药理学03第三章药动学.ppt

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1、第三章药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokinetics田先翔 1 1要要 求求1掌握药物在体内吸收、分布、代谢、排泄掌握药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律的规律及其影响因素及其影响因素。2掌握药动学的有关概念。掌握药动学的有关概念。3熟悉药物转运的方式及其特点。熟悉药物转运的方式及其特点。2 2Why do we need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1)Drug of choice(2)How much(3)How often(4)For

2、how long3 3Definition体内药体内药物浓度物浓度随时间随时间变化的变化的动力学动力学规律规律药物体内处置药物体内处置(Disposition)(吸收吸收(Absorption)(分布分布(Distribution)(代谢代谢(Metabolism)(排泄排泄(Excretion)4 4Time%of dose20406080100用药后药物在体内量的变化曲线1.5 5 第第 一一 节节药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运第三章第三章Drug TransportDrug Transport 6 6一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的

3、方式：简单扩散简单扩散 载体转运载体转运C主动转运主动转运C易化扩散易化扩散7 71简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点：转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度（Lipid solubilityLipid solubility）成正比成正比顺浓度差，转运速度与浓度差成正比顺浓度差，转运速度与浓度差成正比不耗能（不耗能（ATP）无饱和性与竞争性无饱和性与竞争性转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度(pKa)有关有关8 8影响因素多l l主要是PH 离子障离子障（

4、ion trapping）：分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜（脂溶性高）离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过（脂溶性低脂溶性低）分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少9 9酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)1010Ka=H+A HApKa=pH-lg A HA A HA10pH-pKa=酸性药pH和pKa决定药物分子解离多少碱性药pKa-pH1111 A +H+HAH

5、AH+A pH=7pH=411021 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa-2,酸性酸性总量总量100001总量总量101 A HA10pH-pKa=107-2=105 A HA10pH-pKa=104-2=1021212结论结论（记录下来）（记录下来）酸性药酸性药 l l在在在在酸性酸性酸性酸性的环境中的环境中的环境中的环境中不容易不容易不容易不容易解离解离解离解离,解离性成分解离性成分解离性成分解离性成分少少少少,非解离性非解离性非解离性非解离性成分成分成分成分多多多多,脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性高高高高，易易易易通过生物膜通过生物膜通过生物膜通过生物膜l l在在

6、在在碱性碱性碱性碱性的环境中的环境中的环境中的环境中容易容易容易容易解离解离解离解离,解离性成分解离性成分解离性成分解离性成分多多多多,非解离性成非解离性成非解离性成非解离性成分分分分少少少少,脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性低低低低，不易不易不易不易通过生物膜通过生物膜通过生物膜通过生物膜碱性药碱性药l l在在在在酸性酸性酸性酸性的环境中的环境中的环境中的环境中容易容易容易容易解离解离解离解离,解离性成分解离性成分解离性成分解离性成分多多多多,非解离性成非解离性成非解离性成非解离性成分分分分少少少少,脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性低低低低，不易不易不易不易通过生物膜通过生物膜通过生物膜通过生物膜l l在在

7、在在碱性碱性碱性碱性的环境中的环境中的环境中的环境中不容易不容易不容易不容易解离解离解离解离,解离性成分解离性成分解离性成分解离性成分少少少少,非解离性非解离性非解离性非解离性成分成分成分成分多多多多,脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性高高高高，易易易易通过生物膜通过生物膜通过生物膜通过生物膜1313肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分分子子量量100者者即即不不能能通过通过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道水溶性小分子药物通过细胞膜的水通

8、道受流体静压或渗透压的影响受流体静压或渗透压的影响14143易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)通过通过特异性载体特异性载体从浓度高一侧想浓度低一侧从浓度高一侧想浓度低一侧转运转运如：如：Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能15154主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：C逆浓度梯度逆浓度梯度C耗能耗能C特

9、异性（选择性）特异性（选择性）C饱和性饱和性C竞争性竞争性End of 2nd session 1616 第第 二二 节节药物的体内过程药物的体内过程Absorption,Distribution,Absorption,Distribution,Metabolism and ExcretionMetabolism and Excretion第三章第三章17171吸收(Absorption)从给药部位进入全身循环的从给药部位进入全身循环的跨膜转运跨膜转运过程过程(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位？l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解

10、离影响小主要在小肠1.11.1常用的给药途径常用的给药途径A消化道给药消化道给药A注射给药注射给药A吸入给药吸入给药A经皮给药经皮给药口服口服舌下含服舌下含服直肠给药直肠给药Z静脉注射静脉注射Z动脉注射动脉注射Z肌肉注射肌肉注射Z皮下注射皮下注射Z特殊注射特殊注射1818GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution1919(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous，iv)直接将药物注入静脉血管直接将药物注入静脉血管(

11、3)肌肉注射肌肉注射(Intramuscular injection,im)(4)皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药，大多水溶性药可滤过可滤过不存在不存在吸收！吸收！2020(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡 吸收迅速吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Trans

12、dermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油21211.2 影响吸收的因素影响吸收的因素Factors modulating drug absorptionFactors modulating drug absorption:A.药物因素药物因素B.生物学因素（临床医生应该注意的）生物学因素（临床医生应该注意的）C.首关效应首关效应（1 1）、物理化学因素）、物理化学因素（2 2）、剂型、剂量）、剂型、剂量（3 3）、给药途径）、给药途径（4 4）、给药时间）、给药时间（5 5）、生物利用度）、生物利用度(1)(1)

13、胃肠胃肠pHpH(2)(2)胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动 (3)(3)胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物(4)(4)环境（吸收部位）的血液循环环境（吸收部位）的血液循环(5)(5)血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率-应重点掌握此概念应重点掌握此概念 2222代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首过消除首过消除 (First pass eliminaiton)口服给药时口服给药时,药物被肝脏和药物被肝脏和(或或)肠黏膜破坏肠黏膜破坏 进入血循环的量减少的现象进入血循环的量减少的现象232324242.分布分布 (Distribution)药物从血循到达全身

14、（作用靶器官、药物从血循到达全身（作用靶器官、储存、代谢、排泄等部位）储存、代谢、排泄等部位）分布分布平衡平衡再分布再分布再平衡再平衡影响分布的因素影响分布的因素2525r药物理化性质（脂溶性、PKa）r局部 pH、血流量和组织大小r与组织亲和力r组织通透性、毛细血管通透性r血浆蛋白结合率 r组织屏障 Factors modulating drug distribution:pH=7.0pH=7.42626血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD+DD可逆性（可逆性（Reversible equilibriumeversible equilibriu

15、m），结合量与，结合量与D、PT和和KD有关。有关。DP不能通过细胞膜，影响分布不能通过细胞膜，影响分布非特异性（非特异性（Nonspecific Nonspecific）可饱和性（可饱和性（Saturable）竞争性竞争性(competitivecompetitive）DP DP2727A 药：90%80%B 药：90%竞争血浆蛋白结合A药物之间的竞争药物之间的竞争A 药物与代谢物之药物与代谢物之间竞争间竞争 核黄疸核黄疸A肝、肾功能不肝、肾功能不全时，全时，P减少减少2828血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成29292大分子、脂溶

16、度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过BBB2有中枢作用的药物脂溶度比较高有中枢作用的药物脂溶度比较高2BBB可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性。大剂量青霉素有效大剂量青霉素有效2也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)3030脂溶性、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘屏障（Placental barrier）31313.代谢

17、（生物转化代谢（生物转化,Metabolism,Biotransformation）：）：3、1 部位：部位：主要在肝脏。主要在肝脏。其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应3232药物氧化代谢(Oxidation)l细胞色素P450单氧化酶系l俗称 肝药酶，其活性受许多因素影响3333CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D63434肝药酶肝药酶 活性受许多因素影响活性受许多因素影响 年龄年龄 营养营养 肝脏功能肝脏功能 药物药物

18、 3535l药酶诱导药酶诱导(Induction)：使酶的活性增强、数量增加。使酶的活性增强、数量增加。苯巴比妥、苯妥英钠、利福平；环境污染物，如苯丙苯巴比妥、苯妥英钠、利福平；环境污染物，如苯丙芘等芘等可导致自身耐受性或交叉耐受性可导致自身耐受性或交叉耐受性l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：使酶的活性降低、数量减少。使酶的活性降低、数量减少。西米替丁、氯霉素、普罗地芬等竞争酶的代谢途径西米替丁、氯霉素、普罗地芬等竞争酶的代谢途径 可导致药效增强或药物中毒可导致药效增强或药物中毒36364.排泄排泄(Excretion)：肾脏（肾脏（主要主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳

19、汁等4、1途径途径3737主动分泌(Active Secretion)被动重吸收(Passive reabsorption)滤过(Filtration)Kidney3838v尿液尿液PHv竞争性抑制分泌通道（主动分泌）竞争性抑制分泌通道（主动分泌）影响肾脏代谢影响肾脏代谢v肝肠循环肝肠循环4、2 影响排泄的因素影响排泄的因素3939LiverGutFeces excretionPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct4040某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,

20、并从尿内排出？（提提示示：细细胞胞内内PH7.0PH7.0，细细胞外胞外PH7.4PH7.4）问问 题题4141解决问题解决问题A减少吸收减少吸收A影响分布影响分布A促进排除促进排除A药理性拮抗药（解毒药）药理性拮抗药（解毒药）4242第第第第 三三三三 节节节节药物消除动力学药物消除动力学药物消除动力学药物消除动力学Elimination KineticsElimination Kinetics第三章第三章4343体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 一级消除动力学一级消除动力学（恒比消除）（恒比消除）(First order elimination

21、kinetics)：n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学（恒量消除）（恒量消除）(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)4444一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）转运（消除）速度速度与浓度差成正比与浓度差成正比lgCt=lgC0-ktlgektlge=lgC0-lgCt=lg(C0/Ct)lg2 2.303/K半衰期半衰期(t1/21/2):药物浓度下降一半所需要的时间药物浓度下降一半所需要的时间.4545二

22、、零级消除动力学二、零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学大后的消除动力学。因消除能力饱和，单位时间消除药量因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关不变，消除速度不再与药物浓度有关 4646 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in PharmacokineticsImportant Parameters in Pharmacokinetics 第三章第三章4747一、消除半衰期一、消除半衰期（Half-life,T1/2

23、）血浆药物浓度下降一半所需时间血浆药物浓度下降一半所需时间一级消除动力学一级消除动力学 T1/2=0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值与浓度无关，为恒定值4848 零级消除动力学零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。消除动力学。T1/2=0.5 C0/k因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关消除速度不再与药物浓度有关 4949 相对生物利用度相对生物利用度：不同制剂：不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%二、生物

24、利用度二、生物利用度(Bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度(1)吸收相对量：吸收相对量：l 绝对生物利用度绝对生物利用度：(2)吸收速度：吸收速度：TmaxF=100%AUC血管外血管外AUC静注静注5050三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛5151 体内药物的药量体内药物的药量体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系时间关系时间关系Time course of drug concentrationTime course of drug concentration第三章第三章5252hrshrsPlasma conce

25、ntrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curveCminTe5353二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度(Steady-st

26、ate concentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC5454稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关5555小小 结结1 1药物转运方式与特点：被动转运特点（药物转运方式与特点：被动转运特点（药物转运方式与特点：被动转运特点（药物转运方式与特点：被动转运特点（PHPHPHPH值对药物脂值对药物脂值对药物脂值对药物脂溶扩散的影响；膜孔扩散），特

27、殊转运特点（主动转运、溶扩散的影响；膜孔扩散），特殊转运特点（主动转运、溶扩散的影响；膜孔扩散），特殊转运特点（主动转运、溶扩散的影响；膜孔扩散），特殊转运特点（主动转运、易化扩散）。易化扩散）。易化扩散）。易化扩散）。2 2 2 2吸收及其影响因素：首关消除的概念及意义；影响吸吸收及其影响因素：首关消除的概念及意义；影响吸吸收及其影响因素：首关消除的概念及意义；影响吸吸收及其影响因素：首关消除的概念及意义；影响吸收的因素。收的因素。收的因素。收的因素。3 3 3 3分布及其影响因素：影响分布因素（药物性质、血浆分布及其影响因素：影响分布因素（药物性质、血浆分布及其影响因素：影响分布因素（药物

28、性质、血浆分布及其影响因素：影响分布因素（药物性质、血浆蛋白结合率、与组织的亲和力；组织器官的血液量；血蛋白结合率、与组织的亲和力；组织器官的血液量；血蛋白结合率、与组织的亲和力；组织器官的血液量；血蛋白结合率、与组织的亲和力；组织器官的血液量；血脑屏障和胎盘屏障）。脑屏障和胎盘屏障）。脑屏障和胎盘屏障）。脑屏障和胎盘屏障）。4 4 4 4代谢及其影响因素：药物代谢的形式、结果；肝药酶代谢及其影响因素：药物代谢的形式、结果；肝药酶代谢及其影响因素：药物代谢的形式、结果；肝药酶代谢及其影响因素：药物代谢的形式、结果；肝药酶的其特点；药物对肝药酶的诱导和抑制。的其特点；药物对肝药酶的诱导和抑制。的

29、其特点；药物对肝药酶的诱导和抑制。的其特点；药物对肝药酶的诱导和抑制。5 5 5 5排泄及其影响因素：药物的排泄途径；尿液酸碱度、排泄及其影响因素：药物的排泄途径；尿液酸碱度、排泄及其影响因素：药物的排泄途径；尿液酸碱度、排泄及其影响因素：药物的排泄途径；尿液酸碱度、肝肠循环对药物排泄的影响。肝肠循环对药物排泄的影响。肝肠循环对药物排泄的影响。肝肠循环对药物排泄的影响。6 6 6 6药动学的基本概念：药物消除类型及特点（一级动力药动学的基本概念：药物消除类型及特点（一级动力药动学的基本概念：药物消除类型及特点（一级动力药动学的基本概念：药物消除类型及特点（一级动力学消除、零级动力学消除），消除半衰期（生物半衰期、学消除、零级动力学消除），消除半衰期（生物半衰期、学消除、零级动力学消除），消除半衰期（生物半衰期、学消除、零级动力学消除），消除半衰期（生物半衰期、血浆半衰期），坪值，生物利用度，表观分布容积。血浆半衰期），坪值，生物利用度，表观分布容积。血浆半衰期），坪值，生物利用度，表观分布容积。血浆半衰期），坪值，生物利用度，表观分布容积。5656The end!5757