第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱.ppt
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1、第第九九章血浆脂蛋白及章血浆脂蛋白及 其代谢紊乱其代谢紊乱 退出退出 主要内容主要内容 一、血浆脂蛋白一、血浆脂蛋白 二、载脂蛋白二、载脂蛋白 三、脂蛋白受体三、脂蛋白受体 四、脂蛋白代谢四、脂蛋白代谢 五、神经鞘脂代谢五、神经鞘脂代谢 六、脂蛋白代谢紊乱六、脂蛋白代谢紊乱 七、脂蛋白代谢紊乱与七、脂蛋白代谢紊乱与AS AS 八、高脂蛋白血症的预防和治疗八、高脂蛋白血症的预防和治疗 九、脂蛋白和脂质测定方法学评价九、脂蛋白和脂质测定方法学评价 血脂的来源与去路来源来源 食物脂食物脂类 体内合成脂体内合成脂类 脂脂库动员 血血脂脂去路去路去路去路 氧化供能氧化供能氧化供能氧化供能 进入脂库贮存进
2、入脂库贮存进入脂库贮存进入脂库贮存 构成生物膜构成生物膜构成生物膜构成生物膜 转变为其他物质转变为其他物质转变为其他物质转变为其他物质 l总胆固醇酯总胆固醇酯(TC)(TC)l游离胆固醇游离胆固醇(FC)(FC)l胆固醇酯胆固醇酯(EC)(EC)l磷脂磷脂(PL)(PL)l甘油三酯甘油三酯(TG)(TG)l游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)(FFA)l糖酯等糖酯等l血浆脂类简称血脂血浆脂类简称血脂外源性外源性 食物脂类食物脂类内源性内源性 肝合成的脂类及肝合成的脂类及 脂肪组织脂肪组织血浆脂质总量血浆脂质总量:4.0:4.07.0g/L7.0g/L 返回节返回节 一、血脂脂类一、血脂脂类 脂蛋白属
3、于一类微溶于水脂蛋白属于一类微溶于水 的脂类复合有多种存在形的脂类复合有多种存在形式共同的形态特征式共同的形态特征.核心核心,不溶于水的,不溶于水的TGTG和和CECE。表面表面,覆盖有少量蛋白质和极性的覆盖有少量蛋白质和极性的PLPL、FFAFFA,亲水基,亲水基因暴露在表面突入周围水相,使脂蛋白颗粒能因暴露在表面突入周围水相,使脂蛋白颗粒能稳定稳定地地分散分散在水相血浆中。在水相血浆中。一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类 二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征 返回章返回章 二、二、血浆脂血浆脂蛋白蛋白 血浆脂蛋白血浆
4、脂蛋白 HDL HDL LDL LDL VLDL VLDL Lp(a)Lp(a)IDLIDL 脂蛋白结构脂蛋白结构脂蛋白结构脂蛋白结构 临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况 l CM CM l VLDL VLDL l IDL IDL l LDL LDL l HDL HDL一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类一、血浆脂蛋白分类 超速离心法超速离心法:l CM CMl pre-LP pre-LPl-LP -LP l-LP-LP 电泳法电泳法:返回节返回节 人血浆脂蛋白主要特征人血浆
5、脂蛋白主要特征人血浆脂蛋白主要特征人血浆脂蛋白主要特征 CMCMVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLHDLHDLLp(a)Lp(a)电泳位置电泳位置原点原点前前 -和前和前 之间之间-前前-主要脂质主要脂质外源性外源性TGTG内源性内源性TGTG内源性内源性TGTG、CECECECEPLPLCECE、PLPL主要载脂蛋白主要载脂蛋白AIAIB100B100B100B100B100B100AIAI(a)(a),B100B100合成部位合成部位小肠粘膜小肠粘膜细胞细胞肝细胞肝细胞血浆血浆血浆血浆肝、肠、肝、肠、血浆血浆肝细胞肝细胞功功 能能转运外源转运外源性性TGTG转运内源转运内源性性TGT
6、G转运内源转运内源性性TGTG、CECE转运内源转运内源性性CECE逆向转运逆向转运CECE 返回节返回节 二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征二、血浆脂蛋白特征 三、三、载脂蛋白载脂蛋白 一、载脂蛋白的蛋白组成一、载脂蛋白的蛋白组成一、载脂蛋白的蛋白组成一、载脂蛋白的蛋白组成 ApoApo二、载脂蛋白二、载脂蛋白二、载脂蛋白二、载脂蛋白功能功能功能功能1 1 1 1、与脂质的亲和作用、与脂质的亲和作用、与脂质的亲和作用、与脂质的亲和作用2 2 2 2、运转胆固醇和三酰甘油、运转胆固醇和三酰甘油、运转胆固醇和三酰甘油、运转胆固醇和三酰甘油3 3 3 3、作为脂蛋白外壳的结构、
7、作为脂蛋白外壳的结构、作为脂蛋白外壳的结构、作为脂蛋白外壳的结构4 4 4 4、作为连接物、作为连接物、作为连接物、作为连接物5 5 5 5、激活酶类、激活酶类、激活酶类、激活酶类 返回章返回章 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送,并可与细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞细胞膜上存在的特异受体相结合,被摄取进入细胞内进行代谢。内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种,主要有迄今为止报道的受体已有很多种,主要有LDLLDL受体、受体、残粒受体、残粒受体、清道夫受体。清道夫受体。四、四、脂蛋白受体脂蛋白受体 一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体
8、二、二、残粒受体残粒受体 三、清道夫受体三、清道夫受体 返回章返回章 LDLLDL受体受体(LDLR)(LDLR)是一种多功能蛋白,由是一种多功能蛋白,由836836个氨基个氨基 酸酸 残基组成残基组成3636面体结构蛋白,面体结构蛋白,分子量约分子量约115kU,LDLR115kU,LDLR由由五种五种不同结构域组成不同结构域组成 LDL LDL受体对含受体对含ApoB100 ApoB100 的的LDLLDL,含,含ApoE ApoE 的的VLDLVLDL、-VLDL-VLDL、VLDLVLDL残粒均有高亲和性。残粒均有高亲和性。一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体一、低密度脂蛋白受体一
9、、低密度脂蛋白受体 LDLLDL受体结构受体结构 返回节返回节 第第l l步步 第第2 2步步 第第3 3步步 第第4 4步步 第第5 5步步 第第6 6步步 第第7 7步步 LDL LDL LDL LDL受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图 LDLRLDLRLDLRLDLR途径依赖于途径依赖于途径依赖于途径依赖于LDLRLDLRLDLRLDLR介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成介导的细胞膜吞饮作用完成 LDLLDL与有被小泡与与有被小泡与溶酶体融合后,溶酶体融合后,LDLLDL经溶酶体酶作用经溶酶体酶作用:CECh+FFACECh+F
10、FA TGFFA TGFFA ApoBAA ApoBAA LDLLDL被溶酶体水解被溶酶体水解形成的游离胆固醇再进形成的游离胆固醇再进入胞质的代谢库,供细入胞质的代谢库,供细胞膜等膜结构利用。胞膜等膜结构利用。返回节返回节 细胞内胆固醇代谢调节的重要作用细胞内胆固醇代谢调节的重要作用:若胞内浓度升高,可能出现抑制若胞内浓度升高,可能出现抑制HMGCoAHMGCoA还原酶,还原酶,以减少自身的胆固醇合成,抑制以减少自身的胆固醇合成,抑制LDLRLDLR基因表达,减基因表达,减少少LDLRLDLR的合成,从而减少的合成,从而减少LDLLDL的摄取,的摄取,这种这种LDLRLDLR减少减少的调节过程
11、称为下调。的调节过程称为下调。激活内质网激活内质网ACATACAT,ChCE ChCE,供细胞的需要,经,供细胞的需要,经上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常上述的变化,用以控制细胞内胆固醇含量处于正常动态平衡状态。动态平衡状态。LDL65LDL657070是依赖肝细胞的是依赖肝细胞的LDLRLDLR清除。清除。返回节返回节 SR-A SR-A类清道夫受体类清道夫受体(SR-A(SR-A)有)有6 6个结构功能区组成。该受体的个结构功能区组成。该受体的I I、型均由六个区域部分组成,包括型均由六个区域部分组成,包括:三、清道夫受体三、清道夫受体三、清道夫受体三、清道夫受体 返回节返回节
12、 SR-A SR-A类清道夫受体类清道夫受体,SR,SR是一个大家族,按分子结构分为六大是一个大家族,按分子结构分为六大类类:SR-A:SR-A、-B-B、-C-C、-D-D、-E-E、-F-F。清道夫受体配体谱广泛,有:清道夫受体配体谱广泛,有:乙酰化或氧化乙酰化或氧化LDLLDL。多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸。多聚次黄嘌呤核昔酸,多聚鸟嘌呤核苷酸。多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖多糖如硫酸右旋糖酐、细菌脂多糖(内毒素内毒素)。某些磷脂,如丝氨酸磷脂某些磷脂,如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体卵磷脂不是配体)。配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。配体谱的共同特点均为多阴离子化合物。清道夫受体
13、配体清道夫受体配体 清道夫受体功能清道夫受体功能 可能有以下方面:可能有以下方面:使细胞泡沫化,促进粥样斑抉的形成。使细胞泡沫化,促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰清除细胞外液修饰LDLLDL,有防御功能。,有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。返回节返回节 第四节第四节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢 参与脂蛋白代谢主要关键酶有参与脂蛋白代谢主要关键酶有:LPL LPL、HL(HTGL)HL(HTGL)、LCAT LCAT、HMGCoAase HMGCoAase特殊蛋白质有特殊蛋白质有:CETPCETP、LRPLRP、MTTP MTTP、SREBPs
14、SREBPs均参与脂类代谢的多个环节。均参与脂类代谢的多个环节。LPLLPL LCATLCAT HMGCoAaseHMGCoAaseHL(HTGL)HL(HTGL)一、外源性脂质代谢一、外源性脂质代谢二、内源性脂质代谢二、内源性脂质代谢 返回章返回章 从食物中摄取的从食物中摄取的外源性外源性脂质脂质(主要是主要是TG)TG),在肠内在肠内 脂酶水解脂酶水解 FFA FFA、MG MG 肠肠吸收进入吸收进入 细胞内,再重组成细胞内,再重组成TGTG及及PLPL。新产生的新产生的TGTG、TCTC、PLPL、ApoB48ApoB48、ApoAIApoAI构成巨大分子构成巨大分子CMCM,经淋巴管至
15、胸导管进入,经淋巴管至胸导管进入血液循环。血液循环。一、外源性脂质代谢一、外源性脂质代谢一、外源性脂质代谢一、外源性脂质代谢 返回节返回节 HDLHDL(ApoC,E)(ApoC,E)CMCM(血液血液)成熟型成熟型CMCM (TG)(TG)LPL LPL TM+FFA TM+FFA 被细胞摄取利用或贮存被细胞摄取利用或贮存 CM CM经经LPLLPL作用后,剩下的残留作用后,剩下的残留物被称为物被称为CMCM残粒残粒(CM remnant)(CM remnant),随,随血液进入肝脏迅速被代谢血液进入肝脏迅速被代谢CMCM是食物是食物由来的外源性脂质进入末梢组织的由来的外源性脂质进入末梢组织
16、的载体。载体。返回节返回节 肝脏是脂质代谢肝脏是脂质代谢的主要器官,由的主要器官,由内源内源性性TGTG、ApoB100ApoB100、C C、E E在肝脏合成在肝脏合成VLDLVLDL释放释放入血液。入血液。VLDLVLDL是内源性是内源性脂质进入组织的运输脂质进入组织的运输载体。载体。二、内源性脂质代谢二、内源性脂质代谢二、内源性脂质代谢二、内源性脂质代谢 VLDLVLDL和和LDLLDL代谢代谢 返回节返回节 HDL2 HDL2在在CETPCETP介导下,与介导下,与VLDLVLDL、LDLLDL进行进行CECE交换,同时也转运交换,同时也转运TGTG,以,以VLDLVLDL、LDLLD
17、L形式经肝脏摄取最终使末梢组织的形式经肝脏摄取最终使末梢组织的 FC FC输送到肝脏。输送到肝脏。HDL HDL主要功能是参与胆固醇逆转运主要功能是参与胆固醇逆转运(RCT)(RCT)(胆固醇逆转运胆固醇逆转运)返回节返回节 HDLHDL代谢代谢 HDLHDL在肝脏和小肠合成属于未成形的在肝脏和小肠合成属于未成形的HDLn,HDLn,获取获取PLPL和和ApoA,ApoA,产生新生产生新生HDLHDL,变成园盘状,变成园盘状HDLHDL形成成熟型形成成熟型HDL3HDL3,尔后变成,尔后变成富含富含CECE的球型的球型 HDL2 HDL2,一部分经肝受体摄取。,一部分经肝受体摄取。第五节第五节
18、 神经鞘脂代谢神经鞘脂代谢 一、磷脂概述一、磷脂概述一、磷脂概述一、磷脂概述 二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢 返回章返回章 磷脂磷脂是含有磷酸的脂类按是含有磷酸的脂类按组分不同分为以甘油为骨架的组分不同分为以甘油为骨架的磷酸甘油脂以鞘氨醇为骨架的磷酸甘油脂以鞘氨醇为骨架的鞘脂。鞘脂。鞘脂又称为神经鞘脂鞘脂又称为神经鞘脂,包,包括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油。括鞘磷脂和鞘糖脂均不含甘油。FAFA鞘鞘氨氨醇醇 鞘鞘 脂脂FA FA PiPiX X鞘鞘氨氨醇醇 鞘磷脂鞘磷脂FA FA 糖糖 鞘鞘氨氨醇醇 鞘糖脂鞘糖脂鞘磷脂鞘磷脂一、磷脂一、磷脂一、磷脂一、磷脂 返回节返
19、回节 神经鞘磷脂神经鞘磷脂组成成份为组成成份为 鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱鞘氨醇、脂肪酸和磷酸胆碱 鞘氨醇鞘氨醇 脂酰脂酰CoA CoA 神经酰胺神经酰胺 神经节苷脂神经节苷脂 CDP CDP胆碱胆碱 丝氨酸丝氨酸 软脂酰软脂酰CoA CoA UDP-UDP-半乳糖半乳糖 CMP CMP 脑苷脂脑苷脂 神经鞘磷脂神经鞘磷脂 UDP UDP 二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢二、神经鞘脂代谢 神经鞘磷脂代谢示意图神经鞘磷脂代谢示意图 返回节返回节 l脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TCTC或或TGTG升高,或升高,或 者是各种脂蛋白水平异常增高。者是各种脂
20、蛋白水平异常增高。l高脂蛋白血症是血浆中高脂蛋白血症是血浆中CMCM、VLDLVLDL、LDLLDL、HDLHDL脂蛋白脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。有一种或几种浓度过高的现象。l根据血浆根据血浆(血清血清)外观、血外观、血TCTC、TG TG 浓度以及血清脂蛋浓度以及血清脂蛋 白含量进行高脂蛋白血症分型。白含量进行高脂蛋白血症分型。第六节第六节 脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱 一、高脂蛋白血症一、高脂蛋白血症 二、继发性高脂蛋白血症二、继发性高脂蛋白血症 返回章返回章 原发性原发性继发性继发性原发性是遗传缺陷所致,如家族原发性是遗传缺陷所致,如家族性高胆固醇血症。性高胆固醇血症。继发性是
21、继发于许多疾病所致,继发性是继发于许多疾病所致,如糖尿病、肾病等疾患,可继发引如糖尿病、肾病等疾患,可继发引起高脂血症。起高脂血症。病因病因 按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为:返回节返回节 1967 1967年年FredricksonFredrickson等用改进的血浆脂蛋白,将高等用改进的血浆脂蛋白,将高脂血症分为五型脂血症分为五型:、和和型。型。1970 1970年世界卫生组织年世界卫生组织(WHO)(WHO)以临床表型为基础分为以临床表型为基础分为六型,如表所示。六型,如表所示。高脂蛋白血症分
22、型只是描述异常脂蛋白表现的一高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法,并不提示特定的疾病,分型有助于临床选择种方法,并不提示特定的疾病,分型有助于临床选择治疗对策。治疗对策。高脂蛋白血症高脂蛋白血症WHOWHO分型法分型法 一、高脂蛋白血症一、高脂蛋白血症一、高脂蛋白血症一、高脂蛋白血症 返回节返回节 原原发发性性高高血血症症CETPCETP缺损缺损HTGLHTGL 活性降低活性降低继继发发性性高高血血症症高脂血症高脂血症的药物引起的药物引起运动失调运动失调原发性与继发性高原发性与继发性高HDLHDL血症血症 血浆血浆HDL-CHDL-C含量超过含量超过2.6mmol/L2.6mmol
23、/L,定义为高,定义为高HDLHDL血症。血症。CETP CETP及及HTGLHTGL活性降低是引起高活性降低是引起高HDLHDL血症的主要原因。血症的主要原因。高高HDLHDL血症血症 返回节返回节 ApoAIApoAI异常症异常症 发病率为发病率为1/500 1/500 家族性早发性冠心病患者均出现家族性早发性冠心病患者均出现6.5kb6.5kb片段纯合子,片段纯合子,推测纯合子推测纯合子6.5kb6.5kb与与ASAS发病有关发病有关ApoAIApoAI与与ApoCIIIApoCIII缺陷者缺陷者表现为血表现为血HDL-CHDL-C水平降低,易出现早期水平降低,易出现早期ASAS。遗传性
24、脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常 返回节返回节 无无-脂蛋白血症脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病,称为是纯合子隐性遗传病,称为Bassen-KornzeigBassen-Kornzeig综合征,有脂肪吸收障碍综合征,有脂肪吸收障碍(脂肪泻脂肪泻)、红细胞变形红细胞变形(棘状红细胞症棘状红细胞症)和运动失调等症状。和运动失调等症状。低低-脂蛋白血症脂蛋白血症为显性遗传病,使为显性遗传病,使LDLLDL受体结受体结合能力降低。合能力降低。ApoBApoB异常症异常症ApoBApoB缺陷将出现无缺陷将出现无-脂脂蛋白血症或低蛋白血症或低-脂蛋白脂蛋白血症。血症。返回节返回节
25、 ApoC IIApoC II异常症异常症 ApoC II ApoC II缺陷导致缺陷导致LPLLPL活活性降低,因为性降低,因为ApoC IIApoC II是是LPLLPL发挥催化作用不可缺少的辅发挥催化作用不可缺少的辅因子。因子。ApoCII ApoCII异常会出现异常会出现:高高TG TG、CMCM血症,发病率血症,发病率约约1/101/10万,现已发现万,现已发现ApoCIIApoCII有多种变异体的报道。有多种变异体的报道。返回节返回节 ApoEApoE异常症异常症 ApoE ApoE是是LDLLDL受体的配体,其表型不同,与受体的配体,其表型不同,与LDLLDL受体受体结合的能力也
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- 第四章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱 第四 血浆 脂蛋白 及其 代谢 紊乱
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