结核病及抗结核药物.ppt

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1、结核病及抗结核药物东莞市中堂医院药剂科东莞市中堂医院药剂科袁志威袁志威一、结核病一、结核病结核病的防治认识结核分支杆菌结核病在人群中的传播发病机制病理转变临床症状结核病的分型各种检查并发症对症治疗预防措施卡介苗及其作用机制结核病的防治认识（动画视频）http:/ （主要是（主要是痰检阳性菌痰检阳性菌）传播途径播途径:飞沫沫传播播 易感人群：易感人群：婴幼儿、老年人、幼儿、老年人、HIVHIV感染者、免疫抑制感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者、糖尿病患使用者、慢性疾病患者、糖尿病患者，以及生活者，以及生活贫穷、居住、居住拥挤、营养不良人群，新移民，养不良人群，新移民，尘肺和与肺和与传染性肺染

2、性肺结核患者密核患者密切接触者。切接触者。传染性：染性：化疗化疗2周细菌负荷即减周细菌负荷即减 至原有菌量的至原有菌量的5%发病率：发病率：人体感染结核菌后不一定发病，人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时力降低或细胞介导的变态反应增高时，才可能引，才可能引起临床发病。若起临床发病。若 能及时诊断，并予合理治疗，能及时诊断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。大多可获临床痊愈。结核病在人群中的传播结核病在人群中的传播发病机制发病机制宿主反应及生物学过程淋巴细胞免疫（CMI）迟发型过敏反应（DTH）结核菌核糖体RNA能激发CMI，而结核蛋白及脂质能引起DTH。当菌量

3、少，毒力低或感染早期，表现为CMI为主，CMI通过激活巨噬细胞来杀灭细胞内吞噬的结核菌。同时，轻度的DTH则通过杀死含菌而未被激活的巨噬细胞及改变其邻近的细胞组织，以消除对细菌生长有利的细胞内环境。当菌量大，毒性强或感染后期，表现剧烈的DTH为主，则造成组织溃烂、坏死液化和空洞形成，已被吞噬的结核菌释放至细胞外，取得养料，从而进行复制和增殖，并引起播散。总体上DTH的免疫损伤超过免疫保护作用。病理转变病理转变1.渗出型病变渗出型病变：组织充血、水肿、坏死液化，形成新的细菌养殖场；2.增生型病变：增生型病变：由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，形成结核结节；结核性肉芽肿；3.干酪样坏死：干

4、酪样坏死：恶化的表现，死灶可多年不变，菌量少，较稳定，但免疫力低时，可重新活动。特点：破坏修复同特点：破坏修复同时进行，三种行，三种变化多同化多同时存存在，可相互在，可相互转化化，吸收愈合慢，多反复吸收愈合慢，多反复恶化，化，播散播散。临床表现临床表现一一症症状状(20%的的活活动动性性肺肺结结核核病病人人可可以以无无症症状状或或仅仅有有轻微症状轻微症状),典型者典型者全身症状：发热(低热)、疲乏、消瘦、盗汗等。呼吸系统症状：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难。二体征二体征取决于病变性质、部位、病变范围、病程长短、病情严重程度的不同而可有不同的体征。临床表现临床表现三、特殊表现三、特殊表现(一)

5、变态反应性表现:亦称结核风湿性,多见于青少年女性,临床表现类似风湿热,如多发性关节痛及关节炎伴皮肤损害、低热,但水杨酸制剂治疗无效.(二)无反应性结核病:亦称结核性败血症,是一种严重网状内皮系统结核病.(三)少见实验室表现:可表现为贫血,粒细胞减少或三系减少,类白血病反应,肝功能损害,电解质异常等.各种检查各种检查一般检查一般检查：血常规，观察白细胞与红细胞数量，：血常规，观察白细胞与红细胞数量，血沉速度。血沉速度。病原体检查病原体检查：痰检痰检、分离培养、特异性核酸检测。、分离培养、特异性核酸检测。免疫学检测免疫学检测：结核菌素皮试（：结核菌素皮试（PPDPPD）、血清分析）、血清分析影像学

6、诊断影像学诊断：X X射线、射线、CTCT。内镜检查内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断；和病理学诊断；活体组织检查活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。断。14 结核病的分型 原发型肺结核:（初次感染）多发生在上叶底部、中叶（肺门）或下叶上部,引起淋巴管炎

7、和淋巴结炎，可发生干酪性坏死，多见于儿童及边远山区农村初次进入城市的成人。血行播散性肺结核多由原发性肺结核发展而来，成人则更多见继发于肺或肺外结核病灶溃破到血管引起;起病急,有全身毒血症状。在人体免疫力较强，小量结核菌分批进入肺部时，则形成亚急性或慢性血行播散性肺结核。继发型肺结核（再次感染，病灶新老并存，多形态病灶）浸润性肺结核最常见的成人继发性肺结核。结核球和干酪性肺炎属于此型。最初为炎症浸润，中心有干酪坏死，周围有渗出性周围炎，因机体免疫力和变态反应，细菌数量和毒力不同，所致病变范围、病理改变、病变表现与发展各异。浸润型肺结核干酪性肺炎结核球纤维空洞型肺结核纤维空洞型肺结核 继发性肺结核

8、的晚期类型。一般不易完全治愈，也是结核病的主要传染源。多为发现过迟或治疗不当。结核菌产生耐药而持续排菌，空洞长期不能闭合，空洞壁逐渐变厚，病灶出现广泛纤维化。长期反复发展可合并肺气肿、慢性肺源性心脏病等。慢性纤维空洞型肺结核 结核性胸膜炎肺外结核骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核、皮肤结核、生殖器官结核等。并发症并发症肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等；不张和肺源性心脏病等；结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等；结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等；结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等；结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等；肠结核可并发肠

9、粘连、肠梗阻及肠出血等；肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等；生殖系统结核可并发不孕、不育等。生殖系统结核可并发不孕、不育等。对症治疗对症治疗中毒症状中毒症状：重者卧床休息：重者卧床休息咳嗽咳嗽：喷托维林、土根散、可待因等喷托维林、土根散、可待因等高热高热：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，：急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，在有效抗结核治疗的同时，糖皮质激素糖皮质激素有助于改善症状、有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连。促进渗出液吸收，减少粘连。咯血咯血（致死原因致死原因）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、）：肾上腺色腙、垂体后叶素、凝血酶、去

10、甲肾上腺素去甲肾上腺素胸痛胸痛：糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。糖皮质激素对已形成的胸膜增厚及粘连并无作用。卧床休息，避免多过运动。卧床休息，避免多过运动。失眠及盗汗者失眠及盗汗者：给予心理辅导，增加营养及维生素，中药：给予心理辅导，增加营养及维生素，中药辅助治疗。辅助治疗。结核病的预防措施结核病的预防措施全程督导化疗方案全程督导化疗方案主要控制主要控制传染源染源（及时发现并治疗）（及时发现并治疗）抓好化抓好化疗及卡介苗接种及卡介苗接种,归口管理归口管理。注意锻炼身体，提高自身抵抗力注意锻炼身体，提高自身抵抗力预防性化防性化疗适用于高危人群适用于高危人群 INH 300mg/d 6

11、-9月月，或，或INH+RFP3月。月。卡介苗是用于预防结核病的疫苗，使用活的无毒牛型结核杆菌制成。接种人体后通过引起轻微感染而产生对人型结核杆菌的免疫力。牛型结核杆菌在特殊的人工培养基上，经数年的传代，丧失对人类的致病能力，但仍保持有足够高的免疫原性，成为可在一定程度上预防结核的疫苗，对于预防结核性脑膜炎和血行播散性结核有效。卡介苗于1921年首次用于免疫人群。是目前使用的疫苗中最古老的疫苗,卡介苗是目前唯一的结核疫苗。卡介苗的作用机制少量无毒牛型结核菌T淋巴细胞致敏增生、繁殖、释放淋巴因子激活巨噬细胞巨噬细胞聚集到结核菌入侵部位包围、杀灭、吞噬结核菌T淋巴细胞转变为免疫记忆细胞如结核菌再次

12、入侵重复上述过程（快、强烈）二、抗结核药物二、抗结核药物各种抗结核药物抗结核药物的发展史研发中的新药物各代表药的药物学化疗生物学机制化疗原则标准化疗方案耐药肺结核化疗效果考核指标药物治疗不合理药物服用方法抗结核药物抗结核药物一线抗结核药物：异烟肼（H）利福平（R）利福喷汀（L）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）链霉素（S）特点：疗效好而副作用少，是治疗各种结核病的首选药。抗结核药物抗结核药物二线抗结核药物：注射剂：卡那霉素、卷曲霉素氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、司帕沙星口服类：乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠、环丝氨酸疗效不肯定类：阿奇霉素、克拉霉素、氨苄西林克拉维酸复

13、合制剂、氯法齐明等特点：疗效差，副作用大，不宜长期用药，多用于一线药物无效的复治患者。抗结核药物发展史抗结核药物发展史1882年-发现结核杆菌，第一个里程碑1895年-发现X射线，为以后结核病的影像学诊断打下了基础1897年-证实了肺结核主要传播途径为呼吸道的排出微滴核，即飞沫传播1921年-卡介苗现世，第二个里程碑1925年-从痰中分离培养结核菌成功1944年-发现第一个治疗结核病的药物，链霉素1946年-合成对氨基水杨酸钠和氨苯硫脲1947年-世界卫生组织（WHO）宣布主管全球结核病控制1950年-发现紫霉素1952年-发现异烟肼，合成吡嗪酰胺，开辟了化疗新纪元，第三个里程碑1956年-合

14、成乙硫异烟胺和丙硫异烟胺1958年-发现卡那霉素抗结核药物发展史抗结核药物发展史1959年-为不住院病人采取直接监视的化疗方法（DOTS）1961年-发明乙胺丁醇1962年-发明卷曲霉素1966年-对利福霉素进行了结构改造，合成利福平。继而利福喷汀和利福定现世1970年-WHO提出依靠政府力量，推动全球控制结核病工作进入了新纪元，成为了第四个里程碑1971年-以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主要的药物疗程方案，把疗程由1824个月缩短了6个月。1991年-WHO向全球推行了6个月短程化疗。第五个里程碑1993年-WHO发起结核病紧急状态1995年-WHO升级DTOS对策，即全程督导下的短程化疗19

15、96年-推行3.24世界结核病日在路上的抗结核新药物在路上的抗结核新药物代表药物作用机制用药评价日剂量（g）主要不良反应异烟肼异烟肼抑制细胞壁分枝菌酸的合成（DNA）各型结核病首选药物，安全有效经济0.3胃肠道、血液系统、肝损害、过敏、内分泌失调、中枢症状、周围神经炎，分快、慢乙酰化者。利福平利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶（mRNA）结核病短程化疗成功的关键药物0.450.6胃肠道、血液系统、过敏、肝损害、可致畸、肾衰竭、药物热乙胺丁醇乙胺丁醇与菌体内Mg2+结合，干扰RNA合成配合其他抗结核药物，增强疗效，降低耐药产生0.751.0单侧视神经炎、周围神经炎、手足软弱无力、高尿酸吡嗪酰胺吡

16、嗪酰胺渗入含结核杆菌的巨噬细胞内，转化为吡吡嗪酸嗪酸而发挥抗菌作用独特的杀灭方式，可防止或减少停药后复发1.52.0肝损害，高尿酸、药物热、光敏感、幻听链霉素链霉素抑制菌体蛋白质合成穿透力差，只分布于细胞外液，用于早期强化治疗0.751.0耳毒性、肾伤害对氨基水杨对氨基水杨酸酸中间体代谢（苯甲酸和水杨酸）竞争性抑制二氢叶酸合成酶，蛋白质合成受阻抑菌作用较弱，不易进入巨噬细胞和脑脊液内，不能与利福平同服812胃肠道、肝损害、药热、皮疹、背痛、颈部肿胀、眼黄、皮白、皮干、结晶尿左氧氟沙星左氧氟沙星抑制菌体DNA回旋酶长期大剂量使用，容易产生不良反应，而价格昂贵0.30.5肝肾毒性、胃肠反应、过敏、

17、光敏反应、中枢神经系统反应、肌腱反应抗结核药物的服用方法抗结核药物的服用方法1.利福平的正确用药方法必须在餐前2小时空腹顿服。空腹状态利于药物最大限度的吸收。有研究结果表明，空腹口服利福平的吸收迅速，12小时即可达高峰血浓度，有效血浓度维持6小时；而用牛奶、麦乳精冲服利福平者，服药后12小时利福平的血药浓度近乎于0，延长至6小时才出现较低的高峰血浓度，而且维持时间并不延长，这将大大影响利福平的治疗效果，当然利福平也应避免与豆浆、米汤同服。（用药2周后，t1/2为2小时）2.异烟肼为水溶性制剂，药物口服后主要在小肠以扩散方式透过粘膜而吸收。因此，异烟肼适宜空腹服用，为提高血药浓度，以一日量一次顿

18、服为佳，并应避免与制酸药同时服用。3.吡嗪酰胺以空腹顿服为佳。空腹服用吡嗪酰胺的血药浓度峰值高于进食者，达峰时间明显延迟，两者的吸收总量无差别。但鉴于该药可引起不同程度的胃肠道反应，不能适应者可考虑分次服用。4.乙胺丁醇在口服后7580%经胃肠道吸收，进食者对吸收及血浓度的影响较小。与其他抗结核药物一起服用。A 不断繁殖不断繁殖 B 细胞内菌细胞内菌 （酸性抑制）（酸性抑制）C 偶然繁殖偶然繁殖 D 休眠菌休眠菌异烟肼、利福平、链霉素异烟肼、利福平、链霉素吡嗪酰胺吡嗪酰胺利福平利福平菌种分类：菌种分类：A菌群：快速繁殖，巨噬细胞外、空洞干酪液化菌群：快速繁殖，巨噬细胞外、空洞干酪液化B菌群：半

19、静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织菌群：半静止，巨噬细胞内酸性环境、空洞比坏死组织C菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长菌群：半静止半繁殖，突然短暂间歇生长 D菌群：休眠菌群：休眠化疗治疗的生物学机制化疗治疗的生物学机制化疗原则化疗原则 原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分为为强化强化和和巩固巩固两个阶段两个阶段 早期早期:早期杀菌、减少传染性早期杀菌、减少传染性 规律规律:防止耐药菌的产生防止耐药菌的产生 全程全程:提高治愈率、减少复发率提高治愈率、减少复发率 联合联合:提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生提高疗效、交叉杀菌防止耐药

20、菌的产生 适量适量:保证疗效保证疗效 、减少毒副反应、减少毒副反应针对初治、复治、针对初治、复治、MDR-TBMDR-TB的治疗有不同的推荐方案的治疗有不同的推荐方案初治（涂阳或涂阴）方案 短程6个月，常规12个月 每日用药方案：2HRZE/4HR间歇用药方案：2H3R3Z3E3/4H3R3 复治涂阳方案 短程9个月，常规18个月每日用药方案：2HRZSE/610HRE 间歇用药方案：2H3R3Z3S3E3/6 10H3R3E32HRZE/4HR：2个月强化期（异烟肼H+利福平R+乙胺丁醇Z+吡嗪酰胺E）/4个月巩固期（异烟肼H+利福平R）标准化学治疗方案标准化学治疗方案化疗效果考核指标化疗效

21、果考核指标对对于于痰痰菌菌阳阳性性的的肺肺结结核核病病人人，在在完完成成预预定定的的疗疗程程，最最后后2个月个月连续连续痰菌阴性，即痰菌阴性，即为为阴阴转转治愈治愈。对对于于痰痰菌菌阴阴性性肺肺结结核核病病人人，在在完完成成预预定定的的疗疗程程，痰痰菌菌仍仍然然阴性者，阴性者，为为满疗满疗程治愈程治愈。对对于于痰痰菌菌连连续续阴阴性性(或或连连续续阴阴转转)，病病变变全全部部吸吸收收或或无无活活动动性性，空空洞洞闭闭合合达达半半年年以以上上者者；如如残残留留空空洞洞，则则需需满满疗疗程程停停药药后，痰菌后，痰菌连续连续阴阴转转达一年以上者，达一年以上者，为为临临床治愈床治愈。对对于于临临床床治

22、治愈愈的的肺肺结结核核病病人人，经经2年年观观察察X线线无无改改变变，痰痰菌持菌持续续阴性，即阴性，即为为痊愈痊愈。抗结核药物治疗不合理抗结核药物治疗不合理一、化疗方案不合理，既无联合应用，又无合理剂量，用药疗程未满。二、不按时用药，经常性漏服也是耐药菌产生的原因。三、过早停止用药。四、药物毒副反应，肝功能不全或其它，不得不停药，或只能用一种，那么耐药性就有可能发生。五、原发耐药菌感染，未经药敏试验，盲目用药，由于结核菌对药物的原发耐药而造成治疗的失败。六、非典型分枝杆菌感染，常用抗痨药物往往效果很差或无效。七、服用方法不正确，降低了化疗效果。耐药结核病耐药结核病原因:不规律、不合理用药和无任何管理措施。解决方法：采用DOTS使新发现初治涂阳患者达到高治愈率（全程督导下的短程化疗全程督导下的短程化疗）治疗：依据药物敏感性检测结果，详细询问继往用药史，选择至少23种敏感或未曾使用过的抗结核药物（常耐INH+RFP），强化期至少有5种药物，巩固期至少有3种药物，并实施全程督导化疗管理完成。痰菌转阴后继续治疗1824个月。可选择的药物：氧氟沙星(OFLX)、左氧氟沙星(LVFX)、对氨基水杨酸(PAS)、AK、卷曲霉素(CPM)，注意交叉耐药。END