齐鲁医学细胞信号转导途径.pptx

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1、病 例Case1:A11yearoldgirlisbroughttohospital.Shehaslostalmost4kgoverthepastmonthandahalfdespitebeinghungryandovereating.Shealsowasexcessivelythirstyandhasavoluminousurineoutput(polyuria).Physicalexamination:Sheisathinlittlegirl.BP:85/50;pulse:105.Laboratorytests:bloodglucose:40mmol/L(Normal:3.9-6.1mmo

2、l/L).Urine:5%glucose.Shehadlittle-cellfunctioninpancreas.Diagnosis:IDDM.Astreatment,insulinwasadministeredtothegirl.Withinsulininjections,thepatienthasbeenapparentlycontrolled.2021/7/27星期二1Case2:A53-year-oldmanhadbeeningoodhealthuntilabouttwomonthsagowhenhestartedtofeelweakandtiredmorerapidlythanusu

3、al.Onquestioning,headmittedtogettinguptwoorthreetimesanighttourinate.Healsoisoftenthirstyatthosetimesanddrinksaglassofwatereachtime.Hehadgraduallygainedweightovertheyears.Hisappetiteremainedexcellentbuthenowwaslosingweightandbecomingweak.Thepaininhisfeetwasworseatnightandsometimeskepthimawake.Itwasb

4、urningincharacterandsometimeshistoesfeltnumb.Hisvisionwasblurryattimes,especiallyintheafternoon.2021/7/27星期二2Physicalexamination:obese,pulse76,regular,BP142/78.Feet:skindrywithcallusesonthemedialsideofthebigtoes,Nailsnormal.Laboratorytests:randombloodglucose:25.3mmol/l,glycohemoglobin(HbA1c)16.4%,ur

5、inalysis:4+glucose.Diagnosis:NIDDM.ThedoctorprescribedAmaryl(glimepiride,stimulatetheisletcellsinthepancreastoproducemoreinsulin),4mg.aday.Otherclassesoforaldiabetesagentsare:Biguanides(decreasesthereleaseofglucosebytheliver,andmakesothercellsmoresensitivetoinsulin),Thiazolidinediones(TZDs)(increase

6、scellularsensitivitytoinsulinanddecreasesthereleaseofglucosebytheliver).2021/7/27星期二3Dysfunction of cellular signal transduction in disease细胞信号传导异常细胞信号传导异常 与疾病与疾病华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系2021/7/27星期二4细胞信号转导细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而从而影响细胞生物学功

7、能的过程影响细胞生物学功能的过程2021/7/27星期二5细胞信号转导细胞信号转导紧密连接细胞紧密连接细胞:间隙连接间隙连接:电兴奋传递电兴奋传递 膜结合信号分子膜结合信号分子:粘附分子粘附分子有距离的细胞有距离的细胞:内分泌内分泌 旁分泌旁分泌 自分泌自分泌 突触信号传递突触信号传递(50nm)2021/7/27星期二6细胞信号细胞信号物理刺激信号物理刺激信号化学信号化学信号(配体配体)体液因子,气体分子,药物,细胞代谢物其它其它:细胞粘附分子细胞粘附分子2021/7/27星期二7General process for transmembrane signal transduction202

8、1/7/27星期二82021/7/27星期二9细胞信号转导的主要途径细胞信号转导的主要途径G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径u Ga 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径uGi 抑制腺苷酸环化酶活性抑制腺苷酸环化酶活性uGq IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径 DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径u其他其他:2021/7/27星期二102021/7/27星期二112021/7/27星期二122021/7/27星期二13非非G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶途径受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径

9、鸟苷酸环化酶信号转导途径鸟苷酸环化酶信号转导途径核受体及其信号转导途径核受体及其信号转导途径2021/7/27星期二14ReceptorTyrosineKinases 2021/7/27星期二15细胞信号传导异常与疾病细胞信号传导异常与疾病2021/7/27星期二16一、一、细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:过多过多谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸NMDA R钙内流钙内流激活钙激活钙依赖的酶依赖的酶兴奋性兴奋性神经毒神经毒癜痫癜痫神经退行性疾病神经退行性疾病2021/7/27星期二17 细胞外信号分子异常细胞外信号分子异常:缺乏缺乏胰岛胰岛 细细胞受损胞受损胰岛素胰岛素高血糖糖尿病糖尿病(型型

10、)2021/7/27星期二18受体病受体病(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。二二、受体异常与疾病受体异常与疾病2021/7/27星期二19受体的调节受体的调节 受体数量的调节受体数量的调节 向上调节向上调节(down regulation):受体数量增加受体数量增加 受体增敏受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 向下调节

11、向下调节(up regulation):受体数量减少受体数量减少 受体减敏受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节亲和力的调节 磷酸化磷酸化 受体的寡聚化受体的寡聚化 受体的变构受体的变构 2021/7/27星期二20分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADHV2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症I

12、L-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状腺功能减退，生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压受体异常与疾病受体异常与疾病2021/7/27星期二2

13、1自身免疫性受体病cccccccccccccccc重症肌无力Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低继发性受体异常ccccccccccccccc心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤生长因子受体细胞

14、过度增殖2021/7/27星期二221.遗传性胰岛素抵抗糖尿病v受体合成障碍受体合成障碍v受体向胞膜运输受阻受体向胞膜运输受阻v受体与胰岛素亲和力降低受体与胰岛素亲和力降低v受体活性降低受体活性降低v受体降低加快受体降低加快胰岛素受体基因突变胰岛素受体基因突变靶细胞对胰岛素反应性降低靶细胞对胰岛素反应性降低(型糖尿病型糖尿病)2021/7/27星期二232.家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性因遗传性ADH 受体受体(V2型型)及受体后信号转导异常引起。及受体后信号转导异常引起。v性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传v男性儿童发病男性儿童发病v多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮v血浆血浆ADH水平

15、无降低水平无降低2021/7/27星期二24V2RADH 的信号转导的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码编码V2受体的受体的基因突变基因突变多尿，烦渴，多饮多尿，烦渴，多饮血浆血浆ADH水平无降低水平无降低2021/7/27星期二253.自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病 因抗因抗TSH(thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。2021/7/27星期二26刺激性抗体刺激性抗体v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和

16、甲状腺腺体生长v女性女性男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼2021/7/27星期二27v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿2021/7/27星期二28 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。2021/7/27星期二29机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体 受累横

17、纹肌稍行活动后受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。即疲乏无力，休息后恢复。2021/7/27星期二30三、三、G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病2021/7/27星期二31原发性原发性G蛋白异常蛋白异常肢端肥大症肢端肥大症(acromegaly)和巨人症和巨人症(gigantism)垂体腺瘤垂体腺瘤Gs基因突变基因突变GTP酶活性酶活性Gs持续激活持续激活v肢端肥大肢端肥大v身材高大身材高大2021/7/27星期二322021/7/27星期二332021/7/27星期二34肠肠 腔腔GsCTCTcAMP Cl-H2ONa+继发性继发性G蛋白异常蛋白异常:霍乱霍乱(Cholera)剧烈腹泻剧

18、烈腹泻脱水脱水休克休克2021/7/27星期二35佛波酯型促癌物佛波酯型促癌物PKC慢性稳定激活慢性稳定激活生长因子、生长因子、癌基因表达癌基因表达Na+/H+交换交换 胞内胞内pH、K+细胞增殖细胞增殖四、四、原发性胞内信号转导分子异常原发性胞内信号转导分子异常例例:癌症癌症2021/7/27星期二36内毒素内毒素endotoxin拟交感作用拟交感作用 受体受体血管收缩血管收缩冷冷冷冷休克休克炎症介质释放炎症介质释放 受体受体血管舒张血管舒张暖暖暖暖休克休克低排高阻型低排高阻型低排高阻型低排高阻型 高排低阻型高排低阻型高排低阻型高排低阻型五、同一刺激引起不同病理反应五、同一刺激引起不同病理反

19、应例例:感染性休克感染性休克2021/7/27星期二37六、不同信号转导途径引起相同病理反应六、不同信号转导途径引起相同病理反应 例例:心肌肥大心肌肥大NE、AT-IIPLCCa2+、PKC机械刺激机械刺激Na+、Ca2+内流内流Na+-H+交换交换MAPK靶蛋白靶蛋白转录因子转录因子c-fosc-jun靶基因靶基因生长因子生长因子TPKRaf（MAPKKK）Ras2021/7/27星期二38七、七、细胞信号转导途径多处异常细胞信号转导途径多处异常例例:心衰发病中交感神经作用心衰发病中交感神经作用心肌交感神经密度心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶；酪氨酸羟化酶-R下调；下调；pHR对对CA反应反应

20、Gs蛋白蛋白，功能，功能；Gi蛋白蛋白，功能，功能 心肌肥大、心衰心肌肥大、心衰正常正常1RcAMPGsCA2021/7/27星期二39SR钙泵钙泵H+抑抑Ca2+结合肌钙蛋白结合肌钙蛋白SR受磷蛋白受磷蛋白Ca2+泵泵Ca2+i心肌舒张心肌舒张cAMPCa2+通道通道Ca2+内流内流SRCa2+通道通道Ca2+i心肌收缩心肌收缩2021/7/27星期二40病理反应中细胞信号转导网病理反应中细胞信号转导网例例:缺氧性肺血管收缩缺氧性肺血管收缩HPV收缩收缩缺氧缺氧DAGPKCCa2+Kv内流内流Ca2+(-)(-)Ca2+i+CaMMLCKMLC磷酸化磷酸化NOsGCcGMPPKGCa2+通道

21、通道内流内流Ca2+Ca2+泵泵(-)(+)(-)GqCAPLCIP3 1GqAT-IIAT1GqETAGsPGI2ACcAMPPKA(-)SR释释Ca2+2021/7/27星期二411、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何、细胞信号转导系统原发性异常可发生于任何 环节环节2、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常、细胞外来刺激引起继发性细胞转导异常3、同一刺激引起不同的病理反应、同一刺激引起不同的病理反应4、不同信号转导途径引起相同病理反应、不同信号转导途径引起相同病理反应5、细胞信号转导途径可有多个环节异常、细胞信号转导途径可有多个环节异常6、病理反应中的信号转导由多途径、正负反馈、病理反应

22、中的信号转导由多途径、正负反馈、交叉对话构成信号转导网络交叉对话构成信号转导网络小结疾病中的细胞信号转导小结疾病中的细胞信号转导问问:通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义通过如此复杂的信号转导网络引起细胞反应的意义?2021/7/27星期二42细胞信号转导与疾病防治细胞信号转导与疾病防治如治缺氧性肺动脉高压如治缺氧性肺动脉高压（1）病因治疗）病因治疗去缺氧去缺氧（2）对第一信使）对第一信使ACE抑制剂、抑制剂、NO、PGI2（3）对受体）对受体1-R阻滞剂，内皮素受体阻滞剂阻滞剂，内皮素受体阻滞剂（4）K+通道开放剂通道开放剂（5）对第二信使）对第二信使钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶钙通道阻

23、滞剂、磷酸二酯酶抑制剂抑制剂问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能问：用直接作用于一种信使分子的药物治疗能否降低肺动脉压？否降低肺动脉压？2021/7/27星期二43 一、一、细胞信号胞信号转导途径途径 简单复复习 二、二、细胞信号胞信号转导途径途径(障碍障碍)异常与疾病异常与疾病,以以较常常见病或病理反病或病理反应说明明:1、细胞外信号分子异常胞外信号分子异常 2、受体异常与疾病受体异常与疾病 3.G蛋白异常与疾病蛋白异常与疾病 4.细胞内信号分子异常胞内信号分子异常 5、同一刺激引起不同的病理反、同一刺激引起不同的病理反应 6、不同信号、不同信号转导途径引起相同病理反途径引起相同病理反应

24、 7、细胞信号胞信号转导途径可有多个途径可有多个环节异常异常 8、病理反、病理反应中的信号中的信号转导由多途径、正由多途径、正负反反馈、交叉交叉对话构成信号构成信号转导网网络 三、三、细胞信号胞信号转导调控与疾病防治控与疾病防治 以一病理反以一病理反应为例例,说明明针对信号信号转导各各环节的治的治疗教教 案案2021/7/27星期二44 细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病cell apoptosis and diseases华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院病理生理系病理生理系病理生理系病理生理系2021/7/27星期二45细胞的死亡方式细胞的死

25、亡方式坏死坏死凋亡凋亡正常细胞正常细胞2021/7/27星期二46细胞凋亡细胞凋亡名称的由来名称的由来英国英国Aberdeen大学病理系大学病理系Kerr教授教授19721972年我和年我和WyllieWyllie在研在研究中观察到一种不同于究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式，坏死的细胞死亡方式，联想到秋日落叶，我们联想到秋日落叶，我们 就把它称作就把它称作Apoptosis2021/7/27星期二47细胞凋亡的概念细胞凋亡的概念凋亡凋亡(apoptosis)(apoptosis)：由内外源因素触发细胞由内外源因素触发细胞 内预存的死亡程序而导致内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。的细胞

26、死亡过程。2021/7/27星期二48细胞坏死与凋亡的差异细胞坏死与凋亡的差异 坏死坏死 凋亡凋亡 性质性质病理性、非特异性病理性、非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性 诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生 生化特点生化特点被动过程，无新蛋白质合成，被动过程，无新蛋白质合成，不耗能不耗能主动过程，有新蛋白质合成，主动过程，有新蛋白质合成，耗能耗能 DNA DNA电泳电泳 形态变化形态变化弥散性降解，电泳呈均一弥散性降解，电泳呈均一DNADNA片状片状细胞结构全面溶解、破坏、细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀细胞肿胀DNADN

27、A片段化（片段化（180200 bp180200 bp），），电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带胞膜及细胞器相对完整细胞胞膜及细胞器相对完整细胞皱缩，核固缩皱缩，核固缩 炎症反应炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症溶酶体相对完整，局部无炎症反应反应 凋亡小体凋亡小体无无有有 基因调控基因调控无无有有2021/7/27星期二49细胞凋亡的生理意义细胞凋亡的生理意义1、确保正常发育、生长确保正常发育、生长 如：指（趾）间隙的形成如：指（趾）间隙的形成2、维持内环境稳定维持内环境稳定 如：清除受损、突变或衰老的细胞如：清除受损、突变或衰老的细胞3、防御功能

28、防御功能 如：使受到病毒感染的细胞凋亡如：使受到病毒感染的细胞凋亡2021/7/27星期二50凋亡细胞的形态学改变凋亡细胞的形态学改变早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩早期：胞浆脱水，胞膜空泡化，细胞固缩晚期：染色质边集，凋亡小体晚期：染色质边集，凋亡小体 最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化最后：被附近的巨噬细胞吞噬消化细胞凋亡时的主要变化细胞凋亡时的主要变化2021/7/27星期二51NormalCellApoptoticcell2021/7/27星期二52Scanningelectronmicrographsofapoptoticbodies2021/7/27星期二53Phagosome20

29、21/7/27星期二54凋亡细胞的生化改变凋亡细胞的生化改变 1.1.内源性核酸内切酶激活内源性核酸内切酶激活切割染色质切割染色质DNADNA，CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+(+)(+)，ZnZn2+2+(-)(-)2.2.DNADNA片段化片段化内切酶在核小体切开内切酶在核小体切开DNADNA，形成，形成180-200bp180-200bp为倍数的为倍数的片段，电泳呈片段，电泳呈“梯状梯状”条带条带3.3.凋亡蛋白酶激活凋亡蛋白酶激活 CaspasesCaspases (caspases(caspases：cysteine-containing asparate-specific pr

30、otease)cysteine-containing asparate-specific protease)CaspasesCaspases的的活活性性中中心心富富含含半半胱胱氨氨酸酸，对对底底物物天天冬冬氨氨酸部位有特异的水解作用酸部位有特异的水解作用2021/7/27星期二55 内源性核酸内切酶的作用内源性核酸内切酶的作用H1核心颗粒核心颗粒连接区连接区180-200bp内源性核酸内切酶ZnZn2+CaCa2+MgMg2+2021/7/27星期二562021/7/27星期二57鉴定细胞凋亡的常用方法鉴定细胞凋亡的常用方法特性特性推荐使用手段推荐使用手段说明说明形态学形态学细胞表面改变细胞表

31、面改变扫描电镜扫描电镜微绒毛消失微绒毛消失,芽状突起芽状突起,可见凋亡小体可见凋亡小体胞浆改变胞浆改变相差显微镜相差显微镜细胞皱缩细胞皱缩,质膜变形质膜变形,胞浆空泡胞浆空泡染色质凝聚核裂解染色质凝聚核裂解相差显微镜或光镜相差显微镜或光镜适用于组织切片适用于组织切片荧光显微镜荧光显微镜用结合用结合DNA的染料标记的染料标记,适用于培养细胞适用于培养细胞流式细胞仪流式细胞仪定量测定定量测定DNA含量含量,细胞的大小和蛋白细胞的大小和蛋白,适于适于培养细胞培养细胞超微结构超微结构透射电镜透射电镜完整的细胞器完整的细胞器,胞浆空泡胞浆空泡,核染色质凝聚裂解核染色质凝聚裂解,凋亡小体适用于组织切片或培

32、养细胞凋亡小体适用于组织切片或培养细胞生化改变生化改变DNA裂解裂解琼脂糖凝胶电泳琼脂糖凝胶电泳梯状条带梯状条带磁场反转凝胶电泳磁场反转凝胶电泳可测可测50bp或或300bp的的HMW片段片段TUNEL法法原位缺口平移法原位缺口平移法基因表达基因表达可从可从mRNA、蛋白层次测定，可用免疫组化、蛋白层次测定，可用免疫组化、原位杂交、原位杂交、Northern印迹法等印迹法等2021/7/27星期二58细胞凋亡过程细胞凋亡过程凋亡信号转导凋亡信号转导凋亡基因激活凋亡基因激活细胞凋亡的执行细胞凋亡的执行凋亡细胞的清除凋亡细胞的清除凋亡诱导因素+受体cAMP、Ca2+、神经酰胺凋亡基因激活凋亡基因激

33、活DNase激活、Caspase激活巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞凋亡发生途径与调控凋亡发生途径与调控2021/7/27星期二59细胞凋亡的诱发因素细胞凋亡的诱发因素 生理性因素生理性因素 损伤刺激损伤刺激 肿瘤坏死因子家族 病毒感染 FasL、TNF P53、PTEN 转化生长因子 细胞毒素 细胞癌基因 自由基 神经递质神经递质治疗因素治疗因素 谷氨酸、多巴胺 化疗药物 去除细胞生长因子 紫外线 基质失去粘附特性 中草药2021/7/27星期二60生理性因素杆状病毒P35细胞生长因素牛痘病毒CrmA细胞外基质药物因素雌激素促癌物雄激素苯巴比妥中性氨基酸PMA病毒因素六氯化苯腺病毒E1B半胱氨酸蛋白

34、酶抑制剂细胞凋亡的抑制因素细胞凋亡的抑制因素2021/7/27星期二61细胞凋亡的细胞凋亡的相关相关调控调控基因基因抑制凋亡基因：抑制凋亡基因：Bcl-2、EIB、IAP促进凋亡基因促进凋亡基因:Fas、Bax、P53、ICE双向调控基因双向调控基因:c-myc、Bcl-x2021/7/27星期二62第一个被确认的抑制凋亡基因抑制凋亡机制：1.直接抗氧化2.抑制线粒体释放的促凋亡的蛋白质,如Cytc、AIF3.抑制促凋亡因子Bax、Bak的细胞毒作用4.抑制凋亡蛋白酶的激活5.维持钙稳态Bcl-2B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2)202

35、1/7/27星期二63P53 野生型诱导凋亡DNA损伤P53CIP(-)G1SDNA修复apoptosisFasFasLBaxBcl-22021/7/27星期二64C-myc，Bcl-xC-myc生长因子(+)诱导增殖生长因子(-)诱导凋亡Bcl-x翻译Bcl-XL抑制凋亡Bcl-XS促进凋亡2021/7/27星期二65氧化损伤学说氧化损伤学说 (氧自由基的作用结果氧自由基的作用结果)(1)(1)可激活可激活P53P53基因；基因；(2)(2)可激活可激活PARPPARP，引起，引起NADNAD快速耗竭，快速耗竭，ATPATP大量消耗；大量消耗；(3)(3)可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过

36、氧化可攻击细胞膜不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜的损伤直接造成细胞膜的损伤,使使CaCa2+2+内流增加；内流增加；细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制2021/7/27星期二66氧化损伤学说氧化损伤学说(4)(4)可激活可激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+核酸内切酶；核酸内切酶；(5)(5)可活化核转录因子可活化核转录因子NF-NF-B B和和AP-1AP-1，可加，可加 速细胞凋亡相关基因的表达。速细胞凋亡相关基因的表达。诱发细胞凋亡诱发细胞凋亡2021/7/27星期二67钙稳态失衡学说钙稳态失衡学说(1)(1)激活激活CaCa2+2+/Mg/Mg2+2+依赖性核酸内切酶，

37、降解依赖性核酸内切酶，降解DNADNA链；链；(2)(2)激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨激活谷氨酰胺转移酶，催化肽链间的酰基转移形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成；架蛋白分子间交联，利于凋亡小体的形成；(3)(3)激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；(4)Ca(4)Ca2+2+在在ATPATP的配合下使的配合下使DNADNA链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，链舒展，暴露核小体间连接区内切酶位点，有利于有利于DNADNA内切酶切割内切酶切割DNADNA。2021/7/27星期二68线粒体损

38、伤学说线粒体损伤学说DNAFragmentationEndonuclease(a)Endonuclease(ina)(+)CaspaseinhibitorAIF(-)(+)ProteolysisAPOPTOSISBcl-2(-)(-)(-)CaCa2+IschemiaHypoxiaROSMtmPTPApaf+Cyt.CPro-Caspase-9Pro-Caspase-9Caspase-9Pro-Pro-Caspase-3Caspase-3(+)(+)2021/7/27星期二69正常机体细胞生长与死亡的平衡正常机体细胞生长与死亡的平衡生长生长坏死、凋亡坏死、凋亡正常机体正常机体细胞凋亡与疾病细胞

39、凋亡与疾病2021/7/27星期二70凋凋 亡亡 相相 对对 不不 足足肿瘤、自身免疫性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等病毒感染等2021/7/27星期二71 肿瘤肿瘤肿瘤的重要发病机制肿瘤的重要发病机制:细胞增殖过度细胞增殖过度细胞凋亡受抑、死亡不足细胞凋亡受抑、死亡不足病变组织内细胞存活病变组织内细胞存活死亡死亡,肿瘤细胞数目的净增长加大肿瘤细胞数目的净增长加大可能机制：可能机制：Bcl-2高表达、高表达、P53基因突变基因突变从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一从发病学上，细胞凋亡实际是机体天然的抗癌机制之一2021/7/27星期二72细细 胞胞 凋凋 亡亡 过过 度度

40、神经退行性疾病、造血衰竭神经退行性疾病、造血衰竭性疾病、性疾病、心肌缺血心肌缺血/再灌注损伤再灌注损伤2021/7/27星期二73(1)(1)心血管疾病心血管疾病 心肌缺血、缺血心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡：再灌伤所致心肌细胞死亡：坏死和凋亡坏死和凋亡 可能机制：氧化应激、钙超载、可能机制：氧化应激、钙超载、p53p53基因激活基因激活 心心肌肌细细胞胞凋凋亡亡造造成成心心肌肌细细胞胞数数量量减减少少也也可可能能是是心心力力衰衰竭竭发生、发展的主要原因之一发生、发展的主要原因之一2021/7/27星期二74 （2 2）神经退行性疾病神经退行性疾病如如Alzheimer Alzheim

41、er diseasedisease，Parkinson Parkinson diseasedisease，Huntington Huntington diseasedisease，多发性硬化症等多发性硬化症等 引起神经元凋亡的因素：引起神经元凋亡的因素：-淀淀粉粉样样蛋蛋白白、钙钙超超载载、氧氧化化应应激激及及神神经经生生长长因因子子分分泌泌不足等不足等2021/7/27星期二752021/7/27星期二76细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡不足与过度并存氧化型氧化型LDLLDL血小板激活血小板激活AgAg高血压高血压 内皮细胞凋亡过度内皮细胞凋亡过度 平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足 动脉粥样硬化动

42、脉粥样硬化2021/7/27星期二77已知的凋亡相关性疾病已知的凋亡相关性疾病2021/7/27星期二78细胞凋亡在疾病防治中的作用细胞凋亡在疾病防治中的作用干预凋亡信号转导干预凋亡信号转导合理利用凋亡相关因素合理利用凋亡相关因素调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因调控凋亡相关的酶学机制调控凋亡相关的酶学机制防止线粒体跨膜电位的下降防止线粒体跨膜电位的下降2021/7/27星期二79弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血DisseminatedIntravascularCoagulation华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系2021/7/27星期二80属于一种严重的血液系统

43、紊乱综合征，属于一种严重的血液系统紊乱综合征，凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶失衡。凝血与抗凝血，纤溶与抗纤溶失衡。简单回顾：简单回顾：2021/7/27星期二81a胶原f激肽释放酶原激肽释放酶aCa2+a-Ca2+-血小板磷脂血小板磷脂a-Ca2+-凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶内内源源性性凝凝血血系系统统组织损伤释放组织损伤释放组织因子组织因子Ca2+-Ca2+血小板磷脂血小板磷脂外外源源性性凝凝血血系系统统纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体Ca2+Ca2+可溶性纤维蛋白多聚体稳定的纤维蛋白多聚体(纤维蛋白)a或aaCa2+血液凝固过程血液凝固过程2021/7/27星期二82内源性凝血系

44、统内源性凝血系统因子激活方式：固相激活：带负电荷物质与接触而激活胶原、基底膜、细菌内毒素酶性激活：酶使蛋白缬AA和精AA之间的链裂解激肽释放酶、纤溶酶、胰蛋白酶2021/7/27星期二83外源性凝血系统：外源性凝血系统：主要作用主要作用组织因子组织因子(tissuefactor,TF)为跨膜糖蛋白为跨膜糖蛋白,活性部位为磷脂活性部位为磷脂,是是因子因子的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达的辅因子，血管外层的平滑肌细胞等恒定表达脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在脑、肺、胎盘含量丰富，单核及血管内皮细胞在病理情况下才表达病理情况下才表达TF。组织损伤、感染等可使组织因子合成和释放组织损

45、伤、感染等可使组织因子合成和释放血液中存在血液中存在组织因子途径抑制物（组织因子途径抑制物（TFPI）2021/7/27星期二84组织因子的活性 组织组织因子活性（/mg）肝脏10肌肉20脑50肺脏50胎盘蜕膜20002021/7/27星期二85抗凝系统抗凝系统血液中的抗凝因素：ATIII、蛋白C、TFPI完整的血管壁正常的血流速度健全的单核吞噬细胞系统2021/7/27星期二86抗凝血酶抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII)为单链糖蛋白为单链糖蛋白,由肝细胞和血管内皮细胞分泌由肝细胞和血管内皮细胞分泌与内皮细胞表面的肝素样物质形成复合物，灭活凝血酶与内皮细胞表面的肝素样

46、物质形成复合物，灭活凝血酶肝素可加强这种结合肝素可加强这种结合,使灭活速度加大使灭活速度加大2000倍。倍。2021/7/27星期二87蛋白质蛋白质C系统系统蛋白质蛋白质C(ProteinC，PC)：肝合成抗凝作用：抗凝作用：(1)灭活凝血因子灭活凝血因子a、a等等(2)抑制凝血酶原激活物形成抑制凝血酶原激活物形成(3)促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放，促进纤溶；使纤溶酶原激活物释放，纤溶酶原激活物抑制物灭活纤溶酶原激活物抑制物灭活激活剂：凝血酶激活剂：凝血酶 血栓调节蛋白血栓调节蛋白2021/7/27星期二882021/7/27星期二89组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物内皮细胞合成的糖蛋白

47、内皮细胞合成的糖蛋白(tissuefactorpathwayinhibitor，TFPI)作用过程作用过程TFPI结合结合aTFPI/a与与a/TF结合结合抑制抑制a/TF活性活性2021/7/27星期二90肝素肝素(Haparin)酸性粘多糖，肥大细胞合成酸性粘多糖，肥大细胞合成抗凝作用抗凝作用：(1)直接抗凝：对因子a较弱的直接抑制(2)间接抗凝与与ATIII结合结合激活肝素辅因子激活肝素辅因子II(HCII)增强激活的蛋白增强激活的蛋白C抑制物的活性抑制物的活性灭活灭活APC抑制凝血酶和因子抑制凝血酶和因子a刺激内皮细胞表面结合的刺激内皮细胞表面结合的TFPI释放释放2021/7/27星

48、期二91纤溶系统纤溶酶原激活物(PA)纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物抑制物(PAI)2021/7/27星期二92(+)uPA内皮细胞内皮细胞tPA(+)前尿激酶(+)PAI-1(-)(-)纤溶系统的激活与抑制纤溶系统的激活与抑制纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白(原原)FDP凝血酶凝血酶激肽释放酶原激肽释放酶 HMWK2021/7/27星期二93血液(血管内)(血管外)(正常)(异常)凝固止血不凝循环凝固(血栓性疾病)DIC不凝(血友病)出血消耗性凝血障碍血液凝固和不凝的双向性质血液凝固和不凝的双向性质2021/7/27星期二94DIC的概念的概念病因病因凝血因子和血小板激活凝血因子和

49、血小板激活促凝物质入血、凝血酶促凝物质入血、凝血酶微循环内广泛微血栓形成微循环内广泛微血栓形成凝血因子、血小板消耗，继发纤溶凝血因子、血小板消耗，继发纤溶出血出血休克休克器官功能障碍器官功能障碍溶血性贫血溶血性贫血凝血功能凝血功能失常失常2021/7/27星期二952021/7/27星期二96Microthrombus(myocardium)Microthrombus(liver)2021/7/27星期二97DIC的发病机制外源性凝血系统激活内源性凝血系统激活血细胞大量破坏，血小板激活促凝物质入血2021/7/27星期二98外源性凝血系统激活外源性凝血系统激活严重组织损伤外科大手术严重创伤产科

50、意外恶性肿瘤实质脏器坏死组织因子释放入血TF-Ca2+-VII凝血酶(+)(+)2021/7/27星期二99内源性凝血系统激活内源性凝血系统激活细菌病毒螺旋体持续的缺血缺氧酸中毒抗原-抗体复合物内毒素血管内皮细胞损伤胶原暴露(+)TF释放外外激肽释放酶内内2021/7/27星期二100血细胞破坏血细胞破坏单核中性粒细胞单核中性粒细胞内毒素、IL-1、TNFTF急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病放疗化疗红细胞破坏红细胞破坏ADP激活血小板膜磷脂浓缩局限凝血因子膜磷脂浓缩局限凝血因子凝血酶生成凝血酶生成2021/7/27星期二101促凝物质入血促凝物质入血胰蛋白酶胰蛋白酶(+)凝血酶蛇毒蛇毒