药品GMP检查员培训讲义.ppt

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1、药品药品GMP检查员培训检查员培训讲义讲义吉林省药品医疗器械认证管理中心吉林省药品医疗器械认证管理中心2006.长春长春第一部分第一部分我省药品我省药品GMP认证基本情况认证基本情况药品生产企业基本情况药品生产企业基本情况o根据根据2005年底药品生产许可证换证统年底药品生产许可证换证统计，我省现有药品生产企业计，我省现有药品生产企业301家，其中：家，其中：原料药与制剂企业数原料药与制剂企业数240家，中药饮片生产家，中药饮片生产企业企业12家，空心胶囊生产企业家，空心胶囊生产企业6家，药用辅家，药用辅料生产企业料生产企业9家，医用氧生产企业家，医用氧生产企业21家，熊家，熊胆粉生产企业胆粉

2、生产企业11家，体外诊断试剂企业家，体外诊断试剂企业2家家。GMP认证基本情况认证基本情况o到目前为止，全省通过到目前为止，全省通过GMPGMP认证企业数认证企业数243243家，其中：原家，其中：原料药与制剂企业料药与制剂企业238238家，中药饮片生产企业家，中药饮片生产企业1 1家，医用氧家，医用氧生产企业生产企业1 1家，体外诊断试剂企业家，体外诊断试剂企业2 2家。组织实施家。组织实施GMPGMP认认证现场检查证现场检查400400余次，其中省内认证余次，其中省内认证250250次，已完成次，已完成GMPGMP认证的阶段性工作认证的阶段性工作o20052005年共省内共认证年共省内共

3、认证106106次，其中：国家认证次，其中：国家认证1818次，省次，省里组织认证里组织认证8888次，认证中心成立之后组织实施现场检查次，认证中心成立之后组织实施现场检查4646次。次。o20052005年开展了医用氧、中药饮片认证试点工作，并实现年开展了医用氧、中药饮片认证试点工作，并实现了零的突破了零的突破历年认证数情况统计历年认证数情况统计o1998年年1户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP达标达标o1999年年2户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证o2000年年16户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证o2001年年28户企业（车间）通过户企业（车间）

4、通过GMP认证认证o2002年年49户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证o2003年年66户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证o2004年年140户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证o2005年年106户企业（车间）通过户企业（车间）通过GMP认证认证目前全省已有目前全省已有243户企业通过户企业通过GMP认证。认证。实施实施GMP取得的主要成绩取得的主要成绩o2000-2004年五年间，全省年五年间，全省GMP改造共投入改造共投入80亿亿元，平均每户企业投入元，平均每户企业投入3600万元，厂区面貌、生产万元，厂区面貌、生产条件焕然一新。条件焕然一新

5、。o药品生产企业质量管理体系初步建成，平均每户企业药品生产企业质量管理体系初步建成，平均每户企业建立管理文件千余份。建立管理文件千余份。o规范了药品生产行为，强化了企业的质量意识。药品规范了药品生产行为，强化了企业的质量意识。药品的合格率逐年上升。的合格率逐年上升。o促进了企业组织结构和产品结构的调整，提高了参与促进了企业组织结构和产品结构的调整，提高了参与市场竞争的能力市场竞争的能力。全省有。全省有40余户药品生产企业被淘余户药品生产企业被淘汰。汰。o锻炼和培养了一大批药品生产管理人员和技术人员锻炼和培养了一大批药品生产管理人员和技术人员存在的主要问题存在的主要问题o企业法律意识淡薄，违法违

6、规生产问题应时有发生。企业法律意识淡薄，违法违规生产问题应时有发生。o药品监管的法律、法规还不完善，新的问题不断出药品监管的法律、法规还不完善，新的问题不断出现。现。o诚信建设需要进一步加快，企业自律意识需要进一诚信建设需要进一步加快，企业自律意识需要进一步提高。步提高。o企业为认证而认证，实施企业为认证而认证，实施GMP的精神和理念并没的精神和理念并没有真正贯彻落实下去，认证后存在管理滑坡的问题。有真正贯彻落实下去，认证后存在管理滑坡的问题。o企业人才流失严重，制度保障缺乏连续企业人才流失严重，制度保障缺乏连续o认证工作认证工作-对在对在2005年进行年进行GMP改造收尾企业的认证改造收尾企

7、业的认证-新建企业、新建车间、新增生产线、新增剂型企业的认证新建企业、新建车间、新增生产线、新增剂型企业的认证-五年认证到期企业的认证五年认证到期企业的认证-医用氧、中药饮片企业的认证医用氧、中药饮片企业的认证o监督检查监督检查-跟踪检查、有因检查、专项检查、飞行检查跟踪检查、有因检查、专项检查、飞行检查-日常监管的力度将进一步加大日常监管的力度将进一步加大-通过监督检查，促进通过监督检查，促进GMP的深入实施，巩固实施的深入实施，巩固实施GMP成果成果p宣传、培训、交流工作宣传、培训、交流工作-检查员培训、交流、提高检查员培训、交流、提高-行政相对人的培训：中药材鉴别和中药饮片炮制加工；再验

8、证的开展行政相对人的培训：中药材鉴别和中药饮片炮制加工；再验证的开展-利用网络的互动、便利条件，开展问题研讨、经验交流、个案分析利用网络的互动、便利条件，开展问题研讨、经验交流、个案分析2006年实施年实施GMP工作要点工作要点实施实施GMP的基本要求的基本要求o使企业真正认识到实施使企业真正认识到实施GMPGMP的重要性和意义，变成企业的重要性和意义，变成企业的自觉行动的自觉行动p实施实施GMPGMP不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、不仅仅是投入、增加成本，而且会产生效益、提高企业信誉提高企业信誉o保证在法律的底线上实施保证在法律的底线上实施GMPGMP，确保生产出合格的产品，确保生产

9、出合格的产品o保两头、带中间，规范药品生产行为保两头、带中间，规范药品生产行为 -从原料来源抓起。原料、直接接触药品的包装材料来从原料来源抓起。原料、直接接触药品的包装材料来源要合法，质量要有保证源要合法，质量要有保证 -保证最终产品质量。成品要按规定的项目进行全项检保证最终产品质量。成品要按规定的项目进行全项检验，各项指标应在标准的控制范围内验，各项指标应在标准的控制范围内 -对生产过程进行全面控制，保证生产合格的产品对生产过程进行全面控制，保证生产合格的产品第二部分第二部分已通过已通过GMP认证企业存在的问题认证企业存在的问题实施实施GMP仅停留在表面上仅停留在表面上o企业领导不重视企业领

10、导不重视GMP工作，把认证当作一种形式，工作，把认证当作一种形式，通过认证之后万事大吉。通过认证之后万事大吉。oGMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。束之高阁。o新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。o不重视人才，通过认证后人才流失严重。不重视人才，通过认证后人才流失严重。o重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人重认证、轻管理；重硬件、轻软件；重效益、轻人才才培训工作不能深入开展培训工作不能深入开展o不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。o每年培训

11、计划相同，缺乏针对性。每年培训计划相同，缺乏针对性。o新法律、法规得不到及时培训。新法律、法规得不到及时培训。o工艺改进、设备更新不能进行有效培训。工艺改进、设备更新不能进行有效培训。o新员工及员工岗位调整后不进行培训。新员工及员工岗位调整后不进行培训。o岗位专业知识不能进行深入培训。岗位专业知识不能进行深入培训。岗位职责不能有效贯彻岗位职责不能有效贯彻o岗位职责内容不全面，部门责任不清。岗位职责内容不全面，部门责任不清。o工作有随意性，重要工作没有授权。工作有随意性，重要工作没有授权。o人员岗位调整不履行审批手续。人员岗位调整不履行审批手续。o质量管理部门不能按规定履行职责。质量管理部门不能

12、按规定履行职责。o不能按规定程序处理质量问题。不能按规定程序处理质量问题。厂房、设施不能有效维护厂房、设施不能有效维护o建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。o设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。o设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。阀门泄露不及时修复。o高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。高效过滤器、回风口损坏、堵塞不及时更换。空调净化系统不按规定运行空调净化系统不按规定运行o生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调生产过程中不开空调，或只送风

13、不进行温、湿度调节。节。o上班后才开空调，没有考虑自净时间。上班后才开空调，没有考虑自净时间。o不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。o对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。对初、中效过滤器不按监测要求进行清洗、更换。o对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年不进行更换进行更换先进的设备不能合理使用先进的设备不能合理使用o不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。o认证后已淘汰的设备又重新使用。认证后已淘汰的设备又重新使用。o设备改变不进行再验证。设备改变不进行再验证。o对设

14、备缺乏必要的保养和维护对设备缺乏必要的保养和维护水处理设备存在隐患水处理设备存在隐患o不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。o管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。o纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。o注射水不在使用点降温，低于注射水不在使用点降温，低于65循环。循环。o不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。o不按规定对水系统进行监测。不按规定对水系

15、统进行监测。物料管理混乱物料管理混乱o物料不按规定条件贮存。物料不按规定条件贮存。o仓储面积小。仓储面积小。o物料不按品种、批号分别存放。物料不按品种、批号分别存放。o物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。o物料状态标识不明确。物料状态标识不明确。o中药材、中药饮片外包装无产地等标识。中药材、中药饮片外包装无产地等标识。o不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。严格管理。取样不符合规定取样不符合规定o取样环境不符合要求。取样环境不符合要求。o取样数量不足。取样数量不足。o取样后内包装没有密封。取样后

16、内包装没有密封。o取样后未贴取样证。取样后未贴取样证。o开包的取样产品没有优先使用开包的取样产品没有优先使用现场卫生不符合要求现场卫生不符合要求o生产中的废弃物不能及时处理。生产中的废弃物不能及时处理。o水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。o灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。o消毒剂不能定期更换。消毒剂不能定期更换。人员卫生存在的问题人员卫生存在的问题o新招录员工未经体检上岗。新招录员工未经体检上岗。o体检项目不全，没有体检表。体检项目不全，没有体检表。o进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有进入洁净区人员不按规定更衣，

17、洁净服只有1套不能保证清洗更换。套不能保证清洗更换。o洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。品。o对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。不进行有效再验证不进行有效再验证o不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。o缺少开展再验证的仪器和设备。缺少开展再验证的仪器和设备。o不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。o再验证方案与前验证方案雷同。再验证方案与前验证方案雷同。o编造再验证报告和数据。编造再验证报告和数据。o再验证流于形式，对生

18、产管理缺乏指导意义。再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。问题讨论问题讨论哪些项目需要开展再验证？哪些项目需要开展再验证？（强制性再验证、周期性再验证、（强制性再验证、周期性再验证、变更性再验证）变更性再验证）问题讨论问题讨论1、空气净化系统？、空气净化系统？2、纯化水、注射水系统？、纯化水、注射水系统？3、灭菌设备（干热、湿热、隧道）？、灭菌设备（干热、湿热、隧道）？4、培养基模拟分装试验？、培养基模拟分装试验？5、设备变更、工艺改进、主要原辅料供应商、设备变更、工艺改进、主要原辅料供应商发生变化？发生变化？6、清洁验证？、清洁验证？文件制定缺乏可操作性文件制定缺乏可操作性o脱离企业实际状

19、况，盲目照搬别人模式。脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。o文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。o文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。o相关文件不一致，执行起来有矛盾。相关文件不一致，执行起来有矛盾。o未考虑特殊情况的处理措施。未考虑特殊情况的处理措施。o文件修改不履行审批程序，随意修改。文件修改不履行审批程序，随意修改。o文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。回。批生产记录不完整批生产记录不完整o有的产品、批次无批生产记录。有的产品、批次无批生产记录。o没有追

20、溯性，出现问题不能查找原因。没有追溯性，出现问题不能查找原因。o数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。o生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。没有记录。o字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。核。o物料平衡计算不规范。物料平衡计算不规范。生产现场管理存在的问题生产现场管理存在的问题o不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。场。o生产现场管理混乱生产现场管理混乱o换品种，

21、批号不按规程对设备、容器具进行清洁。换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。o同一房间进行两个批号的产品生产。同一房间进行两个批号的产品生产。o同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。o岗位、中间站存放的物料没有标识。岗位、中间站存放的物料没有标识。o物料不脱外包装直接进入洁净区。物料不脱外包装直接进入洁净区。o不按规定悬挂状态标识。不按规定悬挂状态标识。生产工艺存在的问题生产工艺存在的问题o不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。o不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。

22、不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。o中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。o不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。o设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。行验证。o生产过程靠经验控制，随意性强生产过程靠经验控制，随意性强 。生产过程的偏差不进行分析生产过程的偏差不进行分析o对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序理、报告的程序o出现偏差不记录，发现问题不调查

23、出现偏差不记录，发现问题不调查o处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分处理偏差问题不按程序，质量部门不参与分析调查析调查o隐瞒偏差真相隐瞒偏差真相o解决偏差问题，可避免同样错误再次发生解决偏差问题，可避免同样错误再次发生问题讨论问题讨论哪些情况属于生产偏差哪些情况属于生产偏差?问题讨论问题讨论o生产过程偏离了工艺参数的要求生产过程偏离了工艺参数的要求o物料平衡超出了平衡限度物料平衡超出了平衡限度o环境条件发生了变化环境条件发生了变化o生产过程出现了异常情况生产过程出现了异常情况o生产设备出现了故障生产设备出现了故障o中间产品不合格，需要返工处理中间产品不合格，需要返工处理生产过程粉尘不能有效控

24、制生产过程粉尘不能有效控制o环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。差。o设备选型不合理，产尘部位裸露。设备选型不合理，产尘部位裸露。o缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。o局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。o加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。一个偏差调查的实例一个偏差调查的实例批号批号*的的#注射液无菌出检结果呈阳性注射液无菌出检结果呈阳性偏差调查：偏差调查：1、操作偏差：当天无菌检查结束后，操作人员报告，操作

25、人员的手碰到针头，并在、操作偏差：当天无菌检查结束后，操作人员报告，操作人员的手碰到针头，并在记录中说明。在培养记录中说明。在培养3天后发现真菌培养基（天后发现真菌培养基（TSB）长菌，）长菌，5天后细菌培养基也长天后细菌培养基也长菌了。菌了。2、鉴别：经鉴定、鉴别：经鉴定TGB、TSP培养基的污染菌均为人表皮葡萄球菌培养基的污染菌均为人表皮葡萄球菌3、环境监测结果：环境监测结果符合要求、环境监测结果：环境监测结果符合要求4、灭菌工艺参数：检查灭菌温度曲线符合要求，、灭菌工艺参数：检查灭菌温度曲线符合要求，Fo值大于值大于115、灭菌冷却水：检查灭菌冷却水微生物数量小于、灭菌冷却水：检查灭菌冷

26、却水微生物数量小于1CFU/100ml，合格，合格偏差分析：偏差分析：1、属于操作偏差，人手污染了进样针头、属于操作偏差，人手污染了进样针头2、污染菌为人表皮葡萄球菌，是无菌室常见菌、污染菌为人表皮葡萄球菌，是无菌室常见菌3、灭菌结果及参数表明，灭菌工艺是可靠的、灭菌结果及参数表明，灭菌工艺是可靠的纠偏措施：该批产品无菌初检，存在操作偏差，初试无效，需要进行复试，以复试结果纠偏措施：该批产品无菌初检，存在操作偏差，初试无效，需要进行复试，以复试结果为准。为准。质量管理部门不能严格履行职责质量管理部门不能严格履行职责o对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。对物料购入把关不严，供应商审计流于形式

27、。o生产过程质量监控不到位，不合格产品流入生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。下道工序。o不履行审核成品放行职责，达不到内控标准不履行审核成品放行职责，达不到内控标准的产品出厂放行。的产品出厂放行。o检验工作不细致，不按规定进行检验。检验工作不细致，不按规定进行检验。留样不符合规定留样不符合规定o成品未做到批批留样，法定留样量不足。成品未做到批批留样，法定留样量不足。o必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。有留样观察记录。o普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。开。o原料药留样包装与原包

28、装不一致。原料药留样包装与原包装不一致。检验报告不规范检验报告不规范o不按法定标准进行全部项目检验，检验项目不按法定标准进行全部项目检验，检验项目有漏项。有漏项。o检验结果没有原始检验记录支持，编造检验检验结果没有原始检验记录支持，编造检验记录。记录。o检验结论应符合法定标准，内控标准为企业检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。控制质量的手段。o报告日期不符合检验周期要求。报告日期不符合检验周期要求。o检验报告格式不规范。检验报告格式不规范。自检工作不认真自检工作不认真o企业自检流于形式，不能真正查到问题。企业自检流于形式，不能真正查到问题。o自检记录不完整，对查到的问题记录不

29、具体。自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。o自检后存在的问题整改不到位。自检后存在的问题整改不到位。对药品生产过程存在的质量问题的分析对药品生产过程存在的质量问题的分析o对原料控制存在的问题：对原料控制存在的问题：-中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏中药材质量没有保证，以次充好、以假乱真，中药生产的源头缺乏有效的控制，导致成品质量不合格；有效的控制，导致成品质量不合格；-中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材中药材不按规定进行投料，细贵药材不投料，仅有鉴别项目的药材少投料。少投料。-中药饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；中药

30、饮片炮制方法不当，该切的不切、该炙的不炙，质量没有保证；-提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，生产过程的产过程的“涨料涨料”问题不能有效解决问题不能有效解决-挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；渠道不合法；-化学原料药不按含量折算投料，低限投料；化学原料药不按含量折算投料，低限投料；o包装材料选择存在的问题：包装材料选择存在的问题：-直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使用直接接触药品的包装材料没有取得注册文号，或使

31、用淘汰落后的包装；淘汰落后的包装；-包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；包装的气密性不好，导致药品吸潮，水分超标；-胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标；超标；-灭菌制剂使用回收的容器灭菌制剂使用回收的容器 -自制包装容器没有按规定注册自制包装容器没有按规定注册 -擅自包装物内放入其他未经注册的物品擅自包装物内放入其他未经注册的物品o生产过程存在问题：生产过程存在问题：-直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；度超标；-浸膏干燥工艺不合理，对温度不进

32、行控制，干燥的浸膏发生浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生“炭炭化化”颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；合格；-批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用批混工艺不合理，如对比例相差较大的两种成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；等量递增法，导致成品含量不均匀；-在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；-口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合

33、格；不合格；-对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不对设备的压力、计量、容量效验不准确，导致重量差异、装量不合格合格 -无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；-灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底不彻底 -工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。工艺随意改变，不进行有效的验证，产品质量没有保证。o质量控制存在问题：质量控制存在问题：-产品不按规定进行全项检验；产品不按规定进行全项检验；-缺乏对成品进行检验的仪器、配件、标准品、试缺乏对成

34、品进行检验的仪器、配件、标准品、试剂等；剂等；-检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、检验方法不对、检品数量不对、检验次数不对、计算方法不对；计算方法不对；-不按检验周期出检验报告；不按检验周期出检验报告；-不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题不按内控标准出厂，在流通环节出现质量问题o其它违法违规生产的问题其它违法违规生产的问题-未经审批，擅自委托加工未经审批，擅自委托加工-擅自更改批号、生产日期擅自更改批号、生产日期-超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、超范围进行生产（青霉素、头孢菌素、抗肿瘤药、激素类药物是否通过了认证）激素类药物是否通过了认证）-不在不在GMP认证的车间内

35、生产认证的车间内生产-从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉-无批准文号自己生产原料药无批准文号自己生产原料药-包装印刷不符合国家有关规定包装印刷不符合国家有关规定第三部分第三部分五年期到期重新认证应注意的问题五年期到期重新认证应注意的问题五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区五年期重新认证和首次认证在检查内容上的区别别首次首次GMPGMP认证一般是对新建企业或新改造车间进行检查，厂房认证一般是对新建企业或新改造车间进行检查，厂房是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企是新建的、设备是新购置的、文件是新制定的，检查主要看看企业组织

36、机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是业组织机构是否健全、厂房设施能否满足生产要求、文件制定是否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针否合理、主要设备及工艺是否进行了验证，检查的重点主要是针对对“未来的管理未来的管理”，具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件，具有前瞻性，也就是看企业现有的生产条件和管理方式能否为将来生产出合格的产品提供可靠的保证；和管理方式能否为将来生产出合格的产品提供可靠的保证；五年期重新认证则是对企业实施五年期重新认证则是对企业实施GMPGMP情况进行的全面追溯检查，情况进行的全面追溯检查，主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体

37、系主要看厂房设施的维护保养情况、制度执行情况、质量保障体系的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对的运转情况以及再验证的开展情况等等，检查的重点是针对“过过去的管理去的管理”，具有追溯性，也就看企业能否按，具有追溯性，也就看企业能否按GMPGMP要求组织生产，要求组织生产，各种制度能否有效地贯彻执行。各种制度能否有效地贯彻执行。相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新认证则是实施相对而言，首次认证侧重的是条件，五年期重新认证则是实施GMPGMP效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施效果，因此，五年期重新认证更能反映出企业实施GMPGMP的真实的真实情况。情况。五年期重新认证

38、现场检查的要求五年期重新认证现场检查的要求o五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的五年期重新认证与首次认证在认证程序和检查标准上是一致的o五年期重新认证是对企业五年来实施五年期重新认证是对企业五年来实施GMPGMP情况进行全面追溯检查情况进行全面追溯检查o检查要突出重点检查要突出重点,不能面面俱到不能面面俱到o前次认证存在问题的整改情况前次认证存在问题的整改情况o注重过程控制和偏差处理注重过程控制和偏差处理o注重再验证开展的实际效果注重再验证开展的实际效果o注重对产品质量问题的追溯注重对产品质量问题的追溯o五年到期重新认证主要检查的是实施五年到期重新认证主要检查的是实施GMPG

39、MP的效果和文件制度的执行的效果和文件制度的执行情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要情况，对文件和记录的检查有一定的随机性，不象首次认证主要看三批工艺验证记录。看三批工艺验证记录。五年期到期重新认证应注意的一些问题五年期到期重新认证应注意的一些问题p企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于企业应保持组织机构和人员的相对稳定，以便于GMPGMP文件执行的连续文件执行的连续性。如果调整组织机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生性。如果调整组织机构相应的管理制度和文件要进行修订，药品生产企业质量和生产负责人变动后还要到省级药品监督管理部门备案。产企业质量和生产负责人变动后还

40、要到省级药品监督管理部门备案。p培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能培训工作要深入、持续地开展，每年的培训内容不要雷同，更不能流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产流于形式。当国家颁布新的法律、法规、行业标准、企业新投产产品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位品，工艺、技术装备的改进，新招录员工以及员工职务晋升、岗位调转都要及时进行培训调转都要及时进行培训p要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设要注意厂房与设施的维护和保养。一些企业在首次认证时厂房和设施是新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，施是

41、新的，由于不重视维护和保养，经过一段时间的使用和运转，出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要出现了损坏、破裂、脱落、锈蚀等问题，无法保证药品生产环境要求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的求。五年到期重新认证一是要对前次认证提出的“硬件硬件”缺陷项目缺陷项目要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时要进行整改；二是对厂房与设施的损坏、破裂、脱落、锈蚀要及时修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还修复和更换。如果洁净区布局和关键生产设施发生了重大变化，还要按规定报省药监局审核备案。要按规定报省药监局审核备案。1.1.对水系统和空气净化系统

42、要按规定进行监测和运行。对水系统和空气净化系统要按规定进行监测和运行。水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，水系统和空气净化系统是保证药品生产质量的关键设施，也是也是GMPGMP检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系检查的重点内容。因此，对水系统和空气净化系统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数统要按企业规定的监测周期进行监测，并要保留原始检测数据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效据。水系统和空气净化系统的关键设施，如反渗透膜、高效过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续过滤器发生堵塞、破损、效率下降时要及时更换（一般连续使用使用3-5

43、3-5年需要更换一次）。年需要更换一次）。2.2.水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制水系统（纯化水、注射用水）的清洗、灭菌周期制定要合理，符合生产实际情况定要合理，符合生产实际情况3.3.洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对洁净区的环境监测周期要根据不同检测项目区别对待，灭菌周期要科学合理待，灭菌周期要科学合理4.4.p仓库的储存条件要符合规定。仓库的储存条件要符合规定。20052005版药典对储存条件的要求版药典对储存条件的要求发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进发生了变化，物料和成品要按药典及质量标准规定的条件进行储存。行储存。药典规定：常温：药典规定：常

44、温：10-3010-30，阴凉：，阴凉：2020以下，冷处以下，冷处2-102-10p再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查再验证工作要有效开展。再验证工作是五年期重新认证检查的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方的重点，一是再验证内容不同于前验证，不能照搬前验证方案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展，案，再验证主要进行的是性能验证；二是再验证要定期开展，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新进行工艺验年进行一次，工艺改进、主要原辅料变更要重新

45、进行工艺验证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应证；三是再验证工作不能流于形式，再验证的结果和数据应用于指导生产。用于指导生产。p文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及文件要及时修订。法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件

46、执行要保持连续性，过期的文件要及时收回持连续性，过期的文件要及时收回p对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的对生产过程出现的偏差要进行调查、分析。偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求物料平衡超出限度、检验结果不符合要求p质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关质量管理部门要充分履行职责，要严把质量关p投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点问题讨论问题讨论你认为五年期再认证应重

47、点检查你认为五年期再认证应重点检查哪些环节？哪些环节？问题讨论问题讨论1、人员队伍是否稳定、人员队伍是否稳定2、管理制度是否有效执行、管理制度是否有效执行3、厂房、设施是否得到维护和保养、厂房、设施是否得到维护和保养4、文件是否按规定进行了修订、文件是否按规定进行了修订5、是否认真开展了再验证、是否认真开展了再验证6、对生产过程的偏差是否进行了调查处理、对生产过程的偏差是否进行了调查处理7、质量管理部门是否履行了职责、质量管理部门是否履行了职责8、其它还有哪些方面、其它还有哪些方面第四部分第四部分如何开展药品如何开展药品GMP认证跟踪检查认证跟踪检查法律法规的要求法律法规的要求o药品管理法药品

48、管理法第六十八条：药品监督管理部门应当按照规第六十八条：药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规定，依据药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认范，对经其认证合格的药品生产企业、药品经营企业进行认证后的跟踪检查。证后的跟踪检查。o药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法 第四十条监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关第四十条监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况，监督检法律、法规及实施药品生产质量管理规范的情况，监督检查包括药品生产许可证换发的现场检查、药品生产质

49、量查包括药品生产许可证换发的现场检查、药品生产质量管理规范跟踪检查、日常监督检查等。管理规范跟踪检查、日常监督检查等。第四十一条各级（食品）药品监督管理部门组织监督检第四十一条各级（食品）药品监督管理部门组织监督检查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查查时，应当制订检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的情况，检查结果应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。应当提出整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。法律法规的要求法律法规的要求o药品生产质量管理规范认证管理办法的规定：药品生产质量

50、管理规范认证管理办法的规定：第二十四条（食品）药品监督管理部门应组织对取得药品第二十四条（食品）药品监督管理部门应组织对取得药品GMPGMP证书的药品生产企业实施跟踪检查；省、自治区、直辖市（食证书的药品生产企业实施跟踪检查；省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门负责对本辖区内取得药品品）药品监督管理部门负责对本辖区内取得药品GMPGMP证书的药品证书的药品生产企业进行跟踪检查，跟踪检查情况应及时报国家食品药品监督管生产企业进行跟踪检查，跟踪检查情况应及时报国家食品药品监督管理局。理局。第二十五条（食品）药品监督管理部门应制订年度跟踪检查计第二十五条（食品）药品监督管理部门应制订年度跟踪检