肿瘤内科治疗王洁课件.ppt
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1、抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展北京大学临床肿瘤学院北京大学临床肿瘤学院王王 洁洁 抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗抗肿瘤药物历史进展抗肿瘤药物历史进展 第一里程碑:第一里程碑:氮芥氮芥(1946)1950s:CTX、5Fu 第二里程碑:第二里程碑:铂类(铂类(70 s)1980s:ADM、CBP、EPI、VDS、IFO、5Fu(体内体内5Fu)(低毒)(低毒)第三里程碑:第
2、三里程碑:1990s Taxanes(Paclitaxel,Docetaxel)NVB、GEM、TOPO抑制剂抑制剂 (Topotecan,CPT-11)第四里程碑:?靶向治疗第四里程碑:?靶向治疗90s 90s 新化疗药物:新化疗药物:US FDA US FDA 批准应批准应用于晚期用于晚期NSCLCNSCLC 1994 vinorelbine/cisplatin and vinorelbine1998 gemcitabine/cisplatin1998 paclitaxel/cisplatin1999 docetaxel(after platinum)2003 docetaxel/cisp
3、latin2003 gefitnib(after platinum and docetaxel)2004 pemetrexed(after platinum)2004 erlotinib(after 1 prior chemotherapy)抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物治疗进展抗肿瘤药物发展简史抗肿瘤药物发展简史细胞毒药物的分类、机制细胞毒药物的分类、机制内分泌治疗内分泌治疗-乳腺癌乳腺癌分子靶向药物分子靶向药物耐药调变剂的应用耐药调变剂的应用化疗期改善生活质量治疗化疗期改善生活质量治疗 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生
4、物代谢特点分类根据细胞生物代谢特点分类 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类根据细胞生物代谢特点分类 细胞增殖动力学与抗肿瘤药物细胞增殖动力学与抗肿瘤药物DNADNA合成前期合成前期 (G1G1)DNADNA合成期合成期(S)(S)DNADNA合成后期合成后期(G2)(G2)DNADNA有丝分裂期有丝分裂期(M)(M)细胞增殖周期细胞增殖周期MG2G1S(DNA合成合成)G0死亡死亡丢失丢失增殖细胞增殖细胞非增殖细胞非增殖细胞细胞周期分类细胞周期分类周期特异性周期特异性周期非特异性周期非特异性抗肿瘤药物分类抗肿
5、瘤药物分类 细胞周期特异药物特点细胞周期特异药物特点选择增殖周期某时相选择增殖周期某时相靶点:靶点:DNA合成前体、相关酶合成前体、相关酶(S)微管蛋白微管蛋白(M)等等作用弱、缓、时间依赖性作用弱、缓、时间依赖性小剂量、持续性小剂量、持续性抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类 细胞周期非特异药物特点细胞周期非特异药物特点选择增殖期、选择增殖期、G0细胞细胞作用靶点:作用靶点:DNA单、双链,单、双链,影响影响mRNA、蛋白质合成、蛋白质合成细胞毒强度细胞毒强度/剂量呈正比剂量呈正比作用强、迅速作用强、迅速大剂量、间歇性大剂量、间歇性常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物 常用的细胞周期非特
6、异性药物常用的细胞周期非特异性药物 细胞毒类药物细胞毒类药物根据化学结构分类根据化学结构分类根据根据细胞增殖周期分类细胞增殖周期分类根据细胞生物代谢特点分类根据细胞生物代谢特点分类 作用于细胞生物代谢靶点的药物作用于细胞生物代谢靶点的药物90s新药剂量、适应症新药剂量、适应症吉西他滨吉西他滨/健择健择(gemcitabine,GEM)阿糖胞苷衍生物、周期特异阿糖胞苷衍生物、周期特异(S期期)细胞毒机制:细胞毒机制:1.抑制核糖核苷酸还原酶抑制核糖核苷酸还原酶 脱氧核苷酸合成脱氧核苷酸合成DNA合成合成修复修复 2.胞嘧啶胞嘧啶(C)-鸟嘌呤鸟嘌呤(G)GEM取代取代GEM-G(掩蔽链掩蔽链)D
7、NA断裂、修复断裂、修复(-)3.GEM活性代谢物活性代谢物 临床:胰腺癌、临床:胰腺癌、NSCLC、乳癌、乳癌 正常正常DNA复制复制掩蔽链终止掩蔽链终止DNA聚合酶聚合酶CDPdCDPdCTPgemcitablinetriphasphategemcitablinediphosphategemcitablinemonophosphategemcitabline自增强作用自增强作用dFdUMPdCMP脱氨酶脱氨酶核糖核苷核糖核苷酸还原酶酸还原酶脱氧胞苷激酶脱氧胞苷激酶代谢与排泄代谢与排泄Irinotecan(伊立替肯伊立替肯),topotecan(拓扑替肯拓扑替肯)Irinotecan(CPT
8、-11)/M for Colorectalcancer(Irinotecan(CPT-11)/M for Colorectalcancer(二二二二)(Vanhoefer (Vanhoefer等等等等,2001),2001)SCLC CPT-11(一线一线)(一一)(期期)(Kudoh等等,1998)CPT-11/Cisplatin for SCLCTreatmentInduction Chemotherapy(JCOG 9511)EDEtoposide 100mg/m2 d1-3Cisplatin(EP)80mg/m2 d1Irinotecan 60mg/m2 d1,8,15Cisplati
9、n(IP)60mg/m2 d1RandomizeResults奥沙利铂奥沙利铂(Eloxatin)(L-OHP)第三代铂第三代铂1、2氨基环乙烷氨基环乙烷(DACH)替代替代CDDP氨基氨基靶点靶点-DNADNA链共价结合链共价结合 链间交联链间交联DNA复制、转录复制、转录L-OHP/DNA结合速度、稳定度结合速度、稳定度 CDDP/DNA结合结合 L-OHP/CDDP交叉耐药交叉耐药(-)临床:晚结直肠癌临床:晚结直肠癌(一、二线一、二线)胃、卵巢、胃、卵巢、NSCLC等等限制毒性:末梢神经限制毒性:末梢神经(感觉感觉)、恶、恶/吐、腹泻吐、腹泻 G3/4粘膜炎粘膜炎6.0%奥沙利铂奥沙利
10、铂(Eloxatin)(L-OHP):晚结直肠癌:晚结直肠癌 L-OHP:晚大肠癌:晚大肠癌 随机随机L-OHP/5Fu-FA vs 5Fu-FA (Seymour等等,1999)希罗达希罗达(Xeloda,Capecitabine)具靶向性的具靶向性的5-氟脲嘧啶衍生物氟脲嘧啶衍生物(肿瘤内激活肿瘤内激活)希罗达希罗达(Xeloda)希罗达希罗达(Xeloda)5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FUPyNPase肠肠肝肝肿瘤肿瘤CECyDCyD希罗达希罗达(Xeloda)经酶转化经酶转化5FUCE/羟酸酯酶羟酸酯酶5-DFCR/5-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 5-DFU
11、R/5-脱氧脱氧-5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶CyD/胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶 PyNPase/嘧啶核苷磷酸化酶嘧啶核苷磷酸化酶晚期结直肠癌晚期结直肠癌Xeloda vs 5Fu/FA(一线一线)*晚期乳腺癌晚期乳腺癌(一线一线)随机:随机:Xeloda*1 vs CMF或或Taxol 晚期晚期NSCLCNSCLC的一线联合化疗的一线联合化疗:近期的随机临床试验近期的随机临床试验(1)(1)研究组研究组Le Chevalier et al 1994Bonomi et al 1996Crino et al 1998Belani et al 1998Cardenal et al 1999 方案方案长春地辛
12、长春地辛/顺铂顺铂长春瑞滨顺铂长春瑞滨顺铂VP16VP16顺铂顺铂泰素泰素(135)/(135)/顺铂顺铂泰素泰素(250)/(250)/顺铂顺铂/G-CSFG-CSFMMC/IFO/MMC/IFO/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂VP16/VP16/顺铂顺铂泰素泰素l l卡铂卡铂VP16/VP16/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂中位生存期中位生存期 (月月)7.47.49.2*9.2*7.77.79.69.610.010.08.88.88.18.18.3*8.3*8.3*8.3*7.27.28.78.71 1年生存率年生存率()()2828363631.631.636.936.939.
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