2022中国发育性癫痫性脑病激素治疗临床实践指南（最全版）.docx

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1、2022中国发育性癫痫性脑病激素治疗临床实践指南（最全版）摘要发育性癫痫性脑病（DEE ）是一组严重威胁儿童身体健康的神经发育性疾 病,治疗困难。为了规范激素在DEE治疗中的应用，中华医学会J用学分 会神经学组联合中华儿科杂志编辑委员会组织制订了 中国发育性癫痫性 脑病激素治疗临床实践指南（ 2022版7 ,对激素治疗DEE相关的10个 临床问题进行解答，以期指导我国儿童神经科、神经内科医生的临床实践。发育性癫痫，性月齿病（developmental and epileptic encephalopathy , DEE ）是一组神经发育性疾病，以早发癫痫、脑电图异常、发育迟缓或倒 退为主要特征

2、，病因复杂，遗传病因占半数以上，虽然单个疾病罕见，但 作为一组疾病，其总体发病率为（0.270.54 ）/1 000例新生儿。DEE病 死率为17%50% ,即使幸存，绝大多数患儿会遗留严重神经系统残疾, 给家庭和社会带来沉重负担。除基础病因外，癫痫发作本身对于患儿的认 知、发育和行为等脑功能存在负面影响，因此，控制癫痫发作及痫性放电 对减缓或逆转DEE患儿脑功能障碍意义重大。DEE中主要临床综合征包 括婴儿痉挛、大田原综合征（Ohtahara syndrome ,0S Lennox Gastaut 综合征（Lennox Gastaut syndrome ,LGS 肌阵挛-失张力癫痫（Doos

3、e 综合征、获得性癫痫性失语综合征（Landau-Kleffner syndrome ,LKS 儿童癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢复合波（continuous spikes and waves 列研究回顾性分析了 12例OS患儿应用ACTH的治疗效果，10例患儿发 作减少2 50% ;另1项病例系列研究描述了 7例应用激素治疗OS患者的 情况，结果显示无明显疗效；8篇病例报告共报道了 9例使用激素治疗 OS的患儿，2例有效。四、激素治疗LGS的有效性临床问题7:激素治疗LGS是否有效？推荐意见7:建议在其他抗癫痫发作药物治疗无效时，使用甲泼尼龙冲击 治疗或ACTH治疗LGS以减少LGS患儿癫痫发作及

4、脑电图异常放电证 据等级4 ,推荐强度C ,共识率80% （ 16/20几LGS是一种严重DEE ,其特征是多种癫痫发作类型、特异性脑电图表现（如 3 Hz棘慢复合波）以及认知功能损伤。LGS患儿存在脑成熟问题,与广 氨基丁酸受体有关，而激素可通过丫-氨基丁酸受体发挥免疫调节作用，降 低神经元的兴奋性，以降低癫痫发作的敏感性。1项病例系列研究显示， 使用甲泼尼龙冲击治疗22例LGS患儿，9例（41% ）患儿发作减少50% 以上和（或）脑电图放电减少50%以上;另1项病例系列研究使用ACTH 治疗45例LGS患儿，23例（51% ）患儿治疗后无发作,5例（11% ）患 儿治疗后发作减少之75%。

5、五、激素治疗Doose综合征的有效性临床问题8 :激素治疗Doose综合征是否有效？推荐意见8 :建议在其他抗癫痫发作药物无效时，使用ACTH治疗Doose 综合征证据等级4，推荐强度C ,共识率75% ( 15/20 )1Doose综合征又称肌阵挛-失张力癫痫(myoclonic-atonic epilepsy , MAE 1肌张力-站立不能癫痫，患者多在7月龄至6岁发病，起病前智力 大部分正常，癫痫发作形式多样，脑电图主要表现为不规律全导棘慢波、 多棘慢波，部分患者预后好，部分患者使用多种抗癫痫发作药物控制不佳。1项病例系列研究回顾性分析了 22例使用ACTH治疗的Doose综合征患 儿，

6、治疗后总有效率(以发作减少2 50%为有效标准)为59.1%。另有病 例报告了 1例使用6种抗癫痫发作药物治疗无效的患儿，在使用ACTH治 疗后发作完全缓解，3年无发作。六、激素治疗CSWS的有效性临床问题9 :激素治疗CSWS是否有效？推荐意见9 :建议使用激素治疗以减少CSWS患儿的临床发作及脑电图睡 眠期棘波指数(spike wave index , SWI)证据等级3a ,推荐强度B , 共识率95% (19/20几CSWS是一种少见的儿童DEE ,突出特征为睡眠中的癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus in sleep , ESES )和高级皮

7、质功能损伤, 非快速动眼睡眠期SWI高达85%100% ,患儿有广泛的认知障碍、智力 倒退及行为问题。1项Meta分机纳入112篇病例对照或病例系列研究) 显示，使用激素治疗116例存在ESES现象的患儿，其中81%治疗后SWI 减少之25%和(或)智商值提高之10分(OR=4.2 , 95%CI 2.76.5 ); 1 项病例系列研究显示，使用氢化可的松治疗38例CSWS患儿，治疗3个 月后28例患儿有效，其中18例患儿脑电图恢复正常，但13例患儿在随 后病程中复发2例甲泼尼龙治疗的CSWS患儿治疗3个月后评估均有效, 其中1例随后病程中有复发。七、激素治疗LKS的有效性临床问题10 :激素

8、治疗LKS是否有效？推荐意见10 :建议在传统抗癫痫药物治疗无效时，使用激素治疗以减少 LKS患儿的癫痫发作及ESES现象同时改善患儿认知功能证据等级3a , 推荐强度B ,共识率95% ( 19/20 )1LKS是一种癫痫性脑病，发病人群多为38岁的儿童，主要临床表现为获 得性失语、癫痫发作，并伴有不同程度的精神行为异常，脑电图常有ESES 现象。1项Meta分析(纳入112篇病例对照或病例系列研究)的结果显 示，使用激素治疗116例伴ESES现象患儿,其中81%患儿ESES现象有 改善(OR=4.2 , 95%CI 2.76.5 ); 1项病例系歹I研究显示，使用泼尼松 治疗9例LKS患儿

9、及1例CSWS患儿，9例患儿语言、认知、行为明显 改善。八、激素治疗DEE注意事项激素在使用过程中可能产生不同程度的不良反应，以婴儿痉挛为例，已有 报道显示激素治疗后超过半数婴儿痉挛患儿报告了不良事件，其中8.4% 为严重不良事件需住院治疗。因此，本指南对激素治疗前准备工作、治疗 期间严重不良事件观察及处理等方面提出建议，以期指导各级医务工作者 临床实践、降低治疗风险。1.激素治疗DEE前需进行完善的准备工作：包括详细评估风险及获益， 与父母等监护人进行充分告知；进行家长教育，指导记录较准确的癫痫日 志，以便评估疗效及不良反应；细致进行临床评估并完善相关实验室检查, 排查潜在治疗风险。临床评估

10、包括生命体征检查，心、肺、腹体格检查, 肌力及肌张力检查，认知运动发育评估，是否存在局部感染等；实验室检 查包括但不限于结核感染相关排查、全血细胞计数、尿常规及镜检分析, 肝功能、肾功能、心肌酶、电解质、空腹血糖、乙肝标志物、免疫功能评 估、心电图、脑电图、神经影像学检查等；如怀疑下丘脑垂体轴相关激素 分泌异常，需在治疗开展前进行内分泌评估。指南使用者可不拘泥于本指 南推荐，进行个体化实验室检查。2.激素治疗不良反应的监测及处理：激素治疗DEE时可出现重症感染、 重度电解质紊乱、严重心血管事件等严重不良反应，但严重不良反应致死 的报道罕见。激素常见不良反应为激惹、食欲增加、体重增加、睡眠障碍、

11、 胃肠道反应、电解质代谢紊乱、感染、肌张力改变，其他不良反应包括过 敏、嗜睡、内分泌代谢紊乱、免疫抑制、呼吸急促或模式异常、运动障碍、 面色苍白、心律失常、梗阻性心肌肥厚等。治疗过程中需监测全血细胞计 数、肝功能、肾功能、电解质、空腹血糖并且每日常规评估生命体征及有 无感染、心律失常、过敏等上述提及的不良反应，根据药物不良反应的严 重程度及时调整治疗方案,如减量或停药。九、局限性与展望ACTH及口服大剂量泼尼松对婴儿痉挛的疗效明确，但已发表的关于激素 治疗其他类型DEE的临床研究在设计上存在相当大的差异，普遍缺乏高质 量研究证据这使得建立基于证据的最佳治疗建议变得复杂激素治疗LKS 和CSWS

12、的有效性可能被低估。期待未来开展更多的多中心大样本量的 RCT ,为精准回答上述临床问题提供更多的高质量证据。during sleep ,CSWS ）等。除常规抗癫痫发作药物外，治疗上述多种DEE 还可使用激素，包括促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin , ACTH , 天然或人工合成）和糖皮质激素如甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、地塞米 松、氢化可的松和地夫可特等，也是抗癫痫发作及抑制放电的重要治疗方 案，临床应用广泛。但临床实践中激素治疗DEE仍存在较多争议，体现在 适应证、药物治疗时机、剂型剂量选择、疗程和有效性等方面，不同医疗 机构治疗方案存在较大差异，疗效差别大。美国

13、神经病学学会联合儿童神 经病学学会于2004年推出了基于循证证据的婴儿痉挛药物治疗指南，并 在2012年进行了更新，为激素治疗婴儿痉挛提供了一定的参考经验，但 并未涉及DEE其他临床综合征。10年来激素治疗DEE的相关临床研究取 得了新进展，相关指导意见亟待更新，而国内仍缺乏激素治疗DEE的指南 或共识。因此，中华医学会儿科学分会神经学组联合中华儿科杂志编辑委 员会组织儿童神经科和循证医学等领域专家成立中国发育性癫痫性脑病 激素治疗临床实践指南工作组（简称工作组工工作组成员在系统文献检 索的基础上，以临床问题为导向，严格评估证据质量，并充分考虑患儿及 家长意愿和价值观，综合衡量安全性、有效性、

14、药物可及性等因素后形成 推荐意见，经反复讨论修改，历时3年完成中国发育性癫痫性脑病激素 治疗临床实践指南（ 2022版丫（简称本指南）撰写工作,对DEE激素治 疗的有效性、适应证及治疗方案等相关临床问题给出较详细的循证推荐， 以期指导我国儿童神经科、神经内科医务工作者的临床实践。一、指南制订过程及方法.指南制订工作组的组建、利益冲突管理及计划书：工作组下设专家组、 方法学组、秘书组。(1)专家组由儿童神经科专家组成。主要职责为确 定指南范围及入选的临床问题；对临床问题进行证据评价，撰写初稿; 根据指南方法学组的反馈对推荐意见、初稿进行修改；20位核心专家 通过德尔菲法对推荐意见达成共识；审定指

15、南全文终稿。(2)指南方法 学组由循证医学专家和指南方法学家组成。主要职责为确定适用于本指 南的证据评价和推荐意见形成的方案；进行方法学培训，明确证据检索 和评价方法以及撰写规范。(3)指南秘书组协调、组织会议,在方法学组 指导下对临床问题进行初步文献检索，初拟推荐意见，收集、整理专家意 见。参与本指南制订的相关人员均需要填写利益冲突声明，原则上，与本 指南存在严重利益冲突的人员不得参与指南制订的任何环节；存在不严重 利益冲突的人员可以参与指南内容的讨论并提供相关专业知识，避免参与 推荐意见的投票。2019年3月1日启动本指南的制订，2022年7月28 日定稿，已在国际实践指南注册平台(htt

16、p :/guidelines-registry.org ) 注册，注册号PREPARE-2022CN443 ,计划书可通过该平台获取。本指 南的制订方法和流程主要基于2014年世界卫生组织发布的世界卫生组 织指南制订手册”及2016年中华医学会发布的制订/修订临床诊疗指 南的基本方法及程序，依据指南研究与评价工具(appraisal of guidelines for research and evaluation n, AGREE )和卫生保健实 践指南的报告条目(reporting items for practice guidelines in healthcare , RIGHT )的

17、具体要求,参考循证临床指南的形成与应用制订 及报告指南。1 .资金来源及作用：由中南大学湘雅医院学科建设经费支持，用以承担指 南制订过程中的文献检索、证据评价、共识会议等费用。2 .指南使用者和目标人群:使用者主要面向我国各级医疗机构的儿童神经 科、神经内科等医务人员。目标人群为018岁DEE患儿。3 .指南临床问题遴选及文献检索:对中华医学会儿科学分会神经学组成员 开展专家访谈，共收集整理激素治疗DEE相关的临床问题20个；构建问 题遵循临床研究设计时使用的PI ( E ) CO”原则，P为研究对象(participants ); I ( E )为干预(intervention )或暴露(e

18、xposures ); C为比较(control ); 0为结局指标(outcome );通过问卷调查及专家 讨论法，最终遴选出本指南拟解决的10个临床问题。根据确定的临床问 题,系统检索 PubMed、EMBASE ( Ovid Cochrane Central Register of Controlled Trials ( CENTRAL 1中国知网数据库和万方知识数据服务 平台数据库”艮定语言为中英文，检索日期截至2021年7月1日。采用 主题词+自由词的检索策略：以LGS激素治疗有效性为例，中文检索词为Lennox Gastaut综合征 糖皮质激素 促肾上腺皮质激素地塞米 松 甲泼尼龙

19、等，英文检索词为Lennox Gastaut syndrome glucocorticoids adrenocorticotropic hormone“dexamethasone methylprednisolone”等。纳入标准：系统评价、 Meta 分析、网状 Meta 分析、随机对照试验(randomized controlled trial , RCT1病例系列等研究。研究对象为婴儿痉挛、OS、LGS、Doose综合 征、LKS或CSWSO研究主题为激素治疗DEE的效果。排除标准：主题不 符、研究对象非儿童、不能获得全文、非中文或英文文献等。针对每个临 床问题，均由2位专家组成员按照标

20、题、摘要和全文的顺序独立进行文献 筛选，完成筛选后两人进行核对，如存在分歧，则通过共同讨论或咨询方 法学组成员确定。4 .证据评价与分级：采用Cochrane偏倚风险评价工具(risk of bias 2 , ROB2 )对RCT进行偏倚风险评价。采用英国牛津大学循证医学中心证据 分级和推荐标准，对推荐意见的证据水平和推荐强度进行分级(表112 位专家组成员独立进行评价和分级，若出现分歧，则通过共同讨论或咨询 方法学组成员确定。5 .推荐意见形成：秘书组基于专家组提供的国内外现有证据汇总表，同时 考虑中国患者的偏好与价值观、管理措施的公平性和可实施性后，初拟出 推荐意见，并分别于2022年7月

21、2日和27日进行了 2轮推荐意见的德 尔菲调研，共识率达到70%以上即达成专家共识。在已有证据基础上，秘 书组结合修改意见进一步完善推荐意见，最终就所有推荐意见达成共识。6 .撰写初稿和修改：2019年6月完成关于我国激素治疗DEE相关问题的 调查，2021年10月完成本指南第1稿，经过工作组专家5次讨论，修改 并参考RIGHT报告规范完成本指南的撰写。7 .指南发布、传播与更新：指南发布后将同时结合线上和线下学术会议形 式在全国范围内进行传播，从而更好地促进本指南的使用。将根据循证证 据和相关政策的变化，于35年进行推荐意见的适时更新，以进一步规范 激素在DEE中的应用。二、激素治疗婴儿痉挛

22、的有效性临床问题1 :是否推荐ACTH治疗婴儿痉挛？推荐意见1 :推荐使用ACTH治疗婴儿痉挛,以减少婴儿痉挛患儿的癫痫 发作及脑电图异常放电证据等级la推荐强度A共识率100% 20/20几婴儿痉挛是一种婴儿期起病的严重DEE ,特征表现是点头拥抱样痉挛发作、 脑电图高度失律以及智力、运动发育落后。ACTH治疗婴儿痉挛始于1950 年，有广泛的临床实践经验。ACTH国内外制作工艺不同，天然ACTH主 要在我国和美国使用，人工合成ACTH主要在欧洲各国及日本等国家使用, 在美国也有使用人工合成ACTH ,两类ACTH的剂量换算为1 mg合成 ACTH相当于100 U天然ACTH。7项系统评价或

23、Meta分析表明ACTH 治疗婴儿痉挛14 d ,癫痫发作缓解率为53.8%76.0%，脑电图高度失律 缓解率为20.0%45.0%。临床问题2 :非结节性硬化(tuberous sclerosis complex , TSC )相关 婴儿痉挛的药物治疗中激素是否优于氨己烯酸？推荐意见2 :推荐激素(ACTH或口服大剂量泼尼松龙)治疗非TSC相关 婴儿痉挛,在控制发作方面优于氨己烯酸证据等级la，推荐强度A ,共 识率 100% ( 20/20 )11项系统评价(纳入3篇RCT)结果显示，激素(ACTH或口服大剂量泼 尼松龙)在控制非TSC相关婴儿痉挛的癫痫发作方面优于氨己烯酸 (OR=0.4

24、2,95%CI 0.21-0.80 ),其中使用ACTH或口服大剂量泼尼松 龙患儿77例，71.4%患儿痉挛发作停止，使用氨己烯酸患儿81例，55.6% 患儿痉挛发作停止。1项网状Meta分析(纳入4篇RCT )的结果显示, ACTH在癫痫发作减少2 50%方面的作用优于氨己烯酸OR=0.41 ,95%。 0.200.86 临床问题3 :小剂量ACTH是否可替代大剂量ACTH治疗婴儿痉挛？推荐意见3 :推荐使用小剂量ACTH替代大剂量ACTH治疗婴儿痉挛证 据等级la，推荐强度A ,共识率90% ( 19/20 )1对于天然ACTH来说，小剂量ACTH为23 U/( kg d )或2030 U

25、/d , 大剂量 ACTH 为 150 U/( m2-d )或 4050 U/d 或 45 U/( kg-d 1 1 项Meta分析(纳入4篇RCT )的结果显示，不同剂量ACTH治疗婴儿痉 挛，在痉挛发作缓解率(OR=1.09 , 95%CI 0.542.17 1脑电图高度失 律消失率(OR=1.04,95%CI 0.432.51)及复发率(OR= 1.27,95%CI 0.642.54 )方面疗效相近，但小剂量ACTH所致不良反应更少。1项系 统评价(纳入3篇RCT)的结果显示，小剂量ACTH和大剂量ACTH治 疗婴儿痉挛在对痉挛发作的控制方面效果相似(OR=0.8 , 95%CI 0.3

26、1.9 %临床问题4 : 口服泼尼松是否可替代ACTH治疗婴儿痉挛？推荐意见4 :推荐使用口服大剂量泼尼松或泼尼松龙替代ACTH治疗婴儿 痉挛证据等级la ,推荐强度A ,共识率75% ( 15/20 );不推荐使用小 剂量泼尼松或泼尼松龙替代ACTH治疗婴儿痉挛证据等级la ,推荐强 度A,共识率75% (15/20几3项Meta分析比较了 ACTH与不同剂量口服泼尼松或泼尼松龙治疗婴儿 痉挛的效果，差异均无统计学意义(效应量分别为OR=L19、0.54、1.17 , 95%。0.741.92、0.161.81、0.77-1.76 )o 但 1 项系统评价(纳入 1 篇RCT )结果显示，A

27、CTH治疗婴儿痉挛的痉挛缓解率优于小剂量2 mg/ (kg d ) 口服泼尼松66.7% ( 18/27 )比 30.8% ( 8/26 ), OR=4.19 , 95%CI 1.4212.35 ;但ACTH治疗婴儿痉挛的痉挛缓解率与大剂量 (40-60 mg/d ) 口服泼尼松龙相比差异无统计学意义76% ( 19/25 ) 比 70% ( 21/30 ), OR=1.36,95%CI 0.41-4.53 1 2021 年发表的 Meta 分析显示，摒除小剂量口服激素后对比ACTH与口服大剂量泼尼松龙治疗 婴儿痉挛的效果差异无统计学意义(OR=0.41,95%CI 0.14-1.23 临床问

28、题5 :其他类型激素是否可用于治疗婴儿痉挛？推荐意见5 :建议在ACTH不可获取时可试用甲泼尼龙治疗婴儿痉挛证 据等级2b，推荐强度B ,共识率80% ( 16/20 );不推荐使用氢化可的松 代替氨己烯酸治疗TSC相关婴儿痉挛证据等级la，推荐强度A ,共识 率 80% ( 16/20 率1项前瞻性开放标签对照研究结果显示，甲泼尼龙组无发作率(治疗6周 痉挛发作完全及持续停止)为22.2% , ACTH组无发作率为42.3%(P=0.17 1篇系统评价(纳入1项RCT )的结果显示,氨己烯酸治疗 TSC相关婴儿痉挛患儿的痉挛缓解率优于氢化可的松的痉挛缓解率(11/11 kt 5/11 , OR=13.8 , 95%CI 2.2186.35 三、激素治疗OS的有效性临床问题6 :激素治疗OS是否有效？推荐意见6:建议在其他抗癫痫发作药物无效时可使用激素治疗OS 证 据等级4 ,推荐强度C ,共识率80% ( 16/20几OS是一种新生儿起病的DEE ,特征为生后3个月内出现严重的多种类型的癫痫发作、脑电图以暴发-抑制为特征表现，一般药物难治。1项病例系