动脉粥样硬化的发生机制.ppt

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1、动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922.动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速定定义义：动动

2、脉脉粥粥样样硬硬化化（atherosclerosis,AS）是是一一种种与与脂脂质质代代谢谢障障碍碍有有关关的的全全身身性性疾疾病病，其其病病变变特特点点是是血血液液中中的的脂脂质质进进入入动动脉脉管管壁壁并并沉沉积积于于内内膜膜形形成成粥样斑块粥样斑块，导致动脉增厚、变硬。，导致动脉增厚、变硬。动动脉脉硬硬化化与与动动脉脉粥粥样样硬硬化化不不同同，动动脉脉硬硬化化泛泛指指动动脉脉管管壁壁增增厚厚并并失失去去弹弹性性的的一类疾病，包括一类疾病，包括动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化。一、概述一、概述AS是是心心血血管管系系统统疾疾病病中中最最常常见见的

3、的疾疾病病。AS主主要要累累及及大大中中动动脉脉，基基本本病病变变是是动动脉脉内内膜膜的的脂脂质质沉沉积积，内内膜膜灶灶状状纤纤维维化化，粥粥样样斑斑块块形形成成，致致管管壁壁变变硬硬、管管腔腔狭狭窄窄，并并引引起起一一系系列列继继发发性性病病变变，特特别别是是发发生生在在心心、脑脑、肾肾等等器官，引起缺血性改变。器官，引起缺血性改变。我国我国AS发病率仍呈上升态势：发病率仍呈上升态势：1、年龄差异、年龄差异 多见于多见于40岁以上的中、老年人，岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快。岁以后进展较快。2、性别差异、性别差异 女性的发病率较低，但在更年期后发病率增加。女性的发病率较低，但在更年期

4、后发病率增加。年龄和性别属于不可变的危险因素。年龄和性别属于不可变的危险因素。（一）病因（一）病因：1 1血脂异常血脂异常 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。（1 1）胆胆固固醇醇（简简写写为为ChCh），约约占占血血浆浆总总脂脂的的1/31/3，有有游游离离胆胆固固醇醇和和胆胆固固醇醇酯酯两两种种形形式式，其其中中游游离离胆胆固固醇醇约约占占1/31/3，其

5、其余余的的2/32/3与与长长链链脂脂肪肪酸酸酯化的胆固醇酯，用于酯化的胆固醇酯，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。（2 2）甘甘油油三三酯酯，又又称称中中性性脂脂肪肪（简简写写为为TGTG），约约占占血血浆浆总总脂脂的的1/41/4，参与人体的能量代谢参与人体的能量代谢。（3 3）磷磷脂脂（简简写写为为PLPL），约约占占血血浆浆总总脂脂的的1/31/3，主主要要有有卵卵磷磷脂脂、脑脑磷磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中70%70%80%80%是卵磷脂。是卵磷脂。（4 4）游游离离脂脂肪肪酸酸（简简写写FFAFFA），又又称称非非酯酯化化脂脂肪肪酸酸，约约

6、占占血血浆浆总总脂脂的的5%5%10%10%，它是机体能量的主要来源。，它是机体能量的主要来源。（一）病因（一）病因（一）病因（一）病因：1血脂异常血脂异常 脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度）、低密度脂蛋白（脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL）

7、4种。种。CM、VLDL、LDL 促进动脉粥样硬化的发生促进动脉粥样硬化的发生 HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：(1)HDL 能逆向转运胆固醇至肝而被清除能逆向转运胆固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修饰形成氧化修饰形成ox-LDL (3)HDL 可以使可以使VLDL以残体的形式被清除以残体的形式被清除高脂血症高脂血症，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。（一）病因（一）病因（一）病因（一）病因：2 2高高血血压压 高高血血压压病病人人易易发发生生，60%-70%60%-70%的的冠冠状状动动脉脉硬硬化化患患

8、者者有有高高血血压压，高高血血压压患患者者患患本本病病较较血血压压正正常常者者高高3-43-4倍倍，且且早早而而严严重重，好好发发于于血血管分叉，弯曲的地方。管分叉，弯曲的地方。3 3吸吸烟烟 吸吸烟烟可可破破坏坏血血管管壁壁，诱诱导导平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生。吸吸烟烟者者与与不不吸吸烟烟者比较，本病的发病率和死亡率增高者比较，本病的发病率和死亡率增高2-62-6倍，被动吸烟也是危险因素。倍，被动吸烟也是危险因素。4 4某某些些疾疾病病 糖糖尿尿病病、甲甲状状腺腺功功能能减减退退症症、肾肾病病综综合合征征等等使使LDLLDL升升高高有有关。关。5 5遗遗传传因因素素 冠冠心心病病具具有有家

9、家庭庭聚聚集集现现象象。约约200200种种基基因因可可能能对对脂脂质质的的摄摄取取、代代谢谢、排排泄泄产产生生影影响响。HDLHDL受受体体基基因因突突变变、家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症等。等。v脂质浸润学说脂质浸润学说v血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说v平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说v内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说 动脉粥样硬化发病机制的学说动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesis forHypothesis for mechanism of atherosclerosismechanism of atherosclerosis近年来，许多学者支持近年

10、来，许多学者支持“内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说”，认为本病是各种主要危险因素（高血压、，认为本病是各种主要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。纤维增生性反应的结果。动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制Mechanism of atherosclerosisMechanism of atherosclerosisDaniel SteinbergDaniel SteinbergRussell R

11、ossRussell RossPeter LibbyPeter LibbyUniversity of University of California,California,USAUSA脂质浸润学说脂质浸润学说LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA损伤反应学说损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical Schoo

12、l,USASchool,USA炎症学说炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）动脉内膜有脂质沉积动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质物质正常动脉壁结构正常动脉壁结构大型弹力型动脉大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉平滑肌细胞单核细胞血液内皮细胞内膜中膜动脉外膜内弹力膜LDLLDLLDLLDLLDLLDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下Steinbe

13、rg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜在长期的高血脂等危险因素作用下，在长期的高血脂等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入内膜。通过受损的内皮进入内膜。LDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下几个关键点几个关键点 内皮细胞通透性内皮细胞通透性 颗粒直径颗粒直径 50-80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素：颗粒沉积速度的影响因素：（1）内皮损伤，加快内皮损伤，加快LDL颗粒的沉积速度颗粒的沉积速度（2）血浆中）血浆中LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮下动脉内皮下LD

14、L等脂质颗粒的蓄积是动脉等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件粥样硬化发生的必备条件 LDLLDLLDLLDLLDLLDL的修饰的修饰Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜修饰的修饰的LDLLDL 过多沉积的的过多沉积的的LDL脂质颗粒脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除。内皮下的清除。内皮下的LDL首先需首先需要进行化学修饰以区别于血要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的液中正常运行的LDL，方便，方便巨噬细胞的识别。巨噬细胞的识别。LDL的修饰的修饰LDLLDL氧

15、化氧化n巨噬细胞巨噬细胞n内皮细胞内皮细胞n 平滑肌细胞平滑肌细胞n髓过氧化酶髓过氧化酶n脂氧化酶脂氧化酶n还原型辅酶还原型辅酶 II II氧化酶氧化酶（NADPH NADPH）可被巨噬细胞可被巨噬细胞SR-AISR-AI受体识别并清除受体识别并清除内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔E-E-选择素选择素Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管单核细胞粘附至血管内膜内膜内膜内膜VCAM-1VCAM-1（细胞粘附分子（细胞粘附分子-1-1）ICAM-1ICAM-1（细胞间黏附分子（细胞间黏附分子-1-1）沾附沾附沾附沾附单核细胞单

16、核细胞单核细胞单核细胞滚动滚动滚动滚动修饰的修饰的修饰的修饰的LDLLDL黏附分子黏附分子正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是LDLLDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的的LDLLDL。病变部位的内皮细胞等表达。病变部位的内皮细胞等表达P-P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子的血管细胞粘附分

17、子-1-1（VCAM-1 VCAM-1）和细胞间粘附分子）和细胞间粘附分子-1-1（ICAM-1ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上）等固定在病变部位的内皮细胞上单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔MCP-1MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白-1-1）Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下内膜内膜内膜内膜沾附沾附沾附沾附单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞滚动滚动滚动滚动迁移迁移迁移迁移修饰的修饰的修饰的修饰的LD

18、LLDL趋化因子趋化因子固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部 位。研究显示，内皮细胞在氧化位。研究显示，内皮细胞在氧化LDLLDL等刺等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1-1（MCP-1MCP-1），而），而MCP-1MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙 进进入内皮下并游至病灶部位入内皮下并游至病灶部位单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下LDLLDLLDLLD

19、L单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞修饰的修饰的LDLLDL修饰的修饰的修饰的修饰的LDLLDL促进促进促进促进单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞OX-LDLNative LDLNative LDLox-LDLox-LDL结合慢结合慢结合快结合快LDL-RLDL-RSR-ASR-A表达减少表达减少功能下调功能下调表达增加表达增加功能上调功能上调巨噬细胞Daniel

20、S,et al.Nature Medicine.2002 Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用LDLLDLLDLLDL内皮内皮管腔管腔管腔管腔单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜内膜内膜OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过 清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞内皮内皮管腔管腔管腔管腔 单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞 巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固

21、醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运内膜内膜内膜内膜HDL HDL 转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多，超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可 表现为动脉粥样硬化的脂纹期。LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。动脉粥样硬化脂纹期动脉粥样硬化脂纹期动脉粥样硬化脂纹期动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮下聚集

22、的大量泡沫细胞内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮内皮管腔管腔管腔管腔单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞巨噬细巨噬细巨噬细巨噬细胞胞胞胞平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜内膜内膜趋化因子趋化因子趋化因子趋化因子生长因子生长因子生长因子生长因子(PDGF/FGF/TGF-PDGF/FGF/TGF-）Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞,致动脉粥样硬化的发生。巨噬细胞、泡沫细胞以及血管内皮损伤部位，会产生细胞因子,

23、以及各种生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜并增殖。PDGF-血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。平滑肌细胞分化和合成平滑肌细胞分化和合成平滑肌细胞分化和合成平滑肌细胞分化和合成细胞外基质细胞外基质胶原胶原纤维纤维蛋白多糖蛋白多糖弹力蛋白弹力蛋白 巨噬细胞、泡沫细胞不仅产生细胞因子,生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜，同时导致平滑肌细胞增殖及死亡，并产生构成动脉硬化斑块尤其是纤维帽的细胞外基质（胶原纤维、弹力纤维）。纤维帽基质的合成与降解纤维帽基质的合成与降解Libby P.Circulation 1995;91

24、:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF-MCP-1M-CSF纤维帽纤维帽IFN-IFN-CD-40L 基质降解酶 胶原酶胶原酶 金属蛋白酶金属蛋白酶 弹性蛋白酶巨噬细胞巨噬细胞T-淋巴细胞淋巴细胞氨基酸氨基酸胶原胶原弹力纤维弹力纤维胶原纤维和弹力纤维胶原纤维和弹力纤维如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，导致不稳定导致不稳定的的血栓事件血栓事件动脉粥样硬化的慢性炎症进程血管内皮单核细胞清道夫受体泡沫细胞平滑肌细胞有丝分裂细胞粘附分子巨噬细胞平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖细胞凋亡内弹力膜1 1期期 初始病变初始病变 2 2期期 脂质条纹期脂质条纹期 3 3期期 粥样斑块前期粥样斑块前期 4 4期期 粥样斑块期粥样斑块期 5 5期期 纤维斑块期纤维斑块期 6 6期期 复杂病变期复杂病变期