2022罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识要点解读（全文）.docx

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1、2022罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识要点解读(全文)摘要：肾性贫血是慢性肾脏病患者常见且重要的并发症，近年来肾性 贫血治疗取得重要进展。作为机制全新的新一代肾性贫血治疗药物全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司他 (Roxadustat)在中国首先上市使用,国内外众多证据已表明，它能显著改善肾性贫血患者血红蛋白水平，成为该病临床治疗的新选择。 为及时总结罗沙司他临床应用进展，更好地指导该药在临床的合理应 用，中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会编写罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识，文章对该共识进行扼要解读。关键词：贫血；慢性肾脏病；罗沙司他；专家共识；解读 贫血是慢性肾脏病(chro

2、nic kidney disease , CKD )患者最常见的 临床并发症1-2。虽然促红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents , ESA )和铁剂已广泛应用于肾性贫血的治疗，但 由于使用不便和部分患者存在ESA治疗低反应，临床达标率仍较低 3-4。罗沙司他(Roxadustat)是全球第一个低氧诱导因子脯氨酰羟 化酶抑制齐I(hypoxiainducible factor prolyl hydroxylase inhibitor , HIFPHI)类药物，作为机制全新的口服小分子肾性贫血治疗药物，为 临床肾性贫血的治疗提供了新选择5。我国在全球

3、首先完成ID期临床试验并批准上市应用，随后全球多个多 中心临床试验相继完成，证实该药可显著提高肾性贫血患者血红蛋白 (hemoglobin , Hb )水平。为了及时总结国内外研究和临床应用 经验，更好地指导临床用药，进一步优化肾性贫血治疗策略，由中国 研究型医院学会肾脏病学专业委员会组织肾脏病领域知名临床专家， 共同制定了罗沙司他治疗肾性贫血中国专家共识（简称本共识），现对其主要内容做一解读7 01罗沙司他适应治疗人群推荐用于透析依赖（包括血液透析和腹膜透析）CKD患者合并 肾性苣血的治疗 中国透析依赖CKD患者的多中心、随机对照研究结 果显示，罗沙司他提高血液透析与腹膜透析患者的Hb水平非

4、劣效于 ESA8;日本透析人群的随机、双盲、阳性对照研究也得出相似的结 论9。同时，欧美的多项多中心、随机对照m期临床研究（HIMALAYA. ROCKIES. SIERRAS和PYRENEES研究）也显示罗沙司他在腹膜透析 和血液透析肾性贫血患者中治疗效果非劣效于ESA7O此外，无论既往是否接受过ESA治疗，转换至罗沙司他治疗后均可有 效纠正肾性贫血，并维持Hb稳定。同时，罗沙司他治疗的安全性也 在临床试验中得到证实7。基于此，本共识将罗沙司他以1A级证据 推荐用于透析依赖（包括血液透析和腹膜透析）CKD患者合并肾性贫 血的治疗。1.1 推荐用于非透析依赖CKD患者合并肾性贫血的治疗 中国非

5、透 析依赖CKD患者的多中心、随机对照研究结果显示，罗沙司他组Hb 水平相对于基线平均增加（1912 ） g/L ,而安慰剂组Hb水平较基线降低（48 ） g/L,证实罗沙司他可有效提升非透析依赖CKD患者Hb 水平10。止的卜，日本、欧美的多项多中心、随机对照田期临床研究 1517-CL-0314（日本）、OLYMPUS、ANDES、ALPS 和 DOLOMITES 研究也显示，罗沙司他在非透析肾性贫血患者中治疗有效7。同样地, 罗沙司他治疗的安全性也得到证实。基于此，本共识也将罗沙司他以 1A级证据推荐用于非透析依赖CKD患者合并肾性贫血的治疗。1.3建议用于伴有微炎症状态CKD患者贫血的

6、治疗微炎症是影响CKD患者贫血治疗效果的重要原因，能够引起ESA治疗反应降低，更重要的是，临床上缺乏有效治疗手段。在中国和日本透析依赖CKD患 者的随机、对照DI期临床试验中，微炎症亚组分析结果显示，罗沙司 他能显著升高该人群的Hb水平，且ESA需要更高剂量维持Hb水平， 罗沙司他治疗不需要增加剂量8-9。因此，本共识建议在伴有微炎症 状态的CKD患者中可考虑应用罗沙司他，以获得更优的贫血治疗效果（2B级证据）。1.4在其他特殊人群中的使用 肾性贫血患者常常因为合并全身炎 症反应、功能性铁缺乏等，导致对ESA治疗低反应，是导致目前该病 治疗达标率较低的重要原因之一，也是该病临床治疗的难点。过去

7、几 年中，有关罗沙司他在这些特殊患者中的治疗作用进行了探讨，积累 了一些经验，本共识对此进行归纳和总结。1.4.1 炎症性贫血患者 各种原因引起的炎症反应常常通过升高铁 调素引起机体铁稳态的紊乱，而传统的铁剂和ESA治疗往往效果不佳 甚至无效，是困扰临床医师的重要问题。国内外随机、对照in期临床 试验结果显示，罗沙司他改善贫血不受（微）炎症状态的影响8,11。 同时，多项临床试验表明，罗沙司他能够显著降低CKD患者的铁调素 水平，纠正铁代谢紊乱7,12。因此，对于常规治疗无效的炎症性贫血 患者可考虑试用罗沙司他治疗。1.4.2 功能性铁缺乏患者铁利用障碍是临床常见问题，罗沙司他能 通过多途径调

8、控铁代谢13。因此，该药可能有助于改善合并功能性 铁缺乏患者的肾性贫血，值得临床进一步探讨。1.4.3 ESA低反应患者ESA低反应是肾性贫血治疗中的一个常见 问题，是患者心血管事件和病死率增高的重要因素之一。其中,铁代 谢紊乱、感染、继发性甲状旁腺功能亢进和透析不充分是引起ESA低 反应的重要原因，临床上尚缺乏有效的治疗策略。在中国和日本血液 透析患者的ESA抵抗人群亚组分析发现，应用罗沙司他可有效升高 Hb水平8-9。同时，越来越多的临床试验表明，罗沙司他对ESA低 反应患者有效14。因此，罗沙司他可能是ESA低反应患者的有效治 疗方法。2罗沙司他如何应用治疗时机和治疗靶目标治疗时机和治疗

9、靶目标是非常重要的 临床问题。目前，没有针对罗沙司他起始治疗时机和治疗靶目标的研 究，参考罗沙司他临床试验，并结合ESA应用，本共识建议罗沙司他 起始治疗时机为Hb100 g/L（ 2,未分级），靶目标为Hb2l10g/L , 但不超过130g/L2,8,10。关于罗沙司他治疗的靶目标是否需要调整 未来值得进一步研究。2.1 起始剂量、剂量优化及个体化有关罗沙司他的起始剂量，本共 识基于2项中国患者的罗沙司他m期临床研究结果，建议罗沙司他治 疗肾性贫血的起始剂量：透析患者为每次100 mg （体重60 kg ）或 120 mg （体重260 kg ）,非透析患者为每次70 mg （体重60 k

10、g ） 或100 mg （体重10 kg），每周3次，口服给药（2,未分级）。为 了避免副反应，需要结合患者年龄、体重、既往使用ESA剂量、基础 Hb值、铁代谢、营养状态以及透析方式等因素，个体化并以较小的起 始剂量开始使用。有关罗沙司他应用过程中剂量调整问题，本共识也 给予原则性指导，建议应用初期应加强对Hb升高速度的监测，并据 此给予给药剂量的相应调整7。2.2 铁剂的监测与使用罗沙司他治疗期间，铁剂的治疗时机、铁状态指标的监测时机与频率、 合适的铁剂治疗靶目标尚未明确。但多项田期临床研究结果显示，罗 沙司他可降低铁调素和血清铁蛋白（serum ferritin , SF ）水平，升高 转

11、铁蛋白与总铁结合力，提示罗沙司他可增加铁利用而降低铁储备 8,10/5。因此，本共识建议CKD透析前和腹膜透析患者SF 100 p g/L 稠或造铁蛋白饱和度（transferring saturation ,TSAT ）20% , 血液透析患者SF200 pg/L和（或）TSAT20%时应联合铁齐I治疗。考虑到罗沙司他治疗对铁代谢的影响，该共识建议对于起始治疗阶段 的患者，应定期监测铁状态（TSAT和SF ），检测频率至少每月1次， 包括开始治疗前；而对于维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，建议 至少每3个月检测1次，必要时增加监测铁状态（TSAT和SF ）的频 率。治疗上，可首选口服铁剂治疗

12、，因为纳入血液透析和腹膜透析患 者中的田期临床研究发现，口服铁剂与静脉铁剂具有相似的升高Hb 疗效8,10。3罗沙司他治疗肾性贫血的优势机制全新 罗沙司他是一种小分子化合物，模拟机体低氧环境, 可逆性抑制脯氨酰羟化酶活性，短暂并呈剂量依赖性诱导HIF稳定表 达，以生理性浓度促进下游靶基因促红细胞生成素（EPO ）的表达, 诱导红细胞生成，改善肾性贫血。止匕外，罗沙司他不仅能够可逆地促 进生理浓度的EPO表达，还可以促进EPO受体表达，纠正贫血。3.1 可以改善铁吸收和利用一方面，罗沙司他能够通过促进二价金属离子转运体和十二指肠细胞 色素B的表达而增加肠道对铁的吸收；另一方面，罗沙司他还可以降

13、低铁调素水平，促进肝细胞和巨噬细胞释放铁，增加机体可利用铁， 改善铁代谢紊乱，这表明罗沙司他能够通过调控铁代谢紊乱，多靶点 综合促进Hb的生成16。因此，罗沙司他也为功能性铁缺乏患者提供 了有效的治疗策略。3.2 其他优势 罗沙司他半衰期为12.8 h,胶囊剂型，每周口服给药 23次，避免了频繁就医的麻烦。罗沙司他间歇性给药方式可以长期 维持治疗效果，不会导致治疗敏感性降低。此外，还具有避免注射痛、 保存方便、不受饮食以及血液透析影响的优点17-18。4罗沙司他治疗肾性贫血的潜在不良反应和注意事项目前，罗沙司他已经在20余个国家开展了几十项临床研究，但大多数 临床研究随访时间较短。由于受HIF

14、调控的下游靶基因众多，罗沙司 他安全性尚需更长时间和更多受试者应用以确定19-20。目前临床试 验结果表明，与对照组（包括安慰剂和ESA ）相比，罗沙司他组主要 不良心血管事件（定义为全因病死率、心肌梗死或中风）发生率、眼 部疾病风险和肿瘤相关的不良事件差异无统计学意义21 -24。但罗沙 司他治疗患者中血管通路和深静脉血栓形成的发生率高于对照组21。 同时，在我国罗沙司他的m期临床试验中，罗沙司他治疗期间高钾血 症发生率高于对照组（非透析依赖患者：16%比8% ;透析依赖患者： 7.4%比1% ） 8,10。止匕外，罗沙司他治疗组患者的惊厥发作、严重感 染及致死性感染的发生率均高于对照组22

15、。目前，罗沙司他治疗期 间高钾血症、惊厥发作和严重感染的发生原因尚不明确。基于以上证据，本共识建议在罗沙司他起始治疗时评估肿瘤风险，治 疗期间定期评估高血压、高钾血症、心血管事件、视网膜病变、肿瘤、 血栓相关事件、惊厥发作、严重感染和肾囊肿生长等风险（2,未分级）05药物间相互作用药物间相互作用是罗沙司他应用中需要注意的问题。罗沙司他与他汀 类药物联用时可导致他汀类药物曲线下面积和峰浓度增加；与碳酸司 维拉姆、醋酸钙和硫酸亚铁合用时，可降低罗沙司他的血药浓度；与 丙璜舒和吉非罗齐合用则增加其血药浓度。因此，本共识建议所有可 导致罗沙司他血药浓度下降的药物，与罗沙司他服用间隔应超过1 h06结语我国CKD贫血发生率高，但治疗率与达标率仍较低。近年来肾性贫血 治疗取得重要进展。我国最早上市使用罗沙司他，是临床应用积累病 例数最多的国家，取得了一定的临床经验。期待罗沙司他治疗肾性 贫血中国专家共识的发表将有助于肾性贫血疗效的改善，更好地指 导临床用药，优化肾性贫血治疗策略，改善患者预后。