的技术平台；在分子、细胞、动物及人的技术平台；在分子、细胞、动物及人的技术平台；在分子、细胞、动物及人体水平上，建立以生物芯片、反义核酸体水平上，建立以生物芯片、反义核酸体水平上，建立以生物芯片、反义核酸体水平上，建立以生物芯片、反义核酸/RNAi/RNAi/RNAi/RNAi、转基因和基、转基因和基、转基因和基、转基因和基因敲除等技术为核心的系统药靶因敲除等技术为核心的系统药靶因敲除等技术为核心的系统药靶因敲除等技术为核心的系统药靶验证验证验证验证

47、技术平台。技术平台。技术平台。技术平台。2.2.2.2.建立建立建立建立“组合药靶组合药靶组合药靶组合药靶”的药靶发现策略：的药靶发现策略：的药靶发现策略：的药靶发现策略：基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由有多个基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由有多个基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由有多个基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由有多个彼此之间存在着彼此之间存在着彼此之间存在着彼此之间存在着相互作用相互作用相互作用相互作用和动态变化的分子引起的这些基和动态变化的分子引起的这些基和动态变化的分子引起的这些基和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出本生理和病理现象，提出

48、本生理和病理现象，提出本生理和病理现象，提出“组合药靶组合药靶组合药靶组合药靶”的药靶发现策略，的药靶发现策略，的药靶发现策略，的药靶发现策略，验证并完善组合药靶策略的可行性。验证并完善组合药靶策略的可行性。验证并完善组合药靶策略的可行性。验证并完善组合药靶策略的可行性。这一策略的核心思想是：从基因功能网络中筛这一策略的核心思想是：从基因功能网络中筛选疾病特异相关的基因组合，并验证以这些特异选疾病特异相关的基因组合，并验证以这些特异性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理，性基因组合为靶进行药物筛选的可行性及机理，如果被证明可行，则这些特异性分子组合即称为如果被证明可行，则这些特异性分子组合即

49、称为“组合药靶组合药靶”。v3.建立药靶发现的生物信息学知识系统：建立药靶发现的生物信息学知识系统：整合整合结构生物学结构生物学和和功能基因组学功能基因组学的信息资源，建立的信息资源，建立相应的药靶发现生物信息学查询知识系统，包括数相应的药靶发现生物信息学查询知识系统，包括数据库、药靶筛选和验证的新算法、新理论等。据库、药靶筛选和验证的新算法、新理论等。v4.建立一套特色的药物基因组学研究体系：建立一套特色的药物基因组学研究体系：v基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是基于生命是一个复杂的过程和体系，疾病是有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化有多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的分子引起的这些基本生理和病理现象，提的分子引起的这些基本生理和病理现象，提出、验证并完善出、验证并完善“组合药靶组合药靶”,vv20082008年在年在863863项目上第一次将药物基因组学的项目上第一次将药物基因组学的项目作为一个专题进行申报。项目作为一个专题进行申报。vv20092009年国家科技部设立了年国家科技部设立了“十一五十一五”国家高国家高技术研究发展计划（技术研究发展计划（863863计划）生物和医药技计划）生物和医药技术领域术领域“常见重大疾病全基因组关联分析和常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究药物基因组学研究”。理想的药物的研发流程