鱼精蛋白的药理及临床.ppt

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1、鱼精蛋白的药理及临床应用鱼精蛋白的药理及临床应用阜外心血管病医院麻醉科 王古岩 历史历史bb1868186818681868年年年年，MiescherMiescherMiescherMiescher从从从从鱼鱼鱼鱼精精精精子子子子头头头头部部部部细细细细胞胞胞胞核核核核内内内内发发发发现现现现一一一一种种种种含含含含氮氮氮氮的的的的碱碱碱碱性性性性物物物物质质质质命命命命名名名名为为为为鱼鱼鱼鱼精精精精蛋蛋蛋蛋白白白白（protamineprotamineprotamineprotamine）。其其其其三三三三分分分分之之之之二二二二由由由由精精精精氨氨氨氨酸酸酸酸组组组组成成成成，带带带带大

2、大大大量量量量正正正正电电电电荷荷荷荷，生生生生物物物物学学学学作作作作用用用用是是是是同同同同带负电的核酸磷酸盐基团结合。带负电的核酸磷酸盐基团结合。带负电的核酸磷酸盐基团结合。带负电的核酸磷酸盐基团结合。bb1936193619361936年年年年，HagedornHagedornHagedornHagedorn等等等等人人人人应应应应用用用用鱼鱼鱼鱼精精精精蛋蛋蛋蛋白白白白加加加加胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素皮皮皮皮下下下下注注注注射射射射延延延延长长长长后后后后者者者者的的的的吸吸吸吸收收收收。选选选选择择择择鱼鱼鱼鱼精精精精蛋蛋蛋蛋白白白白是是是是因因因因为为为为它它它它的的的的碱碱碱碱

3、性性性性PHPHPHPH值值值值能能能能够够够够使使使使胰胰胰胰岛岛岛岛素素素素处处处处于于于于离离离离子子子子化化化化状状状状态态态态，从从从从而而而而延延延延缓缓缓缓吸吸吸吸收收收收。而而而而另另另另外外外外一一一一些些些些人人人人将将将将鱼鱼鱼鱼精精精精蛋蛋蛋蛋白白白白同同同同肝肝肝肝素素素素混混混混合合合合在在在在一一一一起起起起想想想想制制制制成成成成长长长长效效效效的的的的预预预预防防防防血血血血栓栓栓栓的的的的皮皮皮皮下下下下注注注注射射射射液液液液，但但但但事事事事与与与与愿愿愿愿违违违违，他他他他们们们们获获获获得得得得的的的的是是是是白白白白色色色色沉沉沉沉淀淀淀淀物物物物

4、。ChargatfChargatfChargatfChargatf和和和和OlsonOlsonOlsonOlson认认认认识识识识到到到到沉沉沉沉淀淀淀淀物物物物是是是是多多多多聚聚聚聚鱼鱼鱼鱼精精精精蛋蛋蛋蛋白白白白阳阳阳阳离离离离子子子子和和和和多多多多聚聚聚聚肝肝肝肝素素素素阴阴阴阴离离离离子子子子组组组组成成成成的的的的盐盐盐盐。从从从从此此此此鱼鱼鱼鱼精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。精蛋白成为中和肝素抗凝作用的药物。来源和制备来源和制备bb大部分脊椎动物精子的头部都能合成鱼精蛋白。药用鱼精蛋白从鱼精液中提取，最后产

5、物是干粉末制成10mg/ml的溶液，包括硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白，二者无明显差别。应用和作用应用和作用 1 1bb二种长效胰岛素制品含鱼精蛋白。鱼精蛋白锌胰岛素中每单位胰岛素含1015ug鱼精蛋白，鱼精蛋白NPH（neutral protamine Hagedorn）胰岛素中每单位胰岛素含36ug鱼精蛋白。bb鱼精蛋白主要用于中和肝素引起的抗凝。应用和作用应用和作用 2 2bb(1)鱼精蛋白中和肝素的抗凝血酶作用远强于中和肝素的抗因子的作用，因此如需加强其中和肝素的作用可给予凝血酶而不是因子。bb(2)因为猪小肠粘膜肝素抗因子活性的能力强于牛肺肝素，因此如想要用鱼精蛋白中和时应选择应用牛肺肝

6、素。应用和作用应用和作用 3 3bb(3)由于鱼精蛋白不能有效中和抗因子的活性，而低分子量肝素主要通过抗因子发挥抗凝作用，因此低分子量肝素用于体外循环的抗凝受到限制。应用和作用应用和作用 4 4bb鱼精蛋白通过影响血小板功能，作用于内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA）表现出抗止血的性质。人和狗应用后可引起血小板减少症，肝素鱼精蛋白复合物能抑制凝血酶介导的血小板聚集，此外鱼精蛋白还能与凝血酶结合，抑制后者促进纤维蛋白原转化成纤维蛋白的作用。给药方式、分布、消除给药方式、分布、消除bb静静脉脉注注射射中中和和肝肝素素，皮皮下下注注射射仅仅用用于于延延长长胰胰岛岛素素的的吸吸收。收。bb在在

7、循循环环血血中中存存在在肝肝素素时时，鱼鱼精精蛋蛋白白和和肝肝素素可可形形成成大大的的复复合合物物，过过量量的的鱼鱼精精蛋蛋白白可可产产生生更更大大的的复复合合物物。网网状状内内皮皮系系统统将将这这些些颗颗粒粒分分解解消消除除。由由于于静静脉脉注注射射后后首首先先在在肺肺循循环环形形成成肝肝素素鱼鱼精精蛋蛋白白复复合合物物，因因此此肺肺的的巨巨噬噬细细胞胞应应参参与与清清除除过过程程。鱼鱼精精蛋蛋白白还还可可以以和和其其它它血血浆浆蛋蛋白白结结合合，结结合合的的意意义义尚尚不不清清楚楚。循循环环血血中中的的蛋蛋白白酶酶将将体体内内的的鱼鱼精精蛋蛋白白降降解解，其其中中包包括括羟羟肽肽酶酶N N

8、，它它还还能能清清除过敏毒素和激肽旁路的产物。除过敏毒素和激肽旁路的产物。bb人体内鱼精蛋白从血浆中的消除时间尚不清楚。人体内鱼精蛋白从血浆中的消除时间尚不清楚。剂量剂量bb鱼鱼精精蛋蛋白白中中和和肝肝素素的的推推荐荐剂剂量量范范围围很很广广，应应从从四方面考虑四方面考虑。bb1 1 中中 和和 的的 合合 适适 比比 率率 是是 多多 少少。从从 0 04 4mg/100unitmg/100unit都都是是安安全全的的。因因不不同同时时间间，温温度度和其它环境因素，选择的凝血试验和结果而异。和其它环境因素，选择的凝血试验和结果而异。bb2 2需要中和的肝素的量：是肝素总量还是体需要中和的肝素

9、的量：是肝素总量还是体内剩余的肝素量？鱼精蛋白滴定试验可以计算内剩余的肝素量？鱼精蛋白滴定试验可以计算体内剩余的肝素量从而得出鱼精蛋白的量体内剩余的肝素量从而得出鱼精蛋白的量。剂量剂量3 3 要要 考考 虑虑 到到 肝肝 素素 反反 跳跳。方方 法法 是是 将将1 1mg/100unitmg/100unit的的鱼鱼精精蛋蛋白白呈呈分分成成2 2部部分分，其其中中75%75%在在停停CPBCPB后后给给予予，25%25%在在回回输输机机器器血血时时缓缓慢慢给给予予。这这一一方方案案可可以以防防止止血血浆浆肝肝素素水水平平的的升升高高，防防止止APTTAPTT时时间间延延长长。但但ACTACT没没

10、有有变变化化，这这是是由由于于当当体体内内存存在在少少量量肝肝素素时，时，ACTACT并不敏感。并不敏感。剂量剂量4.4.鱼鱼精精蛋蛋白白过过量量：为为防防止止肝肝素素反反跳跳许许多多医医生生追追加加了了大大量量的的鱼鱼精精蛋蛋白白，过过量量后后可可引引起起病病人人抗抗凝凝。给给狗狗给给予予过过量量的的鱼鱼精精蛋蛋白白后后显显示示出出剂剂量量相相关关性性ACTACT延延长长，血血小小板板减减少少。在在事事先先不不给给肝肝素素的的情情况况下下，给给予予少少量量鱼鱼精精蛋蛋白白便便会会引引起起凝凝血血试试验验的的异异常常，认认为为是是降降解解鱼鱼精精蛋蛋白白的的蛋蛋白白酶酶系系统统被被饱饱和和的的

11、结结果果。但但幸幸运运的的是是，鱼鱼精精蛋蛋白白中中和和肝肝素素的的安安全全范范围围是是很很宽宽的的，为为防防止止中中和和不不全全或或肝肝素素反反跳跳少少量量追追加加不不能能将酶系统饱和。将酶系统饱和。副作用副作用bb一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I）bb1.1.周围血管改变。周围血管改变。bb 给给狗狗快快速速注注射射（1515秒秒）鱼鱼精精蛋蛋白白可可引引起起血血压压下下降降。再再次次给给予予无无论论快快、慢慢均均无无反反应应。PAPPAP也也上升。人的反应个体差异很大。上升。人的反应个体差异很大。bb 血血压压下下降降时时SVRSVR下下降降静静脉脉回回流流减减少

12、少，心心脏脏充充盈盈压压下下降降。快快速速扩扩容容能能提提升升血血压压。缓缓慢慢静静注注鱼鱼精蛋白（精蛋白（55分钟）将很少产生心血管变化。分钟）将很少产生心血管变化。副作用副作用:一.快速注射反应（快速注射反应（type type I I）bb 对对人人快快速速注注射射产产生生低低血血压压的的机机制制被被认认为为是是鱼鱼精精蛋蛋白白的的强强碱碱性性刺刺激激肥肥大大细细胞胞使使组组织织胺胺渗渗漏漏所所致致，同同箭箭毒毒、吗吗啡啡、碱碱性性抗抗生生素素（如如万万可可霉霉素素）等等产产生生低低血血压压的的机机制制相相同同。但但是是，与与体体内内浓浓度度相相同同鱼鱼精精蛋蛋白白本本身身并并不不能能使

13、使切切碎碎的的动动物物肺肺组组织织或或分分离离出出的的人人肥肥大大细细胞胞释释放放组组胺胺，最最近近的的研研究究将内皮细胞释放一氧化氮同低血压相联系。将内皮细胞释放一氧化氮同低血压相联系。副作用副作用:一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I）bb2对心肌收缩力的影响动物实验显示快速注射鱼精蛋白后CO下降，大多数人体研究显示快、慢注射对CO均无影响。且CO不能反应对心肌收缩力的影响。对动物，人体整体器官的实验显示，鱼精蛋白对心肌收缩力无影响。副作用副作用:一.快速注射反应（快速注射反应（type Itype I）bb3.左心系统注射bb 最近的研究表明，左心系统注射鱼精蛋白低血

14、压的发生率并不低于静脉注射，还有发生微栓、气栓的危险。副作用副作用bb二.过敏样反应（type II）bb 不不是是所所有有的的鱼鱼精精蛋蛋白白副副反反应应都都是是变变态态反反应应。快快速速注注射射鱼鱼精精蛋蛋白白引引起起血血压压下下降降同同吗吗啡啡引引起起的的恶恶心心一一样样不不是是变变态态反反应应。过过敏敏样样反反应应包包括括抗抗原原抗抗体体结结合合导导致致大大量量血血管管活活性性物物质质释释放放而而产产生生的的 速速 发发 型型 高高 效效 变变 态态 反反 应应 过过过过 敏敏敏敏 反反反反 应应应应（anaphylaxisanaphylaxis），还还包包括括其其它它威威胁胁生生命命

15、的的非免疫源性的特异质反应非免疫源性的特异质反应非免疫源性的特异质反应非免疫源性的特异质反应。副作用副作用:二.过敏样反应（type II）bb因此type II分三类：bbIIA为过敏反应。bbIIB为非免疫源性过敏样反应。bbIIC为迟发性非心源性肺水肿。bb非免疫源性反应与补体介导有关。副作用副作用:二.过敏样反应（type II）bb1.糖尿病 3891%应用含鱼精蛋白胰岛素治疗的糖尿病病人，体内检测出抗鱼精蛋白IgG，IgE抗体。多数研究认为该类病人再次应用鱼精蛋白的危险性并不 增 加，即 使 增 加，比 率 也 很 低（0.6%）。副作用副作用:二.过敏样反应（type II）bb

16、2.事先用过鱼精蛋白bb 此情况可发生在导管介入检查或治疗，血管手术，透析后等。28%的病人在静脉给予一次鱼精蛋白后可产生IgG或IgE抗体。但数千的病人在一年内行二次导管术后又行手术并无危险，说明静脉注射很少产生重要抗体。副作用副作用:二.过敏样反应（type II）bb3.鱼过敏对有鳍鱼过敏的病人可能对鱼精蛋白产生过敏反应。皮试阴性的病人应用是安全的，但皮试敏感性高，特异性差。bb4.输精管切除术在1年内，22%的病人出现人鱼精蛋白细胞毒（IgG）抗体，会同鱼精蛋白发生交叉反应。仅在理论上存在过敏反应。副作用副作用:二.过敏样反应（type II）bb5.非心源性肺水肿许多种多聚阳离子复合

17、物如鱼精蛋白、抗肝素灵、多聚赖氨酸可直接导致迟发的肺血管损害。维拉帕米通过抑制钙通道减轻损伤。临床上此种非心源性肺水种可能由于鱼精蛋白，库血中的白细胞和心肺转流的原因。副作用副作用bb三.肺血管收缩（type III）bb 1.临床特征：肺动脉导管应用几年后，增加了人们对鱼精蛋白副作用的敏感性。Lowenstein等报道一系列病例指出鱼精蛋白引起血压下降，左房压下降，PAP上升，右心室扩张、衰竭。与过敏反应不同，发生严重肺血管收缩时，血浆组织胺水平并不升高。副作用副作用:三.肺血管收缩（type III）bb2.机制：给肝素后应用鱼精蛋白，肝素一鱼精蛋白复合物激活了补补体体途途径径，如阻滞补体

18、激活能减轻肺损害。此外补体激活使白细胞产生自由基，激活花花生生四四烯烯酸酸途途径径。如阻滞该途径能减轻肺损害而抗组胺则不能。副作用副作用:三.肺血管收缩（type III）bb3.3.治治疗疗和和预预防防：理理论论上上，缓缓慢慢注注射射能能限限制制type type IIIIII反反应应，因因为为大大的的鱼鱼精精蛋蛋白白肝肝素素复复合合物物不不易易形形成成，稀稀释释后后缓缓慢慢注注射射能能减减低低鱼鱼精精蛋蛋白白副副反反应应。预预防防性性应应用用抗抗组组胺胺药药无无效效。如如发发现现肺肺动动脉脉压压突突然然升升高高，而而血血压压下下降降应应立立即即停停止止注注射射。可可以以考考虑虑单单次次注注

19、射射肝肝素素以以减减少少复复合合物物的的大大小小，可可先先给给予予7070units/kgunits/kg，无无效效时时给给予予300300units/kgunits/kg。ug/kgug/kg/minug/kgug/kg/min泵泵入入，或或应应用用米米力力农农。轻轻者者多多可自行缓解，重者可按以下方法治疗。可自行缓解，重者可按以下方法治疗。临床应用方案临床应用方案bb1.1.最最重重要要的的避避免免鱼鱼精精蛋蛋白白副副反反应应的的原原则则是是缓缓慢慢注注射射，稀稀释释是是有有效效方方法法。中中和和剂剂量量的的鱼鱼精精蛋蛋白白加加入入5050mlml液液体体中中通通过过中中心心静静脉脉经经小

20、小孔孔滴滴器器（6060滴滴/mlml）在在10101515分分钟钟滴滴完完。追追加加的的未未经经稀稀释释的的鱼鱼精精蛋蛋白白应应用用小小注注射射器器（5 5mlml）以以最最大大速速率率不不超超过过2020mg/minmg/min应应用用于于成成人人。缓缓慢慢注注射射能能降降低低type type I I和和type type IIIIII副副反反应应的的发发生生，而而过过敏敏反反应应（type IIAtype IIA）不论应用快慢均可发生。不论应用快慢均可发生。临床应用方案临床应用方案bb2.糖尿病病人血清IgE水平无特异性，输精管结扎者与此相似，皮试与抗鱼精蛋白抗体不相关。RAST，ELISA法测量抗体无特异性。bb3.对有鳍鱼过敏的病人，CPB后将1mg鱼精蛋白稀释成50ml，至少用10分钟滴完，如无严重血液动力学变化，可按上述方案给予中和量，否则则不能应用。临床应用方案临床应用方案bb4.对于以往接触过鱼精蛋白的人。应行皮试及免疫学检查，阴性者可常规应用，如阳性可同对鱼过敏者一样处理。完完谢谢谢谢!