药物化学-β-内酰胺类抗生素.ppt

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1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素1知识目标：知识目标：掌握掌握-内酰胺类抗生素的抗菌作内酰胺类抗生素的抗菌作用、主要不良反应；熟悉用、主要不良反应；熟悉-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的理化性质、临床用途；理化性质、临床用途；能力目标：能力目标：能够运用所学对病人进行正确的用能够运用所学对病人进行正确的用药指导；药指导；情感态度与价值观：情感态度与价值观：学生具备胜任医药相关行学生具备胜任医药相关行业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。业各岗位所必需的基本技能，养成良好职业素质。学习要求2难点难点重点重点典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构或结构特点或结

2、构特点或结构特点或结构特点难点难点重点重点典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构典型药物的化学结构重点与难点典型药物的理化性质典型药物的理化性质典型药物的理化性质典型药物的理化性质及临床用途及临床用途及临床用途及临床用途构效关系构效关系构效关系构效关系3一、概述一、概述-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素是是是是目目目目前前前前临临临临床床床床上上上上治治治治疗疗疗疗感感感感染染染染性性性性疾疾疾疾病病病病的的的的重重重重要要要要药药药药物物物物。该该该该类类类类药药药药物物物物包包包包括括括括青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类、头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素

3、素素类类类类、青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类、单单单单环环环环内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类和和和和-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂，它它它它们们们们的的的的共共共共同同同同特特特特点点点点是是是是具具具具有有有有抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性部部部部分分分分-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺环环环环。6-6-6-6-氨氨氨氨基基基基青青青青霉霉霉霉烷烷烷烷酸酸酸酸为为为为青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的基基基基本本本本结结结结构构构构，其其其其中中中中有有有有3 3 3 3个个个个手手手手性性性性碳碳碳碳原原原原子子子子，绝绝绝绝对对对对构构构构型型型型为为为为2S2

4、S2S2S、5R5R5R5R、6R6R6R6R的的的的异异异异构构构构体体体体。7-7-7-7-氨氨氨氨基基基基头头头头孢孢孢孢烷烷烷烷酸酸酸酸为为为为头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类的的的的基基基基本本本本母母母母核核核核，绝绝绝绝对对对对构构构构型型型型为为为为6R6R6R6R、7R7R7R7R异异异异构体。构体。构体。构体。-内内酰胺类酰胺类抗生素抗生素4抗生素的战争：从青霉素到抗生素的战争：从青霉素到-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素56789101112131415161718192021二、青霉素类二、青霉素类 天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌

5、经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有有有有7 7种成分，以青霉素种成分，以青霉素种成分，以青霉素种成分，以青霉素GG和和和和V V的临床应用价值最高。的临床应用价值最高。的临床应用价值最高。的临床应用价值最高。青霉素青霉素青霉素青霉素V V V V比比比比G G G G稳定，口服有效。稳定，口服有效。稳定，口服有效。稳定，口服有效。2223不耐酸不耐酸口服无效口服无效口服药口服药口服药口服药不耐酶不耐酶易产生耐药性易产生耐药性耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素抗菌谱窄抗菌谱窄应用范围窄应用范围窄广谱青霉素广谱青霉素广谱青霉素广谱

6、青霉素（一）天然青霉素类的共同特性（一）天然青霉素类的共同特性24青霉素钠青霉素钠 化化学学名名为为（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二二甲甲基基-6-6-（2-2-苯苯乙乙酰酰氨氨基基）-7-7-氧氧代代-4-4-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环3.2.03.2.0庚庚烷烷-2-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G G钠。钠。典典型型药药物物123456725本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。引湿性。本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室本品遇酸、碱或氧化剂等即

7、迅速失效，水溶液在室温放置易失效。温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。液体石蜡中不溶。青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。的盐酸中溶解。性性 质质26 青霉素类的母核是由青霉素类的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能

8、形成共内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致-内酰内酰胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）胺环破裂。（与碱性条件下分解一致）不耐酶不耐酶不能与碱性药物配伍不能与碱性药物配伍27v在稀酸溶液中（在稀酸溶液中（pH4.0)pH4.0)及室温条件下，侧链羰基及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。不耐酸不耐酸-+-28v在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的在强酸或氯化高汞的作用下，侧链

9、羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻孤对电子作为亲核试剂，进攻-内酰胺环，经电内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。子转移重排生成青霉烯酸。不可口服不可口服不可与酸性药物配伍不可与酸性药物配伍29v主要用于革兰阳性菌引起的全身或主要用于革兰阳性菌引起的全身或局部严重感染，应盛于严封或者熔局部严重感染，应盛于严封或者熔封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉封的灭菌干燥容器内，并置于阴凉处保存。现用现配。处保存。现用现配。30知识链接知识链接青霉素过敏反应机制青霉素过敏反应机制 过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反

10、应的杂质见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于源于-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的

11、生成是有效途径霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。之一。3132（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素在在位引入吸电子基团位引入吸电子基团 阻碍了青霉素在酸性条阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。增加了对酸的稳定性。在侧链酰胺上连有较在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而使酶作用的适应性降低从而增加了增加了-内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定性。性。性。性。在侧链在侧链位引入极性基团如：位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。扩大了抗菌谱。耐酸青

12、霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素33（三）典型药物（三）典型药物苯唑西林钠苯唑西林钠 Oxacillin Sodium化学名为（化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（5-甲基甲基-3-苯基苯基-4-异异恶恶唑甲酰氨基）唑甲酰氨基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。甲酸钠盐一水合物。【结构特点结构特点】根据电子等排原理以根据电子等排原理以异异 唑环取代侧链苯唑环取代侧链苯环，同时在环，同时在C-3和和C-5分别以苯基和甲基取分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作电

13、子和空间位阻的作用。用。H2O3435性性 质质本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml10mg/ml）比旋度）比旋度为为+195+214。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min30min后，后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm399nm波波长处有最大吸收。长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素本品在临床

14、上主要用于治疗耐青霉素G G的金黄色葡的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。36阿莫西林 Amoxicillin化化学学名名为为(2(2S S,5,5R R,6,6R R)-3)-3，3-3-二二甲甲基基-6-(-6-(R R)-(-)-2-)-(-)-2-氨氨基基-2-(4-2-(4-羟羟基基苯苯基基)乙乙酰酰氧氧基基-7-7-氧氧代代-4-4-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环3.2.03.2.0庚庚烷烷-2-2-甲甲酸酸三三水水合合物物，又又名名为为羟羟氨氨苄苄青霉素。青霉素。3738性性 质质 本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品为白色或类白色结晶性粉

15、末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中 （1mg/ml1mg/ml）比旋度为）比旋度为+290+310。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）碱性功能基：氨基）多聚合反应（多聚合反应（-氨基的强亲核性氨基的强亲核性）39三、头孢菌素类三、头孢菌素类 头头孢孢菌菌素素类类主主要要是是指指半半合合成成的的广广谱谱抗抗生生素素，是是由由天天然然的的头头孢孢菌菌素素C C经经结结构构改改造造而而得得。头头孢孢菌菌素素C C的的母母核核为为四四元元的的-内内酰酰胺胺环环和和六六元元的的氢氢化

16、化噻噻嗪嗪环环的的稠稠合合体系，侧链为亲水性的体系，侧链为亲水性的D-D-氨基己二单酰氨基。氨基己二单酰氨基。（一）概述（一）概述40知识链接知识链接头孢菌素的结构改造头孢菌素的结构改造II能影响对能影响对-内酰胺内酰胺酶的稳定性酶的稳定性 IV能影响抗生素效力和药能影响抗生素效力和药物动力学的性质物动力学的性质 I是抗是抗菌谱菌谱的决的决定性定性基团基团III对抗菌效力有影响对抗菌效力有影响41（二）典型药物（二）典型药物头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin化化学学名名为为（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲甲基基-7-7-（R R）-2-2-氨氨基基-2-2-苯苯乙乙酰酰氨氨基基-8

17、-8-氧氧代代-5-5-硫硫杂杂-1-1-氮氮杂杂双双环环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲甲酸酸一一水水合合物物，又又名名先先锋锋霉霉素素IVIV、头头孢孢力力新新、苯甘孢霉素。苯甘孢霉素。H2O4243性性 质质 本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中在水中（5mg/ml5mg/ml）比旋度为）比旋度为+144+158。稳定性：干燥状态稳定。稳定性：干燥状态稳定。pH9pH9，水溶液易分解。，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。

18、促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物高聚物，引起过敏反应的发生。，引起过敏反应的发生。44头孢噻肟钠头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium化学名为（化学名为（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨氨基基-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫硫杂杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠盐。甲酸钠盐。4546 本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有特本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有

19、特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（不溶。在水中（10mg/ml10mg/ml）比旋度为）比旋度为+56+56+64+64。耐酶和广谱特性：源于耐酶和广谱特性：源于位的顺式甲氧肟基位的顺式甲氧肟基（对酶稳（对酶稳定）；定）；2-氨基噻唑基氨基噻唑基（增加药物与细菌青霉素结合蛋白增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力的亲和力）。）。避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。性性 质质47四、非经典四、非经典-内酰胺抗生素和内酰胺抗生素和 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯碳青霉烯

20、 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环单环-内酰胺类内酰胺类 氧青霉素类氧青霉素类 青霉烷砜类青霉烷砜类非经典的非经典的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂4849505152课课 件件flashflash真金霉菌真金霉菌软软 件件录录 像像视频欣赏视频欣赏53 知识拓展知识拓展切勿滥用抗生素切勿滥用抗生素（耐药基因传递和超级细菌产生）（耐药基因传递和超级细菌产生）545556575859606162636465课课 件件flashflash超级细菌超级细菌软软 件件录录 像像视频欣赏视频欣赏66 为为什什么么青青霉霉素素G G不不能能口口服服?其其钠钠盐盐为为什什么么

21、必必须须做做成成灭菌粉末应用于临床灭菌粉末应用于临床?青霉素青霉素G G为天然的抗生素为天然的抗生素,其基本母核由四元的其基本母核由四元的-内内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成,环的张力较大，环的张力较大，另外结构中另外结构中-内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子内酰胺环中羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条件下，随内酰胺环破裂，生成变质产物。如在酸性条件下，随着着pHpH不同，因电子转移而引起重排，最终分解为青霉不同，因电子转移而引起重排，最终分解

22、为青霉醛和青霉胺，因此，青霉素醛和青霉胺，因此，青霉素G G不能口服。青霉素不能口服。青霉素G G钠遇钠遇水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用水易发生水解，因此，要把它做成灭菌的粉末，临用前现配制。前现配制。课堂练习课堂练习67实例分析实例分析 下列用药合理吗？下列用药合理吗？某某男男，30岁岁，肺肺部部感感染染，发发热热数数日日，并并出出现现代代谢谢性性酸酸中中毒毒。医医生生拟拟用用青青霉霉素素G钠钠与与5%碳碳酸酸氢氢钠钠合合用用静静滴滴治治疗疗。试试分分析析该该用用药药是否合理？是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高和高于于8 8时

23、极易分解失活。处方中两者混合后时极易分解失活。处方中两者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。失效。68 试从化学结构上分析苯唑西林试从化学结构上分析苯唑西林主要用于治疗耐主要用于治疗耐青霉素青霉素G G的金黄色葡萄球菌感染的原因。的金黄色葡萄球菌感染的原因。分析：苯唑西林是根据电子等排原理以异分析：苯唑西林是根据电子等排原理以异噁唑环取代侧链苯环，同时在噁唑环取代侧链苯环，同时在C-3C-3和和C-5C-5分分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此本品在临床上子和空间位阻的作用。因此本品在临床上主要用于治疗耐青霉素主要用于治疗耐青霉素G G的金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌感染。感染。69 收收集集滥滥用用抗抗生生素素导导致致不不良良反反应应的的实实际际案案例例，进进行行分分析析，从从而而达达到到用用所所学学理理论论知知识识指指导导临临床床药药品应用的目的。品应用的目的。70