6、解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptx

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1、 第六章第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药 (Antipyretic Analgesics (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)inflammatory Drugs)第一页，共七十一页。解热镇痛药兼有抗炎作用。解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)(NSAIDs)兼有镇兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑热痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。抗炎之作用。第

2、二页，共七十一页。第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体使体温正常，而正常者无影响。前列腺素温正常，而正常者无影响。前列腺素prostaglandine，PG 是导致发热的物质，因此本是导致发热的物质，因此本药是抑制药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。四烯酸环氧酶而起作用的。第三页，共七十一页。发热也有其他因素，主要是细胞内内源发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。性白细

3、胞致热源受各种因素刺激后的释放。解热镇痛药只对外周痛钝痛起作用，解热镇痛药只对外周痛钝痛起作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。类列为解热镇痛药。第四页，共七十一页。水杨酸类水杨酸类 乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿斯匹林，阿斯匹林，Aspirin)Aspirin)，2-2-乙酰氧基苯甲酸，乙酰氧基苯甲酸，2-2-acetyloxyacetyloxybenzoic acidbenzoic acid，是，是水杨酸类的代表。水杨酸水杨酸类的代表。水杨酸18381838年从植年从植物中提

4、取获得，物中提取获得，18601860年合成，年合成，18751875年年应用于临床。应用于临床。18991899年开始应用年开始应用AspirinAspirin，其镇痛作用比水杨酸小。，其镇痛作用比水杨酸小。第五页，共七十一页。第六页，共七十一页。当人们发现当人们发现aspirinaspirin在体内代谢成在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝林铝,赖氨匹林赖氨匹林(Lysine(Lysine acetylsalicylate),acetylsalicylate),贝诺酯贝诺酯(Beno

5、rilate)(Benorilate)等。等。第七页，共七十一页。结构改造的另一方面是水结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比方二氟尼柳杨酸的衍生物比方二氟尼柳(Diflunisal)(Diflunisal)。二氟尼柳。二氟尼柳19751975年由年由MerckMerck研制。作用为阿司匹研制。作用为阿司匹林的林的4 4倍，作用时间长倍，作用时间长(8-12h),(8-12h),刺激性小，已收入多国药典。刺激性小，已收入多国药典。第八页，共七十一页。第九页，共七十一页。aspirin aspirin小剂量时可抑制血小板中小剂量时可抑制血小板中血栓素血栓素TXA2TXA2的合成，具备预防血栓形成的

6、合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。作用。第十页，共七十一页。阿司匹林阿司匹林易水解易水解,受受pHpH影响很大，影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉氧化后颜色逐渐加深，由粉-红红-黑。黑。第十一页，共七十一页。第十二页，共七十一页。Aspirin Aspirin的水溶液加热放冷，与的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反响，呈紫堇色。可三氯

7、化铁溶液反响，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。作为杂质检查的方法。第十三页，共七十一页。阿司匹林的合成阿司匹林的合成第十四页，共七十一页。本品合成常产生的杂质有三种：本品合成常产生的杂质有三种：1.1.水杨酸；水杨酸；2.2.乙酰水杨酸酐。乙酰水杨酸酐。3.3.酯类酯类(三种三种)；第十五页，共七十一页。乙酰水杨酸酐，可引起过敏，乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过含量不能超过0.003%0.003%第十六页，共七十一页。原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反响成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中

8、的不溶物。第十七页，共七十一页。第十八页，共七十一页。2.2.苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚，扑热息痛对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)。18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺acetanilideacetanilide具有解热镇痛作用，具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用疸。由于毒性太大已停用第十九页，共七十一页。为了降低副作用，醚化后产物非为了降低副作用，醚化后产物非那西丁那西丁(Phenacetin),(Phenacetin),曾用于临床，曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为

9、与扑热息痛，咖啡因成复方名为APCAPC。扑热息痛扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)毒性小于非毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，平安性值得注也有报道有致肝肿瘤，平安性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)(Phenacetin)的代谢物。的代谢物。第二十页，共七十一页。第二十一页，共七十一页。合成与代谢合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结合反响，扑热息痛在体内代谢时主要是结合反响，55-75%与葡萄糖醛酸结合，与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸与硫

10、酸结合，少许与结合，少许与(乙酰乙酰)半光氨酸结合半光氨酸结合(巯基巯基与酚的与酚的a-位结合位结合)。第二十二页，共七十一页。与三氯化铁呈色，药典规定应检查与三氯化铁呈色，药典规定应检查对氨基酚对氨基酚第二十三页，共七十一页。第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 (Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)(Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除其抗炎、

11、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。节炎等胶原组织疾病。第二十四页，共七十一页。1.1.吡唑酮类吡唑酮类与与3,5-3,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 3-3-吡唑酮：安替比林，吡唑酮：安替比林，18841884年年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症

12、，已少用。已少用。第二十五页，共七十一页。第二十六页，共七十一页。3,5-3,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 19461946年合成保泰松年合成保泰松(Phenylbutazone),(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。肝脏和对血象的影响。第二十七页，共七十一页。第二十八页，共七十一页。羟基保泰松羟基保泰松(羟布宗羟布宗)为为保泰松的活保泰松的活性代谢物，性代谢物，19611961年发现年发现有良好的抗有良好的抗炎作用，毒炎

13、作用，毒性等副作用性等副作用轻，较前者轻，较前者更为常用。更为常用。第二十九页，共七十一页。第三十页，共七十一页。-酮保泰松酮保泰松(-ketophenylbutazone)ketophenylbutazone)第三十一页，共七十一页。构效关系构效关系:活性与活性与4 4位位H H的酸性关系密切。的酸性关系密切。Metab.:Metab.:主要是氧化主要是氧化(苯环和侧链苯环和侧链)和结和结合反响。合反响。第三十二页，共七十一页。第三十三页，共七十一页。2.2.吲哚乙酸类吲哚乙酸类 5-HT 5-HT可能为炎症化学致痛物质，可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸其生物来源是色氨酸(Tryp

14、tophen)(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。偏高。第三十四页，共七十一页。第三十五页，共七十一页。基于此考虑，合成了一系列吲哚类基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物衍生物(350)(350)来对抗来对抗5-HT5-HT，从中发现了，从中发现了吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)(Indomethacin)。吲哚美辛为。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PGPG的生物合成。的生物合成。第三十六页，共七十一页。第三十七页，共七十一页。后发现了系列衍生物，包括后发现了系列衍生物，包括

15、舒林酸舒林酸等等,后者系前体药物后者系前体药物(亚砜代谢亚砜代谢成硫醚成硫醚)，已收入多国药典。，已收入多国药典。第三十八页，共七十一页。吲哚美辛的代谢吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯以脱甲基，脱苯甲酸，与甲酸，与gluglu结合为主。结合为主。第三十九页，共七十一页。3.3.芳基丙酸类芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基水基(isobutyl)(isobutyl)，活性增加，活性增加,异丁异丁基苯乙酸基苯乙酸(Ibufenac)(Ibufenac)成为第一个上成为第一个上市的这类药物。市的这类药物。第四十

16、页，共七十一页。第四十一页，共七十一页。后发现在后发现在a-a-位引入甲基，位引入甲基，布洛芬布洛芬(Ibuprofen)(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。第四十二页，共七十一页。第四十三页，共七十一页。布洛芬的布洛芬的(S S)-()-(+)+)活性较强，无效活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成的异构体经体内转化，逐渐形成(S S)-)-型，所以有人主张消旋体给

17、药，但由型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体化过程差异很大，所以其单一异构体也于也于19941994年上市。年上市。第四十四页，共七十一页。Metab.of Ibuprofen代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化 allyl 3 2 1 第四十五页，共七十一页。相继的布洛芬系列。如：相继的布洛芬系列。如：非洛布洛芬非洛布洛芬(Fenoprofen),(Fenoprofen),氟比洛芬氟比洛芬(Flubiprofen)(Flubiprofen)，酮洛芬酮洛芬(Ketoprofen),(Ketoprofen),

18、萘普生萘普生(Naproxen)(Naproxen)。第四十六页，共七十一页。第四十七页，共七十一页。第四十八页，共七十一页。第四十九页，共七十一页。是一个具有光学活性的药物。为S+异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保存，基团较大活性降低，羧基局部如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保存。第五十页，共七十一页。第五十一页，共七十一页。Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代

19、谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。代谢见P197，复原，脱甲基氧化自学。第五十二页，共七十一页。SAR:SAR:a.a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；都有一个羧基或相当于羧基的结构；b.b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子，羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子，假设碳链延长，作用下降；假设碳链延长，作用下降；c.c.羧基的羧基的a-a-位引入甲基，限制了单键的位引入甲基，限制了单键的 旋转，使其构象更适合与受体作用旋转，使其

20、构象更适合与受体作用,活性活性增强增强;第五十三页，共七十一页。d.d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位位-F,-Cl-F,-Cl等吸电子基也有利于活性。等吸电子基也有利于活性。第五十四页，共七十一页。4.4.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类(灭酸类灭酸类)主要有主要有双氯芬酸钠双氯芬酸钠，代谢以羟基，代谢以羟基衍生物为主。衍生物为主。第五十五页，共七十一页。第五十六页，共七十一页。第五十七页，共七十一页。合成方法也比较简单。合成方法也比较简单。第五十八页，共七十一页。相似的化合物还有甲芬那酸相似的化合物还有甲芬那酸 (Mefenamic acid)(Mefe

21、namic acid)P191P191，芬氯酸，芬氯酸氯芬那酸，氯芬那酸，chlofenaminc acid chlofenaminc acid，氟芬那酸，氟芬那酸，flufenamic acid flufenamic acid，此，此外亦有甲氯芬那酸外亦有甲氯芬那酸(Meclofenamic (Meclofenamic Acid)Acid)P192P192。本教材将其分为另。本教材将其分为另一类。一类。第五十九页，共七十一页。第六十页，共七十一页。5.5.昔康类昔康类(Oxicams)(Oxicams)多数半衰期较长，属长效药物。多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性美洛昔康属于选择

22、性COX-2COX-2抑制剂。抑制剂。第六十一页，共七十一页。第六十二页，共七十一页。第六十三页，共七十一页。Synthesis of Synthesis of oxicamsoxicams略略第六十四页，共七十一页。解热镇痛药解热镇痛药：掌握扑热息痛及其：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质合成中引入的可能杂质)、性质、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。了解安乃近。第六十五页，共七十一页。非甾体抗炎药非甾体抗炎药：掌握羟布宗、：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰

23、松；掌握吲哚美辛，酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。了解舒林酸。第六十六页，共七十一页。掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。其它喜康类。第六十七页，共七十一页。前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中物活性广泛而复杂。其中PGE2和和PGI2能扩张血管，能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎增加血管通透性，并能增强其他炎

24、症介质的致炎作用，促进炎症的开展。作用，促进炎症的开展。第六十八页，共七十一页。研究炎症介质的化学结构及其生物研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDsNSAIDs的的重要途径。重要途径。NSAIDsNSAIDs第六十九页，共七十一页。临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了对生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的粘膜有保护作用的PGs的代谢，致的代谢，致TXA2的合成的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反响，减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反响，严重时导致粘膜出血。严重时导致粘膜出血。第七十页，共七十一页。内容总结第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。代谢见P197，复原，脱甲基氧化自学第七十一页，共七十一页。