第四章 缩合反应4.3.ppt

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1、（一）药物或药物中间体中间体合成题（一）药物或药物中间体中间体合成题（二）填空题（二）填空题12/18/202214.3 亚甲亚甲基化反应基化反应4.3.1 羰基烯化羰基烯化反应反应(Wittig反应反应，实质是制备烯键化合物实质是制备烯键化合物)药物合成基础药物合成基础 第四章第四章 缩合反应缩合反应 4.3 亚甲基化反应亚甲基化反应醛或酮与含磷试剂醛或酮与含磷试剂(烃代亚甲基三苯膦烃代亚甲基三苯膦)反应，醛或酮中羰反应，醛或酮中羰基的氧原子被亚甲基基的氧原子被亚甲基(或取代亚甲基或取代亚甲基)所取代，生成相应的所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三本膦，此类反应成为羰基烯化反应，烯类化合物及

2、氧化三本膦，此类反应成为羰基烯化反应，又称又称Wittig反应反应。烃代亚甲基三苯膦又称为烃代亚甲基三苯膦又称为Wittig试剂试剂Wittig反应反应:12/18/20222内翁盐内翁盐Wittig试剂的制备试剂的制备:反应要求无水条件，对空气、水都不稳定，在合成时一般不分反应要求无水条件，对空气、水都不稳定，在合成时一般不分离，直接与醛酮反应离，直接与醛酮反应机理机理:12/18/20223产物烯烃可能有两种构型产物烯烃可能有两种构型12/18/20224表表1.Wittig 反应立体选择性参考表反应立体选择性参考表反应条件反应条件稳定的活性较小稳定的活性较小的试剂的试剂不稳定的活性较不稳

3、定的活性较大的试剂大的试剂极性溶极性溶剂剂无质无质子子选择性差，但以选择性差，但以(E)式为主式为主选择性差选择性差有质有质子子生成生成(Z)式异构体式异构体的选择性增加的选择性增加生成生成(E)式异构体式异构体的选择性增加的选择性增加非极性非极性溶剂溶剂无盐无盐高度选择性，高度选择性，(E)式占优势式占优势高度选择性，高度选择性，(Z)式占优势式占优势有盐有盐生成生成(Z)式异构体式异构体的选择性增加的选择性增加生成生成(E)式异构体式异构体的选择性增加的选择性增加12/18/2022512/18/202261).生成的烯键处于原来的位置，一般不发生异构化，可以制得生成的烯键处于原来的位置，

4、一般不发生异构化，可以制得 能量上不利的环双键化合物能量上不利的环双键化合物2).反应条件比较温和，收率高反应条件比较温和，收率高3).能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物能改变反应试剂和条件，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或或E型型)4).与与,-不饱和羰基化合物反应时，不发生不饱和羰基化合物反应时，不发生1，4加成，双键位加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物5).应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物应用面广，具有各种不同取代基地羰基化合物均可作为反应物位阻大位阻大定向合成定向合成12/18/2

5、0227Wittig试剂可与烯酮、异腈酸脂、酸酐、亚胺、亚硝基试剂可与烯酮、异腈酸脂、酸酐、亚胺、亚硝基化合物等反应，生成化合物等反应，生成双键化合物双键化合物12/18/2022812/18/20229由于由于Wittig反应的广泛应用而发展迅速，改良方法较反应的广泛应用而发展迅速，改良方法较多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替多，可用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺等代替ylide.膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃的反应。膦酸酯与醛酮类化合物在碱存在下生成烯烃的反应。反应机理与反应机理与Wittig反应相似反应相似常用的碱：常用的碱：NaNH2,NaNH2,t-C4H9K,C6H5K,

6、NaH,n-C4H9Li 常用的溶剂常用的溶剂：二氧六环二氧六环,1,2-二甲氧基乙烷二甲氧基乙烷,DMF,THF 12/18/202210膦酸酯的制备与反应机理膦酸酯的制备与反应机理:HWE反应通常以反应通常以NaH为碱，乙二醇二甲醚为碱，乙二醇二甲醚(DME)或或THF为溶剂为溶剂12/18/20221112/18/202212应用应用Horner反应反应(与与Wittig反应比较反应比较)的优点：的优点：4).膦酸酯制备容易，且比膦内翁盐价廉膦酸酯制备容易，且比膦内翁盐价廉1).膦酸酯类试剂较膦酸酯类试剂较Wittig试剂反应性强。试剂反应性强。2).产物容易分离。反应结束后膦酸酯形成水

7、溶性的磷酸盐，产物容易分离。反应结束后膦酸酯形成水溶性的磷酸盐，易与产物烯烃分离，而易与产物烯烃分离，而Wiitig反应产物分离较难反应产物分离较难3).立体选择性高，产物主要为立体选择性高，产物主要为E型型12/18/2022134.3.2.1 活性活性亚甲基亚甲基化合物的亚甲基化化合物的亚甲基化反应反应(Knoevenagel反应反应)凡是含有活性亚甲基的化合物凡是含有活性亚甲基的化合物(如丙二酸酯等如丙二酸酯等)在氨、胺或在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛酮发生缩合、脱水二得到其羧酸盐的催化下，与醛酮发生缩合、脱水二得到,不不饱和化合物饱和化合物的反应。的反应。Knoevenagel反应反

8、应X,Y 吸电子能力强，活性越大吸电子能力强，活性越大Catalysts:哌啶、哌啶、二乙胺哌啶、哌啶、二乙胺.12/18/202214涉及两种机理：涉及两种机理：一是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化一是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下烯醇亚胺过下烯醇亚胺过 渡态，然后与活性亚甲基负离子加成渡态，然后与活性亚甲基负离子加成12/18/202215Knoevenagel反应一般得到的烯烃为反应一般得到的烯烃为E式构型式构型其它例子见书其它例子见书p214-216另另一是反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下活性亚甲基一是反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下活性亚甲基负离子，然后与醛酮缩合

9、：负离子，然后与醛酮缩合：12/18/2022164.3.2.2 丁二酸酯及其衍生化合物的亚甲基化丁二酸酯及其衍生化合物的亚甲基化反应反应(Stobbe反应反应)丁二酸酯或丁二酸酯或 烃基取代的烃基取代的丁二酸酯衍生物的亚甲丁二酸酯衍生物的亚甲基在碱的存在下与羰基化合物进行缩合而得基在碱的存在下与羰基化合物进行缩合而得 烃烃基亚甲基基亚甲基丁二酸单酯的丁二酸单酯的反应称为反应称为Stobbe反应。反应。Stobbe反应：反应：常用碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三苯甲烷钠常用碱为醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三苯甲烷钠.12/18/202217如果如果R1 R2，则得唯一产物；则得唯一产物；如果如果R1

10、 R2，则得则得Z、E型产品型产品例子见例子见p216-21712/18/2022184.3.2.3 脂肪酸酐的亚甲基化脂肪酸酐的亚甲基化反应反应(Perkin反应反应)Perkin反应反应:芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸盐的催化下缩合，生成芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸盐的催化下缩合，生成-芳基丙烯酸类化合物的反应称为芳基丙烯酸类化合物的反应称为Perkin反应。该反应的实质反应。该反应的实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛缩合构型取决于构型取决于R的大小的大小例子见例子见p21812/18/2022194.3.2.4 -酰氨基乙酸的亚甲基化酰氨基乙酸的亚甲基化反应反

11、应(Erlenmeyer-Plchl反应反应)-酰氨基乙酸在乙酸和乙酸钠酰氨基乙酸在乙酸和乙酸钠(或碳酸钾等或碳酸钾等)的存的存在下与芳香醛在下与芳香醛(或其它醛或其它醛)缩合，先制得恶唑酮缩合，先制得恶唑酮(Azlactone)中间体，在经水解、还原等反应，生中间体，在经水解、还原等反应，生成成 氨基酸或氨基酸或 酮酸等衍生物的酮酸等衍生物的反应反应Erlenmeyer-Plchl反应：反应：p21812/18/202220具有具有 活性氢的化合物有机金属试剂作用，生成相应的活性氢的化合物有机金属试剂作用，生成相应的活性大的碳负离子，能与羰基化合物缩合生成烯烃或活性大的碳负离子，能与羰基化合

12、物缩合生成烯烃或,-不饱和化合物，及亚甲基类化合物不饱和化合物，及亚甲基类化合物12/18/202221醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯在碱作用下缩合生成卤代酸酯在碱作用下缩合生成,-环氧环氧羧酸酯的反应称为羧酸酯的反应称为 Darzens缩合。即在缩合。即在醛或酮的羰基醛或酮的羰基上发生上发生,-环氧烷基化反应环氧烷基化反应例子见书例子见书P22022212/18/202222 环加成反应：环加成反应：两种或两种以上的不饱和化合物通过两种或两种以上的不饱和化合物通过 键的破裂，相互以键的破裂，相互以 键键结合成环状化合物的反应。成环过程中既物分子消除，也无结合成环状化合物的反应。成环过程中既物分子

13、消除，也无 键的断裂，而键的断裂，而 键的数目有所增加键的数目有所增加(大多数反应中形成两个大多数反应中形成两个新的新的 键键)，加成物的组成是反应物的总和。，加成物的组成是反应物的总和。环加成反应的分类：环加成反应的分类：4 2环加成环加成Diels-alder 反应反应1,3-偶极环加成偶极环加成12/18/2022232 2环加成环加成烯键二聚烯键二聚咔宾与烯键环加成咔宾与烯键环加成Diels-Alder反应反应:共轭二烯与烯、炔进行环加成，生成环己烯衍生物的反共轭二烯与烯、炔进行环加成，生成环己烯衍生物的反应。这是应。这是6电子参与的电子参与的42 环加成协同反应。对二烯的环加成协同反

14、应。对二烯的加成为加成为1,4-加成加成吸电子的取代基越多，反应活性越大；能发生环加成的二烯的两个双键必须吸电子的取代基越多，反应活性越大；能发生环加成的二烯的两个双键必须是顺式；是顺式；DielsAlder反应具有高度的立体选择性，常为顺式加成和内向加反应具有高度的立体选择性，常为顺式加成和内向加成；当二烯为环状化合物，亲二烯的双键含取代基时，加成有两种可能。成；当二烯为环状化合物，亲二烯的双键含取代基时，加成有两种可能。P22312/18/202224低温内向加成低温内向加成高温外向加成高温外向加成顺式加成顺式加成其它见书其它见书P22422612/18/2022251,3-偶极环加成偶极

15、环加成反应：反应：是是1,3-偶极体系和亲偶极体系环加成形成五元环的偶极体系和亲偶极体系环加成形成五元环的反应反应12/18/202226常见的常见的1,3-偶极体系偶极体系12/18/20222712/18/20222812/18/202229碳烯是电中性的二价碳中间体，具有两个未成对电子，如两个碳烯是电中性的二价碳中间体，具有两个未成对电子，如两个价电子自旋方向相反称为单线态；两个价电子自旋方向相同称价电子自旋方向相反称为单线态；两个价电子自旋方向相同称为叁线态为叁线态基态的单线态碳烯与烯烃反应具有立体定向行，是协同反应基态的单线态碳烯与烯烃反应具有立体定向行，是协同反应12/18/202230叁线态碳烯胺分步机理与烯烃加成，首先与烯叁线态碳烯胺分步机理与烯烃加成，首先与烯烃加成形成叁线态双自由基，继而转变成单线烃加成形成叁线态双自由基，继而转变成单线态双自由基，在进一步闭环态双自由基，在进一步闭环12/18/202231