药物临床试验.ppt

《药物临床试验.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物临床试验.ppt（85页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、药物临床试验研究药物临床试验研究许重远许重远南方医院国家药物临床试验机构南方医院国家药物临床试验机构临床试验（临床试验（Clinical trial)指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。的是确定试验用药品的疗效与安全性。临床研究分期临床研究分期 I I期：期：新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力新药试验的起始期，包括耐受性试

2、验、药代动力学研究、生物利用度测定。目的是确定可用于临床新学研究、生物利用度测定。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。药的安全有效剂量与合理给药方案。II II期：期：对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察。对新药的疗效、适应证、不良反应进行详细考察。通过随机对照临床试验，对新药的安全有效性作出确通过随机对照临床试验，对新药的安全有效性作出确切评价。切评价。临床研究分期临床研究分期IIIIII期：期：扩大临床试验，在全国或国际范围内进行，目的扩大临床试验，在全国或国际范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应证、不良反应、是在较大范围内对新药的疗效、适应证、不良反应

3、、药物相互作用进行评价。药物相互作用进行评价。IVIV期：期：在在新新药药投投产产以以后后进进行行，为为上上市市后后临临床床试试验验或或称称为为上上市市后后药药物物监监察察（PostmarkingSurveillancePMS）。目目的的是是对对已已在在临临床床广广泛泛应应用用的的新新药药进进行行社社会会性性考考察察。着着重重于于新新药药的的不不良良反反应应监监察察（AdverseDrugReactionSurveillanceADRS）.如何进行临床试验如何进行临床试验1新药临床试验必须有药政管理当局新药临床试验必须有药政管理当局(SFDA,State food&Drug Administr

4、ation)的批件。的批件。2应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规，GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范管理规范(ICHGCP)。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。学设计的原则与方法。5制定临床试验方案制定临床试验方案(protocol)与临床试验标准操与临床试验标准操作规程作规程(SOP)。6建立确定临

5、床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。(三)S-3新药临床试验中要求遵循执行的伦理原则新药临床试验中要求遵循执行的伦理原则和指导原则：和指导原则：1.赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言2.中华人民共和国新药审批办法：中华人民共和国新药审批办法：3.中国中国GCP指导原则指导原则:4.WHO GCP指导原则指导原则5.ICHGCP指导原则指导原则 6.新药新药(西药西药)临床研究指导原则临床研究指导原则7.新药新药(西药西药)临床前研究指导原则临床前研究指导原则(三)S-4临床试验前应考虑的伦理原则临床试验前应考虑的伦理原则1赫尔辛基宣言的原则与赫尔辛基宣言的原则与ICHGCP原则

6、均应遵循，以原则均应遵循，以保护受试者的权益。保护受试者的权益。2在制订试验方案前应充分评估这项试验带给受试者的在制订试验方案前应充分评估这项试验带给受试者的利与害。只有当受试者的预期利益大于可预见的危害，利与害。只有当受试者的预期利益大于可预见的危害，这项试验才能开始与继续。这项试验才能开始与继续。3申办者与主要研究者应根据前面这些伦理原则准备好申办者与主要研究者应根据前面这些伦理原则准备好设计良好的随机对照设计良好的随机对照(双盲或开放双盲或开放)临床试验方案。临床试验方案。4临床试验方案应在试验开始前报送伦理委员会审评批临床试验方案应在试验开始前报送伦理委员会审评批准。准。5治疗开始前应

7、从每名受试患者中获得患者自愿签署的治疗开始前应从每名受试患者中获得患者自愿签署的知情同意书。知情同意书。6应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。(三)S-5I I期临床试验期临床试验Phase I Clinical Trial新药新药I期临床试验期临床试验新药人体试验的起始阶段新药人体试验的起始阶段I期临床试验的内容期临床试验的内容1.药物耐受性试验药物耐受性试验 Tolerance Study2.药代动力学研究药代动力学研究 Pharmacokinetic Study药物耐受性试验药物耐受性试验1 药物人体试验最初阶段药物人体试验最初阶段2 健康人体内进

8、行健康人体内进行3 确定人体对药物的耐受情况确定人体对药物的耐受情况4 从绝对安全的初始剂量开始从绝对安全的初始剂量开始包括单次给药耐受性试验和连续给药耐受性试包括单次给药耐受性试验和连续给药耐受性试验。验。药代动力学研究药代动力学研究1 健康人体内进行健康人体内进行2 测定药物在血、尿以及其他组织的浓度测定药物在血、尿以及其他组织的浓度包括单次给药和连续给药药代动力学研究。包括单次给药和连续给药药代动力学研究。4 如为全新口服制剂，应进行进食对药物吸收影如为全新口服制剂，应进行进食对药物吸收影 响的研究响的研究5 5 如为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行如为前体药物或在人体内主要以代谢方

9、式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢物消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究结构及其药代动力学的研究新药新药期或期或期临床试验阶段的药代动力学研期临床试验阶段的药代动力学研究究在相应病人体内的药代动力学研究，包括单在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药和多次给药次给药和多次给药新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响）；受损，老年人等因素对药代动力学的影响）；特殊人群的药代动力学研究及人体内血药浓特殊人群的药代动力学研究及人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究等度和临床药理效应相关

10、性的研究等1 在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性。人体对该药的耐受性。2 对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为为II 期临床试验提出合理的试验方案。期临床试验提出合理的试验方案。目的目的I期临床试验工作程序期临床试验工作程序1接到药政管理当局接到药政管理当局(SDA)下达的批件下达的批件2签订合同签订合同3阅读有关资料及文献，选择、组织试验研阅读有关资料及文献，选择、组织试验研 究小组究小组4计算并确定耐受

11、性试验最小初始剂量与最计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量大剂量5制定、讨论、确定制定、讨论、确定I期临床试验方案期临床试验方案6试验方案呈报伦理委员会审批试验方案呈报伦理委员会审批I期临床试验工作程序期临床试验工作程序(续续1)7I期试验前准备工作：期试验前准备工作：l筛选志愿受试者筛选志愿受试者l准备知情同意书准备知情同意书l准备记录表格与试验流程图准备记录表格与试验流程图l血药浓度监测方法标准化考核血药浓度监测方法标准化考核lI期病房准备（监护、急救、观察等）期病房准备（监护、急救、观察等）I期临床试验工作程序期临床试验工作程序(续续2)8 I期试验方案伦理委员会批准后，制定试期试

12、验方案伦理委员会批准后，制定试 验进验进度计划度计划9 试验前受试者签署知情同意书试验前受试者签署知情同意书10.筛选志愿者筛选志愿者11受试者随机分组受试者随机分组12.按照试验方案与进度计划进行按照试验方案与进度计划进行I期临床试期临床试 验验14数据处理、统计分析数据处理、统计分析15总结报告总结报告试验方案（试验方案（Protocol）叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机的条件。方案必须由参加试验的主要

13、研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。构和申办者签章并注明日期。I期临床试验方案期临床试验方案1单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案2单次给药药代动力学交叉试验方案单次给药药代动力学交叉试验方案3连续给药耐受性试验与药代动力学试验方连续给药耐受性试验与药代动力学试验方案案I期临床试验方案期临床试验方案1首页：首页：项目名称，研究者姓名，单位，申办者负项目名称，研究者姓名，单位，申办者负责人姓名，单位。责人姓名，单位。2简介：简介：试验药物中文名，国际非专利药名试验药物中文名，国际非专利药名(International Non-proprietary Name of Pharmaceu

14、tical Substances,INN)，结构式，结构式，化学名，分子式，分子量，理化性质，药理作用。化学名，分子式，分子量，理化性质，药理作用。作用机制，临床前药理、毒理研究结果摘要作用机制，临床前药理、毒理研究结果摘要(如已如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果在国外进入临床试验，介绍初步试验结果)。3研究目的：研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性。代动力学与耐受性。I 期临床试验方案期临床试验方案4试验样品：试验样品：样品名称，代号，制剂与规格，样

15、品名称，代号，制剂与规格，制剂制备单位，制备日期，批号，有效期，制剂制备单位，制备日期，批号，有效期，药检部门检验人用合格报告，给药途径，药检部门检验人用合格报告，给药途径，贮存条件，数量贮存条件，数量(剂量总数，制剂总数剂量总数，制剂总数)。5受试者选择：受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准淘汰标准(根据各类具体药物制定根据各类具体药物制定)，入选人，入选人数数名，姓名、年龄、性别、体重、身高、名，姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族籍贯、民族(可列表可列表)。I期试验受试者常选期试验受试者常选用男性青年学生。用男性青年学生。6受试者签署知情同意书受试

16、者签署知情同意书I期临床试验方案期临床试验方案7伦理委员会报批：伦理委员会报批：I期临床试验方案包括期临床试验方案包括(1)、(2)、(3)三个试验方案，需分别报送医学伦理三个试验方案，需分别报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始进行试验。委员会审批，批准后才能开始进行试验。8 试验设计与方法试验设计与方法(1)单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验(2)单次给药药代动力学试验单次给药药代动力学试验(3)连续给药药代动力学与耐受性试验连续给药药代动力学与耐受性试验以上三个方案具体设计与试验方法见各个具以上三个方案具体设计与试验方法见各个具体方案。体方案。I期临床试验方案期临床试验方案9 观察指标

17、：观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明。各项指标均需写明。10数据处理统计分析：数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确事先规定数据处理方法，确定正常值范围和异常值确定标准，统计分析方法定正常值范围和异常值确定标准，统计分析方法及负责进行统计的单位等。及负责进行统计的单位等。11总结报告：总结报告：规定试验周期，总结报告完成日期。规定试验周期，总结报告完成日期。12末页：末页：试验地点、资料保存者、研究者与申办者试验地点、资料保存者、研究者与申办者签名。签

18、名。I期临床试验方案期临床试验方案(1)-单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案内容单次给药耐受性试验方案内容17，1012，见，见I期临床试验方案期临床试验方案单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续1)8试验设计与方法：试验设计与方法：(1)开放试验或盲法试验开放试验或盲法试验 一般采用无对照开放试验。耐受性试验一般采用无对照开放试验。耐受性试验中当主要反应缺乏客观指标或不易判定与药中当主要反应缺乏客观指标或不易判定与药物关系时，常采用双盲法对照试验，以判定物关系时，常采用双盲法对照试验，以判定所出现的反应与试验药的相关性所出现的反应与试验药的相关性。

19、单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续2)(2)剂量分组：剂量分组：常设常设5个单次给药剂量组。与临床剂量接近的个单次给药剂量组。与临床剂量接近的3个个剂量组每组剂量组每组810人，最小剂量组与最大剂量组每组人，最小剂量组与最大剂量组每组56人。由小剂量组开始，逐组进行单次给药耐受性试人。由小剂量组开始，逐组进行单次给药耐受性试验，在确定前一个剂量安全耐受的前提下，开始下一验，在确定前一个剂量安全耐受的前提下，开始下一个较大的剂量。每人只接受一个剂量，不得在同一受个较大的剂量。每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验中进行剂量递增试验试者中在单次给药耐受性试验中进

20、行剂量递增试验。单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续3)(4)(4)最大剂量的确定：最大剂量的确定：试验前应确定最大剂量组试验前应确定最大剂量组(相当于相当于或略高于常用临床剂量的高限或略高于常用临床剂量的高限)。当最大剂量仍无不良。当最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。当最大剂量尚未达到，已出反应时，试验即可结束。当最大剂量尚未达到，已出现与药物有关的不良反应，亦应结束试验。现与药物有关的不良反应，亦应结束试验。最大剂量估计最大剂量估计同类药物或结构相近药物的单次最大剂量同类药物或结构相近药物的单次最大剂量动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量动物长毒试验致中毒症状或脏器

21、可逆性损害剂量的的1/10动物长毒试验中最大耐受量的动物长毒试验中最大耐受量的1/51/2单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续4)（5）试验方法）试验方法 1.1.试验前必须对试验药物可能出现的不良反试验前必须对试验药物可能出现的不良反应应有充分的认识和估计，方案应包括处理应应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。准备好试验流程图与记意外的条件与措施。准备好试验流程图与记录表。录表。2.2.受试者于试验前一定时间内进行体检，作受试者于试验前一定时间内进行体检，作心电图、脑电图检查、神经科、眼科检查，心电图、脑电图检查、神经科、眼科检查，进行血液学、血生化检查及尿液分

22、析。所有进行血液学、血生化检查及尿液分析。所有检查方法均应符合标准化要求。检查方法均应符合标准化要求。单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续5)3.3.受试者于试验前签署知情同意书。受试者于试验前签署知情同意书。4.4.试验方案应于试验前已获得伦理委员会批准。试验方案应于试验前已获得伦理委员会批准。5.5.受试者应于试验前一日入住受试者应于试验前一日入住I I期试验病房，晚餐后禁期试验病房，晚餐后禁食食1212小时，试验日早上小时，试验日早上8 8：0000空腹用药，服药后空腹用药，服药后2 2小时小时给予标准早餐，服药后按规定时间观察主观症状与客给予标准早餐，服药后按规定时间观察

23、主观症状与客观体征，服药后观体征，服药后2424小时做全面体检及各项检查与试验小时做全面体检及各项检查与试验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要求确定试验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要求确定试验后不同时间的检查次数与检查项目。受试者一般于试后不同时间的检查次数与检查项目。受试者一般于试验后验后2424小时完成各次检查后，方可离开小时完成各次检查后，方可离开I I期病房。期病房。单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案(续续6)6)单次给药耐受性试验方案单次给药耐受性试验方案I期临床试验方案期临床试验方案(2)-单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案 单次给药药代动力学研

24、究方案内容单次给药药代动力学研究方案内容1-7，10，12，见，见I期临床试验方案期临床试验方案单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案(续续1)8.试验设计与试验方法试验设计与试验方法(1)剂量选择剂量选择 选择耐受性试验中全组受试者均能耐选择耐受性试验中全组受试者均能耐受高、中、低三个剂量，其中，中剂量应受高、中、低三个剂量，其中，中剂量应与临床单次剂量相同或相近，三个剂量之与临床单次剂量相同或相近，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂量的血药浓度是否呈线性关系。量的血药浓度是否呈线性关系。单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力

25、学研究方案(续续2)(2)受试者人数与试验设计：受试者人数与试验设计：选择符合入选标准的选择符合入选标准的812名健康男性青年志名健康男性青年志愿受试者，愿受试者，筛选前筛选前 签署知情同意书，试验设计采签署知情同意书，试验设计采用三向交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入用三向交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入3个个试验组，每组受试者，每次试验时分别接受不同剂试验组，每组受试者，每次试验时分别接受不同剂量的试验药，三次试验后，每名受试者均按拉丁方量的试验药，三次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三种剂量，两次试验设计的顺序接受过高、中、低三种剂量，两次试验间隔均超过间隔均超过

26、5个半衰期。个半衰期。自身交叉拉丁方设计举例自身交叉拉丁方设计举例(高、中、低三剂量药代动力学研究高、中、低三剂量药代动力学研究)单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案(续续3)(3)生物样本分离与测试方法：生物样本分离与测试方法：首选的分离测试方法为首选的分离测试方法为HPLC法，紫外光测定，法，紫外光测定，其它常用的分离方法为其它常用的分离方法为GC、TLC、气质联用、液、气质联用、液质联用，常用的测定方法除紫外分光外，也用荧质联用，常用的测定方法除紫外分光外，也用荧光，可见光等光，可见光等 应写明应写明HPLC与与/或生物法具体测试方法，与或生物法具体测试方法，与测试条件，

27、及所用的仪器名称及型号，生产厂与测试条件，及所用的仪器名称及型号，生产厂与出厂日期。出厂日期。(4）药代动力学测定方法的标准化与质控药代动力学测定方法的标准化与质控药代动力学测定方法标准化与质控药代动力学测定方法标准化与质控l精确度精确度(Precision)，日内差日内差RSD应应15%，在，在LOQ附近最好附近最好20%。l重复性重复性(Reproducibility)，日间差日间差RSD应应15%在在LOQ附近最好附近最好20%。l灵敏度灵敏度(Sensitivity)要求能测出要求能测出35个半衰期后的血药浓度，或能检测个半衰期后的血药浓度，或能检测出出1/10-1/20 Cmax浓度

28、；浓度；确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系系S S形线的直线范围内，并能达到精确度考核要求形线的直线范围内，并能达到精确度考核要求药代动力学测定方法标准化与质控药代动力学测定方法标准化与质控回收率回收率(Recovery)(Recovery)在所测标准曲线浓度范围内，在所测标准曲线浓度范围内，药物自生物样品中的回收率应不低于药物自生物样品中的回收率应不低于7070。提取。提取回收率（绝对回收率），一般应高于回收率（绝对回收率），一般应高于5050特异性特异性(Specificity)(Specificity)应证明所测药物为原形药或应证明

29、所测药物为原形药或其代谢物。其代谢物。药代动力学测定方法标准化与质控药代动力学测定方法标准化与质控标准曲线标准曲线 不同生物样品应制备各自的标准曲线，每条不同生物样品应制备各自的标准曲线，每条标准曲线应至少由标准曲线应至少由5 5个浓度组成，应覆盖整个生物样品个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推。标准曲线不包括零点。提供的浓度范围，不得外推。标准曲线不包括零点。提供标准曲线的线性方程和相关系数，一般相关系数为标准曲线的线性方程和相关系数，一般相关系数为0.950.95。相关系数相关系数(Correlation Coefficient)(Correlation Coefficien

30、t)药代动力学测定方法标准化与质控药代动力学测定方法标准化与质控样样品品稳稳定定性性 对对保保存存在在冷冷冻冻或或室室温温条条件件下下以以及及冻冻结结融融化过程中的样品应进行稳定性考查。化过程中的样品应进行稳定性考查。方方法法学学质质控控 在在测测定定生生物物样样品品中中药药物物浓浓度度时时应应进进行行质质量量控控制制。在在每每批批样样品品测测定定时时应应同同时时制制备备空空白白、低低、中中、高高4 4份质控（标准浓度）管和制备标准曲线。份质控（标准浓度）管和制备标准曲线。单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案(续续4)4)(5)(5)药代动力学参数测定与数据处理药代动力学参数测

31、定与数据处理l血药浓度测定。血管外给药的三个时相为：吸收相、血药浓度测定。血管外给药的三个时相为：吸收相、平衡相、消除相：静脉给药的三个时相为：分布相、平衡相、消除相：静脉给药的三个时相为：分布相、平衡相、消除相。取血的时间点一般为：分布相或平衡相、消除相。取血的时间点一般为：分布相或吸收相取吸收相取3 34 4点，平衡相取点，平衡相取2 23 3点，消除相点，消除相4 46 6点，点，共计共计9 91313点。点。l尿中浓度测定与尿中排出百分率。根据不同时间段尿中浓度测定与尿中排出百分率。根据不同时间段尿样本测定结果计算尿中累积排出百分率。尿样本测定结果计算尿中累积排出百分率。l药时曲线与数

32、据处理药时曲线与数据处理 应提出药时曲线的数学表达应提出药时曲线的数学表达式，并计算药代动力学参数。呈线性的房室模型，式，并计算药代动力学参数。呈线性的房室模型，应按照应按照SDASDA新药审批规定要求，提供不同给药途经的新药审批规定要求，提供不同给药途经的新药药代动力学各项参数新药药代动力学各项参数。单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案(续续5)9.观察指标观察指标 健康男性青年志愿受试者试验前作健康筛选检查，全健康男性青年志愿受试者试验前作健康筛选检查，全部观察指标同耐受性试验。部观察指标同耐受性试验。试验后试验后(停药后停药后24小时小时)各项观察指标原则上同试验前。各项

33、观察指标原则上同试验前。指标观察项目多少与试验药物的新药类别有关。非一指标观察项目多少与试验药物的新药类别有关。非一类药物，监测指标可适当减少。应在试验前，由申办类药物，监测指标可适当减少。应在试验前，由申办者与研究者共同商定。明确地在药代动力学试验方案者与研究者共同商定。明确地在药代动力学试验方案中写明。中写明。单次给药药代动力学研究方案单次给药药代动力学研究方案(续续6)10.总结报告：总结报告：药代动力学研究报告，应提供：药代动力学研究报告，应提供：l研究设计与研究方法研究设计与研究方法l测试方法及条件，包括所用仪器型号测试方法及条件，包括所用仪器型号l方法学的标准化考核结果方法学的标准

34、化考核结果l每个受试者给药后各时间点血浓度，各时间段尿每个受试者给药后各时间点血浓度，各时间段尿浓度与尿中累积排出百分率，各个剂量组每个时浓度与尿中累积排出百分率，各个剂量组每个时间点血浓度均数间点血浓度均数 标准差，药时曲线图，并比较标准差，药时曲线图，并比较曲线拟合计算值与实测值的符合程度，提供各个曲线拟合计算值与实测值的符合程度，提供各个药代动力学参数值。药代动力学参数值。l对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对义，对II期临床试验方案提出建议。期临床试验方案提出建议。I期临床试验方案期临床试验方案(3)-连续给药药代动力学与耐受性试验

35、方案连续给药药代动力学与耐受性试验方案 连续给药药代动力学与耐受性试验方案中，内连续给药药代动力学与耐受性试验方案中，内容容17，1112见见I期临床试验方案。期临床试验方案。连续给药药代动力学与耐受性试验方案连续给药药代动力学与耐受性试验方案(续续1)8试验设计与试验方法试验设计与试验方法(1)选择选择812名健康志愿受试者。健康筛选与检查观察项名健康志愿受试者。健康筛选与检查观察项目同单次给药耐受性试验。目同单次给药耐受性试验。于筛选前受试者签署知情同意书。于筛选前受试者签署知情同意书。试验方案获得伦理委员会批准后开始进行试验。试验方案获得伦理委员会批准后开始进行试验。事先准备好试验流程图

36、与观察记录表。事先准备好试验流程图与观察记录表。(2)受试者于给药前受试者于给药前24小时内，给药后小时内，给药后24小时，给药后小时，给药后72小时小时(第四天第四天)，及给药，及给药7天后天后(第第8天，即停药后天，即停药后24小时小时)进行全部检查，包括症状、体检、神经科、眼科检查、进行全部检查，包括症状、体检、神经科、眼科检查、心电图、脑电图检查，血生化检查，血液学检查与尿心电图、脑电图检查，血生化检查，血液学检查与尿液分析。液分析。连续给药试验方案连续给药试验方案(续续2)(3)(3)试验药物剂量：采用试验药物剂量：采用期临床试验拟订的一种期临床试验拟订的一种治疗剂量。并根据单次给药

37、药代动力学参数中治疗剂量。并根据单次给药药代动力学参数中的消除半衰期和的消除半衰期和期临床试验给药方案中制订期临床试验给药方案中制订的服药间歇和给药日数的服药间歇和给药日数(4)(4)达稳态后应连续测定三天的谷浓度达稳态后应连续测定三天的谷浓度,稳态后根据稳态后根据药物半衰期和分布特性在不同时间点采取血药药物半衰期和分布特性在不同时间点采取血药浓度浓度连续给药试验方案连续给药试验方案(续续3)(4)全部受试者按试验方案要求，于试验前全部受试者按试验方案要求，于试验前1日入住日入住I期病房，接受给药前期病房，接受给药前24小时内各项检查。晚餐后小时内各项检查。晚餐后禁食禁食12小时，试验第小时，

38、试验第1日上午日上午8：00空腹给药，每空腹给药，每日日1次给药或每日次给药或每日2次，间隔次，间隔12小时，连续给药。小时，连续给药。(5)耐受性试验观察指标同单次给药耐受性试验。药耐受性试验观察指标同单次给药耐受性试验。药代动力学血药浓度与尿中浓度测试方法与单次给代动力学血药浓度与尿中浓度测试方法与单次给药药代动力学中测试方法相同。药药代动力学中测试方法相同。药代动力学与生物等效性药代动力学与生物等效性PharmacokineticsPharmacokineticsBioequivalaneceBioequivalanece药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics）定定义义:

39、应应用用动动力力学学原原理理研研究究药药物物在在体体内内吸吸收收、分分布布、代代谢谢（生生物物转转化化）、排排泄泄等等过过程程的的速速度度规规律（时间过程）的科学。律（时间过程）的科学。l l 研究药物在体内的动态规律。研究药物在体内的动态规律。l l 研究体内对药物的作用研究体内对药物的作用 l l 研究药物浓度与时间的变化规律研究药物浓度与时间的变化规律 C-T药代动力学研究范围药代动力学研究范围 包括包括l l吸收（吸收（absorption）l l分布分布(distribution)l l代谢代谢(metabolism or biotransformation)l l排泄排泄(excr

40、etion)l l蛋白结合率蛋白结合率(protein binding rates)生物等效性与生物利用度生物等效性与生物利用度生生物物等等效效性性（bioequivalanece）：一一种种药药物物的的不不同同剂剂型型在在相相同同的的试试验验条条件件下下，给给以以相相同同的的剂剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。量，其吸收速度和程度没有明显的差异。生生物物利利用用度度（bioavailability）：一一种种药药物物或或制制剂剂吸吸收收进进入入血血液液的的速速度度和和程程度度。分分为为相相对对生生物物利利用用度度和和绝绝对对生生物物利利用用度度。对对口口服服药药物物它它描描述述药药物物由

41、由胃胃肠肠道道吸吸收收经经过过肝肝脏脏而而到到达达体体循循环环血血液液中的药量占口服剂量的百分数。中的药量占口服剂量的百分数。生物等效性与生物利用度意义生物等效性与生物利用度意义生物利用度生物利用度是反映药物内在质量的重要指标。是反映药物内在质量的重要指标。生生物物等等效效性性是是保保证证含含有有同同一一药药物物不不同同制制剂剂质质量一致性的主要依据。量一致性的主要依据。相对生物利用度相对生物利用度=检检 验验 品品 的的 A U C 相相同同剂剂量量参参比比标标准准品品的的AUC绝对生物利用度绝对生物利用度=检检 验验 品品 的的 A U C 相同剂量静注品的相同剂量静注品的AUCII期临床

42、试验Phase II Clinical Trial随机双盲对照临床试验 Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial(三)S-0II期临床试验目的期临床试验目的确定试验样品是否安全有效确定试验样品是否安全有效与对照要比较治疗价值与对照要比较治疗价值确定适应症确定适应症找出最佳治疗方案：剂量、次数、途径等找出最佳治疗方案：剂量、次数、途径等评价不良反应和危险性，提供防治措施评价不良反应和危险性，提供防治措施临床试验设计的临床试验设计的“四性四性”原则原则 代代表表性性（RepresentativenessRepresentativeness）

43、：指指受受试试对对象象的的确确定定应符合统计学中样本的抽样应符合总体规律这一原则。应符合统计学中样本的抽样应符合总体规律这一原则。重重复复性性（ReplicationReplication）：是是要要求求试试验验结结果果准准确确可可靠靠，经得起重复验证。经得起重复验证。随随机机性性（RandomizationRandomization）：是是要要求求试试验验中中二二组组病病人人的的分配是均匀的，不随主观意志为转移。分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性（合理性（RationalityRationality）：指试验设计既符合专业要求）：指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。与统

44、计学要求，又要切实可行。临床试验设计考虑的内容临床试验设计考虑的内容1对照试验对照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法试验盲法试验(blind trial technique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusion criteria)6病例淘汰标准病例淘汰标准(exclusion criteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosage and administration)(三)S-6临床试验设计临床试验设计(续续)8 药效评价药效评价(assessment of respo

45、nses)9 不良反应评价不良反应评价(evaluation of adverse drug reactions)10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人依从性(patient compliance)12病例数估计病例数估计(assessment of trial size)13病例记录表病例记录表(case reporting forms,CRF)14数据处理数据处理(data management)15统计分析统计分析(statistical analysis)16终止试验终止试验(termination of trial)17试验总结

46、报告试验总结报告(final report)(三)S-7临床试验方案临床试验方案(Protocol)1试验项目标题和试验药品简要介绍试验项目标题和试验药品简要介绍2试验目的与立题理由试验目的与立题理由3试验地点，研究者单位试验地点，研究者单位,姓名，地址及职务。姓名，地址及职务。4主办者单位，主办者姓名，地址及职务。主办者单位，主办者姓名，地址及职务。5试验设计：包括试验类型的对照试验或开放试验，试验设计：包括试验类型的对照试验或开放试验，平行对照或交叉试验采用双盲或单盲，以及随机平行对照或交叉试验采用双盲或单盲，以及随机化方法与步骤等。化方法与步骤等。6说明试验对象包括受试者入选、不入选与淘

47、汰标说明试验对象包括受试者入选、不入选与淘汰标准，病例收集过程及分配方法及根据审评规定、准，病例收集过程及分配方法及根据审评规定、统计学与专业要求确定所需受试病例数。统计学与专业要求确定所需受试病例数。(三)S-8临床试验方案临床试验方案(续续1)1)7 根据药效学、药代动力学研究结果与量效关系，制根据药效学、药代动力学研究结果与量效关系，制定试验药与对照药给药途径、剂量、给药次数和疗定试验药与对照药给药途径、剂量、给药次数和疗程，并说明试验药与对照药品来源，批号与有效期。程，并说明试验药与对照药品来源，批号与有效期。8 给药前、给药期及停药后疗效观察指标包括实验室给药前、给药期及停药后疗效观

48、察指标包括实验室检测项目及其他特殊检查。检测项目及其他特殊检查。9 疗效评价标准及评价方法，随访措施，中途停药标疗效评价标准及评价方法，随访措施，中途停药标准及试验终止的指针。准及试验终止的指针。10不良反应评定标准，检测与记录方法，严重不良反不良反应评定标准，检测与记录方法，严重不良反应报告办法及处理措施。应报告办法及处理措施。11受试病例编号受试病例编号(病例序号病例序号)，随机号，随机数字表，治，随机号，随机数字表，治疗检查流程表，病例报告表疗检查流程表，病例报告表(CRF)及其保存地点与保及其保存地点与保存条件等。在紧急情况下随机编码由何人破码的规存条件等。在紧急情况下随机编码由何人破

49、码的规定。定。(三)S-9临床试验方案临床试验方案(续续2)2)12有关促使患者按处方服药的依从性措施有关促使患者按处方服药的依从性措施13为获得受试者知情同意书，应给予受试者有关试为获得受试者知情同意书，应给予受试者有关试验药物与试验情况的信息。验药物与试验情况的信息。14对参加试验的工作人员的指导，如向试验人员说对参加试验的工作人员的指导，如向试验人员说明有关试验的方法及有关所用药物与服药方法。明有关试验的方法及有关所用药物与服药方法。15评价结果的方法评价结果的方法(如统计方法如统计方法)及病人及病人(受试者受试者)退退出试验的方法均应加以说明。出试验的方法均应加以说明。16试验的时间安

50、排、进度与完成日期试验的时间安排、进度与完成日期17对试验病例的医疗护理作出规定对试验病例的医疗护理作出规定18与本项试验方案有关文献，并附随机表，病例报与本项试验方案有关文献，并附随机表，病例报告表。告表。19申办者与研究者签名。申办者与研究者签名。(三)S-10 2 2对照试验的类型对照试验的类型 平行对照试验平行对照试验交叉对照试验交叉对照试验 对照试验类型对照试验类型(三)S-21自身交叉拉丁方设计举例(高、中、低三剂量药代动力学研究)(三)S-22（1 1）平行对照试验适用情况：）平行对照试验适用情况：1）一个疗程可能治愈的疾病。）一个疗程可能治愈的疾病。2）疗程需要较长。）疗程需要