帕金森病药物治疗现状-陈海波.ppt

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1、 目前帕金森病药物治疗目前帕金森病药物治疗存在的问题存在的问题北京医院神经内科北京医院神经内科陈海波陈海波背景背景六十年代后期左旋多巴引入六十年代后期左旋多巴引入PD的的治疗治疗l大大改善症状大大改善症状l延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率左旋多巴的远期副作用左旋多巴的远期副作用-运动并发症运动并发症l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍运动并发症的发生率运动并发症的发生率2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动19

2、94540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究 问题问题1:左旋多巴存在神经毒性左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？氧自由基对神经元的损害？l争论争论1 有毒性：实验室：有毒性：实验室：LD对培养的对培养的多巴胺能神经元具有毒性。多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病人其无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体纹状体L-dopa浓度远低于实验室给浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所

3、应有的防护。缺乏正常脑所应有的防护。争论争论2 有毒性：有毒性：部分研究显示，部分研究显示，L-dopa 增加了对增加了对MPTP和和6-OHDA 处理的动物模型的神处理的动物模型的神经元损害。经元损害。无毒性无毒性：部分研究结果相部分研究结果相反，增加了神经元恢复。反，增加了神经元恢复。争论争论3 无毒性：在正常人和正常无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损未引起多巴胺能神经元损害。害。有毒性：这不代表有毒性：这不代表PD的情的情况，况，PD时黑质处于氧化应激状时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的态，防御机制受损，而

4、正常的防御机制完好。防御机制完好。目前的结论：没有确切的目前的结论：没有确切的证据表明证据表明LD 对对 PD患者的黑质患者的黑质神经元具有毒性作用，神经元具有毒性作用，从临床从临床看，增加左旋多巴治疗改善了看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可尽管还不能排除存在毒性的可能，能，但还不能单纯但还不能单纯 因为这个原因为这个原因而限制该药的使用。因而限制该药的使用。l问题问题2：左旋多巴使用的原则：左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效细水长流，不求全效 体外实验证据：体外实验证据：高剂量高剂量LD100-250umol/L增加培

5、养增加培养的多巴胺神经元死亡。的多巴胺神经元死亡。低剂量低剂量LD50umol/L减少培养的减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。神经元死亡，增加神经元数目。促使运动并发症发生的因促使运动并发症发生的因素素来自临床的证据来自临床的证据l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者，发病年龄轻者，70岁以上发岁以上发病者很少发生病者很少发生 导致运动并发症的关键导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激样刺激l纹状体多巴胺能末梢丧失，使多纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退巴胺贮存、释放调节功能减退l间歇性给予短半衰期的多巴胺

6、能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物多巴胺多巴胺自然自然在突触内浓度在突触内浓度恒定恒定对受体的刺激是对受体的刺激是持续持续的的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈在突触内浓度呈脉冲脉冲样样受体受到的刺激是受体受到的刺激是间间歇性歇性的的非生理性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间(min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴(ng/ml)Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.左旋多巴左

7、旋多巴WHY :非生理性的刺激（脉冲样的）非生理性的刺激（脉冲样的）正常证据证据l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa，引起了疗效减退。引起了疗效减退。lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模处理的猴模型中更易引起异动症。型中更易引起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂，当按持同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。续方式给药时，异动症消失。证据证据l在猴在猴 PD PD 模型中，模型中，脉冲样给脉冲样给予予 L-dopaL-dopa，使得与异动使得与异动症症 的的 发发 生有关的基因（如生

8、有关的基因（如PreproenkephalinPreproenkephalin和和FosB)FosB)上调。上调。运动并发症的对策运动并发症的对策l寻找交叉点：取得较好疗效又寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动不引起异动l增加服用次数，每日剂量不变增加服用次数，每日剂量不变l改用控释剂型改用控释剂型 l加用其他药物，减少多巴用量加用其他药物，减少多巴用量l加用加用COMT-Il问题问题3：在起用：在起用LD时是否一开始时是否一开始就给予控释剂型？就给予控释剂型？缘由：临床证实：在长期服缘由：临床证实：在长期服用用LD后出现运动波动，后出现运动波动，改用长改用长效的控释剂型可以控制或改善运效的

9、控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。动波动的症状。l不应一开始就用控释剂型不应一开始就用控释剂型（Sinemet CR；Madopar HBS）理由：理由：1.改用控释剂型改用控释剂型,需增加剂量的需增加剂量的30%。2.2.价格昂贵。价格昂贵。3.3.没有提供额外的临床改善没有提供额外的临床改善。一项前瞻双盲对照研究显示，一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上运动并发症的发生及发生时间上没有差异。没有差异。l问题问题4：早期：早期PD病人在出病人在出现功能损害需症状治疗是现功能损害需症状治疗是首选：首选：1.LD?2.

10、多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂?多巴胺激动剂多巴胺激动剂l多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为胺相似。最初作为 LD 的辅的辅助用药用于晚期出现运动并助用药用于晚期出现运动并发症的患者发症的患者。激动剂优点激动剂优点l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。争性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半衰期长，提供持续上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭，溴隐亭 48h

11、)l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为 PD 后首先使用后首先使用激动剂激动剂培高利特培高利特可以减少并发症的发生。可以减少并发症的发生。一项研一项研究显示，运动并发症发生率：究显示，运动并发症发生率：l 培高利特组治疗一年后为培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为年后为16.3%l LD组治疗一年后为组治疗一年后为18.5%，3年后为年后为32.9%RopinirolelRopinirole起始治疗者不管是否起始治疗者不管是否加用加用LD，异动症的发生率异动症的发生率（20%）明显低于）明显低于LD（45%）起始治疗者。起始治疗者

12、。l单用单用Ropinirole者异动症的发生者异动症的发生率（率（5%）明显低于单用）明显低于单用LD组组（36%）Pramipexolel非麦角类非麦角类D2和和D3受体激素受体激素l一项对比研究（一项对比研究（2年，双盲随机）年，双盲随机）Pramipexole组最终平均剂量组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性加用开放性LD剂量剂量264mg/d LD组组 平均剂量平均剂量509mg/d （36%加用开放性加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组组 28%LD组组 51%l试验终点时异动症发生率试验终点时异动症发生率 Pra

13、mipexole组组 10%LD组组 31%DR激动剂减少并发症的机制激动剂减少并发症的机制长效的激动剂提供了持续的多巴胺能长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激刺激l长效的激动剂如溴隐亭、长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率减少运动并发症的发生率l间歇给予短效激动剂如间歇给予短效激动剂如quinpirole或或CY208能迅速引起异动症与能迅速引起异动症与LD类似类似l短效激动剂持续给药时运动并发症短效激动剂持续给药时运动并发症减少减少DR激动剂的神经保护作用激动剂的神经保护作用实验室证据实验室证据l与与LD相比，溴隐亭和相比，溴隐亭和Ropinirole明明显降低

14、显降低MPTP处理的猴模型异动症处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。l激动剂能保护培养的多巴胺能神经激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性的毒性作用作用lRopinirole 能保护黑质神经元增加能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率转基因鼠的存活率DR激动剂保护作用机理激动剂保护作用机理假说假说l减少了减少了LD用量，使用量，使LD介导的氧化代介导的氧化代谢产物减少到最小程度谢产物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合自身受体，减少了多巴胺合成和代谢成和代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除

15、作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢复纹状体多巴胺能能力，减少恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性性毒性DR激动剂用药方法激动剂用药方法l多数医生选择从小剂量开始多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用免各种近期副作用。l多巴胺激动剂的经济学问题，多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种国内有三种DA激动剂，在激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费北京市除溴隐亭外均为自费药药lLD为公费药。为公费药。l问题问题5 安坦的滥用安坦的滥用抗胆碱药物作用机制抗胆碱药物作用机制

16、l确切的机制尚不清楚，一般认为确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。酰胆碱处于平衡状态。PD状态状态下出现不平衡。临床上胆碱能药下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重物能加重PD症状，抗胆碱药物症状，抗胆碱药物则减轻则减轻PD症状，支持这个观点。症状，支持这个观点。副作用副作用中枢性中枢性l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生副作用副作用周围性周围性l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎

17、用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓适用范围适用范围l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）势障碍无明显疗效）l认知功能正常认知功能正常问题问题6：关于保护性治疗：关于保护性治疗神经保护的环节神经保护的环节l病因和发病机制病因和发病机制-最为理最为理想想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身 病因病因-流调结果流调结果散发性散发性PD-环境因素起重要作环境因素起重要作用。危险性增加的因素：用。危险性增加的因素：l住在农村住在农村l吃井水吃井水l杀虫剂杀虫剂l木浆厂

18、木浆厂lMPTPl感染感染l锄草剂锄草剂MAO-B抑制剂抑制剂-Selegiline selegiline 机制机制1：MPTP MAO-B MPP+Selegiline抑制抑制MAO-B，从而从而阻断氧化应激反应，自由基生成阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。减少，缓解神经元变性速率。机制机制2：l实验研究证明其机制可能由实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、分子上调：谷胱甘肽、SODSOD、BCL-2BCL-2Selegil

19、ine 临床研究临床研究-DATATOPl推迟残障发生，推迟推迟残障发生，推迟LD的使的使用。用。l延缓运动症状和体征进展。延缓运动症状和体征进展。Selegiline 临床研究临床研究l与与LD合用增加了死亡率合用增加了死亡率l不能阻断疾病进展不能阻断疾病进展EducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/-COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(?Selegiline)Functional impairmentNoYesDopamine AgonistsParkinsons DiseaseDopamine Agonist+Levodopa(+/-COMT inhibitor)AddCOMT inhibitorIf not onMotor complicationsSee section on management ofMotor complicationsUnacceptable controlwith medical therapySee section on surgical treatment