中国药典三部标准(2005年版)正文.doc

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1、中国药典三部标准(2005年版)正文101种 A群脑膜炎球菌多糖疫苗拼音名： A Qun Naomoyanqiujun Duotang Yimiao英文名：Group A MeningococcaI Polysaccharide Vaccine书页号：2005年版三部-34 本品系用A群脑膜炎奈瑟菌培养液，经提取获得的荚膜多糖抗原，纯化后加入适宜稳定剂后冻干制成。用于预防A群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。 1 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。 2 制造 2.1 菌种 生产用菌种应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的有关规定。 2.1.

2、1 菌种名称及来源 生产用菌种为A群脑膜炎奈瑟菌CMCC 29201(A4)菌株。 2.1.2 种子批的建立 应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的规定。 2.1.3 种子批的传代 主种子批启开后传代次数不得超过5代，工作种子批启开后至接种发酵罐培养传代次数不得超过5代。 2.1.4 种子批菌种的检定 2.1.4.1 培养特性及染色镜检 菌种接种于含10%羊血普通琼脂培养基，脑膜炎球菌在25%不生长。于3537%二氧化碳的环境中培养1620小时，长出光滑、湿润、灰白色的菌落，菌苔易取下，在生理氯化钠溶液中呈现均匀混悬液。染色镜检应为革兰阴性双球菌、单球菌。 2.1.4.2 生化反应 发酵

3、葡萄糖、麦芽糖，产酸不产气；不发酵乳糖、甘露醇、果糖及蔗糖(附录V)。 2.1.4.3 血清凝集试验 取经3537培养1 620小时的菌苔，混悬于含0.5%甲醛的生理氯化钠溶液中，或56加热30分钟杀菌以后，使每1ml含菌1.o1092.o109，与同群参考血清做定量凝集反应，置353过夜，次日再置室温2小时观察结果，以肉眼可见清晰凝集现象(+)之血清最高稀释度为凝集反应效价，必须达到血清原效价之半。 2.1.5 种子批的保存 原始种子批和主种子批应冻干保存于28。 2.2原液 2.2.1 生产用种子 启开工作种子批菌种，经适当传代，经检定合格后， 接种于改良半综合培养基或其他适宜培养基，制备

4、数量适宜的生产用种子。 2.2.2 生产用培养基 采用改良半综合培养基或经批准的其他适宜培养基。培养基不应含有与十六烷基三甲基溴化铵能形成沉淀的成分。 2.2.3 培养 采用培养罐液体培养。在培养过程中取样进行纯菌检查，涂片做革兰染色镜检，如发现污染杂菌，应废弃。 2.2.4 收获及杀菌 于对数生长期的后期或静止期的前期中止培养，取样进行菌液浓度测定及纯菌检查，合格后在收获的培养液中加入甲醛溶液杀菌，或采用加热方法杀菌。以确保杀菌完全又不损伤其多糖抗原为宜。 2.2.5 纯化 2.2.5.1 去核酸 将已杀菌的培养液(单批或多批混合)离心后收集上清液，加入十六烷基三甲基溴化铵，充分混匀，形成沉

5、淀；离心后的沉淀物加入适量氯化钙溶液，其最终浓度为1mol/L，使多糖与十六烷基三甲基溴化铵解离；加入乙醇至最终浓度为25%，28静置13小时或过夜，离心收集澄清的上清液。 2.2.5.2 沉淀多糖 于上述上清液中加入冷乙醇至最终浓度为80%，充分振摇。离心收集沉淀，用无水乙醇及丙酮各洗2次以上，沉淀物即为多糖粗制品。应保存在20以下，待纯化。 2.2.5.3 多糖纯化 将多糖粗制品溶解于1/10饱和中性醋酸钠溶液中，使其浓度达1020mg/ml；按1：2容量用冷酚(100g结晶酚溶于40ml的1/10饱和醋酸钠溶液)提取数次，离心收集上清液，并用0.1mol/L氯化钙溶液或其他适宜溶液透析，

6、加入乙醇至终浓度为75%80%；离心收集的沉淀物用无水乙醇及丙酮各洗2次以上，干燥后用灭菌注射用水溶解沉淀物，即为纯化多糖原液。提取过程应尽量在15以下进行。 2.2.6 原液检定 纯化多糖原液除菌过滤后，取样按3.1项进行。 2.2.7 保存及有效期 于-20以下保存，自多糖粗制品制造之日起有效期为5年。 2.3 半成品 2.3.1 配制 半成品可由单批或多批多糖原液合并后，用无菌无热原乳糖和灭菌注射用水稀释制成。每1次人用剂量含多糖应不低于30g，乳糖2.53.0mg。 2.3.2 半成品检定 按3.2项进行。 2.4 成品 2.4.1 分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 2.4.2

7、分装及冻干 应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。冻干过程中制品温度应不高于30，真空或充氮封口。 2.4.3 规格 每瓶含多糖150g、300g。每1次人用剂量含多糖应不低于30g。 2.4.4 包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 3 检定 3.1 原液检定 3.1.1 鉴别试验 采用免疫双扩散法(附录C)，本品与A群脑膜炎球菌抗体应形成明显沉淀线。 3.1.2 化学检定 3.1.2.1 固体总量 依法测定(附录M)。 3.1.2.2 蛋白质含量 应小于10mg/g(附录B第二法)。 3.1.2.3 核酸含量 应小于10mg/g，核酸在波长260nm处的吸收系数(E1% 1cm)为200

8、(附录A)。 3.1.2.4 O-乙酰基含量 应不低于2mmol/g(附录F)。 3.1.2.5 磷含量 应不低于80mg/g(附录A)。 3.1.2.6 多糖分子大小测定 多糖分子的KD值应不高于O.40，KD值小于O.5的洗脱液多糖回收率应大于65%(附录G)。 3.1.3 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 3.1.4 细菌内毒素检查 应不高于100EU/g(附录E凝胶限量试验)；也可采用热原检查法(附录D)检查，应符合规定，注射剂量按家兔体重每lkg注射O.025g多糖。 3.2 半成品检定 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 3.3 成品检定 除水分测定外，按制品标示

9、量加入灭菌PBS复溶后进行其余各项检定。 3.3.1 鉴别试验 采用免疫双扩散法(附录C)，本品应与A群脑膜炎球菌抗体形成明显沉淀线。 3.3.2 外观 应为白色疏松体，按标示量加入PBS应迅速复溶为澄明液体，无异物。 3.3.3 化学检定 3.3.3.1 水分 应不高于3.O%(附录D)。 3.3.3.2 多糖含量 每1次人用剂量多糖含量应不低于 30g。根据WHO规程规定的计算公式(多糖含量：磷含量为1000：75)，先测定磷含量应不低于2.25g(附录A)，再计算出多糖含量。 3.3.3.3 多糖分子大小测定 每5批疫苗至少抽1批检查多糖分子大小。KD值应不高于0.40，KD值小于0.5

10、的洗脱液多糖回收率应大于65%(附录G)。 3.3.4 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 3.3.5 异常毒性检查 依法检查(附录F)，应符合规定。每只豚鼠注射剂量为500g/m1，每只小鼠注射剂量为100g/0.5ml。 3.3.6 热原检查 依法检查(附录D)，应符合规定。注射剂量按家兔体重每lkg注射O.025g多糖。 3.4 稀释剂检定 稀释剂为无菌无热原PBS。 3.4.1 pH值 应为6.87.2(附录V A)。 3.4.2 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 3.4.3 异常毒性检查 依法检查(附录F)，应符合规定。 3.4.4 热原检查 依法检查(附录D)，应

11、符合规定。注射剂量按家兔体重每lkg注射lml。 4 保存、运输及有效期 于28避光保存和运输，自分装之日起有效期为2年。 5使用说明 A群脑膜炎球菌多糖疫苗使用说明 【药品名称】 通用名称：A群脑膜炎球菌多糖疫苗 英文名称：Group A Meningococcal Polysaccharide Vaccine 汉语拼音：A Qun Naomoyanqiujun Duotong Yimiao 【成分和性状】本品系用A群脑膜炎奈瑟菌培养液，经提取获得的荚膜多糖抗原纯化后加入适宜稳定剂冻干制成。为白色疏松体，复溶后为澄明液体。 【接种对象】6个月1 5周岁少年儿童。 【作用与用途】接种本疫苗后，

12、可使机体产生体液免疫应答。用于预防A群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。 【规格】每瓶为150g、300g多糖。每1次人用剂量含多糖应不低于30g。 【用法用量】(1)按标示量加入所附稀释剂复溶，摇匀立即使用。 (2)于上臂外侧三角肌附着处皮下注射0.2ml或0.5ml(含多糖不低于30g)。 (3)基础免疫注射2针，从6月龄开始，每针间隔3个月；3岁以上儿童只需注射1次。接种应于流行性脑脊髓膜炎流行季节前完成。 根据需要每3年复种1次。在遇有流行情况下，可扩大年龄组做应急接种。 【不良反应】本疫苗反应轻微，偶有短暂低热，局部稍有压痛感，可自行缓解。 【禁忌】(1)有癫痢、惊厥及过敏史者。 (

13、2)患脑部疾患、肾脏病、心脏病及活动性结核者。 (3)患急性传染病及发热者。 【注意事项】 (1)疫苗瓶塞松动者复溶后有异物或疫苗瓶有裂纹，均不得使用。 (2)疫苗复溶后，应按规定人份(剂量)一次用完，不得分多次使用，剩余的疫苗应废弃。 【 贮藏】于28避光保存和运输。 【包装】 【有效期】2年。 【执行标准】 【批准文号】 【生产企业】 企业名称： 生产地址： 邮政编码： 电话号码： 传真号码： 网址： I型肾综合征出血热灭活疫苗拼音名： Xing Shenzonghezheng Chuxuere Miehuoyimiao英文名：Haemorrhagic Fever With Renal S

14、yndrome (Type I)Vaccine，Inactivated书页号：2005年版三部- 80 本品系用I型肾综合征出血热(简称I型出血热)病毒接种原代沙鼠肾细胞，经培养、收获病毒液、灭活病毒，加入氢氧化铝佐剂后制成。用于预防I型肾综合征出血热。 l 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。 2 制造 21 生产用细胞 生产用细胞为原代沙鼠肾细胞。 211 细胞管理及检定 应符合“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”规定。 212 细胞制备 选用2周龄左右沙鼠，无菌取肾，剪碎，经胰蛋白酶消化，分散细胞，接种培养瓶，用MEM等适宜的培养液培

15、养。 22 毒种 221 名称及来源 生产用毒株为I型出血热病毒Z10株。 222 种子批的建立 应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”规定。 病毒接种鼠脑制备原始及主种子批。原始种子批传代应不超过第12代，主种子批应不超过第13代，主种子批毒种接种原代沙鼠肾细胞制备工作种子批，工作种子批应不超过第18代。 223 种子批毒种的检定 主种子批应进行以下全面检定，工作种子批应至少进行22312234项检定。 2231 鉴别试验 毒种与已知I型出血热病毒免疫血清等量混合，置37水浴90分钟，接种Vero-E6单层细胞，观察1014天，以免疫荧光法测定，中和指数应大于1000。 2232 病毒滴

16、定 取毒种做10倍系列稀释，接种Vero-E6细胞进行病毒滴定，滴度应不低于60 lg CCID50/ml(荧光法)，或接种23 日龄乳鼠或2535日龄的沙鼠，进行脑内毒力滴定，滴度应不低于70lg LD50/ml。 2233 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 2234 支原体检查 依法检查(附录B)，应符合规定。 2235 病毒外源因子检查 依法检查(附录C)，应符合规定。 2236 免疫原性检查 取主种子批毒种制备原疫苗，接种2kg左右的白色家兔4只，每只后腿肌内注射10ml，注射后第7天以同法-再注射1次。第一次免疫后第4周采血分离血清，用蚀斑减少中和试验测中和抗体，试验用病毒

17、为76118株；同时用参考血清作对照，每只家兔的中和抗体滴度应不低于1：10。 224 毒种保存 毒种应于-60以下保存。 23 原液 231 细胞制备 同212项。 232 培养液 培养液为含适量的灭能小牛血清的MEM或其他适宜培养液。小牛血清的质量应符合要求(附录D) 233 对照细胞病毒外源因子检查 依法检查(附录C)，应符合规定。 234 病毒接种和培养 当细胞培养成致密单层后，按终浓度为4050 1gCCID50/ml接种病毒，在适宜温度培养一定时间后，弃去培养液，用PBS冲洗去除小牛血清，加入适量新鲜维持液继续培养35天。 235 病毒收获 当收获液的血凝滴度不低于1：64时，收获

18、培养液及细胞，合并、过滤和离心即为病毒收获液。 236 病毒收获液检定 按31项进行。 237 病毒灭活 病毒收获液中按1：4000的比例加入-丙内酯和终浓度不高于010mg/ml的硫柳汞，于28放置7天灭活病毒和水解-丙内酯。 238 合并 合并检定合格的灭活后的病毒收获液，经离心、过滤并加入适量的人血白蛋白作为稳定剂，即为原液。 239 原液检定 按32项进行。 24 半成品 241 配制 检定合格的原液加入终浓度不高于070mg/ml的氢氧化铝佐剂吸附，即为半成品。 242 半成品检定 按33项进行。 25 成品 251 分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 252 分装 应符合“生物

19、制品分装和冻干规程”规定。 253 规格 每瓶10ml。每1次人用剂量为10ml。 254 包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 3 检定 31 病毒收获液检定 311 病毒滴定 将本品10倍系列稀释，取至少3个稀释度，分别接种Vero-E6细胞或沙鼠肾单层细胞，在适宜温度下培养7天左右，以免疫荧光法测定病毒滴度，应不低于60 1g CCID50/ml。 312 无菌检查 依法检查(附录A)， 313 支原体检查 依法检查(附录B)， 32 原液检定 应符合规定。 321 病毒灭活验证试验 按灭活后病毒收获液总量的01取样，透析后接种Verc-E6细胞，连续传3代，每1014天传l代，每代以

20、免疫荧光法检查病毒，结果均应为阴性。 322 抗原量测定 采用反向间接血凝法进行抗原量测定，应不低于1：64。 323 牛血清白蛋白残留量采用酶联免疫法，牛血清白蛋白残留量应不高于50ng剂。 324 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 33 半成品检定 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 34 成品检定 341 鉴别试验 按2236项进行，应符合规定。当效价测定不合格时，鉴别试验不成立。 342 外观 应为橘红色微浑浊液体，久置形成可摇散的沉淀，无异物。 343 化学检定 3431 pH值 应为7280(附录V A)。 3432 硫柳汞含量 应不高于010mg/ml(附录B)

21、。 3433 氢氧化铝含量 应不高于070mg/ml(附录F)。 344 效价测定 按2236项进行。免疫4 只家兔，每只家兔的中和抗体滴度应不低于1：10。 345 热稳定性试验 疫苗出厂前应进行热稳定试验。于37放置7天，按2236项进行效价测定。如合格，视为效价测定合格。 346 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 347 细菌内毒素检查 应不高于100EU剂(附录E凝胶限量试验)。 348 异常毒性检查 依法检查(附录F)，应符合规定。 4 保存、运输及有效期 于28避光保存和运输。自效价测定合格之日起有效期为1年6个月。 5 使用说明 I型肾综合征出血热灭活疫苗使用说明 【药

22、品名称】 通用名称：I型肾综合征出血热灭活疫苗 英文名称：Haemorrhagic Fever With Renal Syndrome(Type I)Vaccine，Inactivated 汉语拼音： I Xing Shenzonghezheng ChuxuereMiehuoyimiao 【成分和性状】本品系用I型肾综合征出血热病毒接种原代沙鼠肾细胞，经培养、收获病毒液、灭活病毒，加入氢氧化铝佐剂制成。为橘红色微浑浊液体，含硫柳汞防腐剂。 【接种对象】肾综合征出血热疫区的居民及进入该地区的人员，主要对象为1060岁的高危人群。 【作用与用途】接种本疫苗后，可刺激机体产生抗I型肾综合征出血热病毒

23、的免疫力。用于预防I型肾综合征出血热。 【规格】每瓶10ml。每1次人用剂量为10ml。 【用法用量】(1)于上臂外侧三角肌肌内注射。 (2)基础免疫为3针，于第0天、第7天、第28天各注射1次，基础免疫后1年应加强免疫1次，每1次10ml。 【不良反应】一般无不良反应，个别有发热、头晕、皮疹者应注意观察，必要时给予适当治疗。因疫苗含有氢氧化铝佐剂，少数人在注射后局部可出现硬结、轻度肿胀和疼痛，一般在13天内自行消退。 【禁忌】(1)发热，患急性疾病、严重慢性病、神经系统疾病者。 (2)患过敏性疾病、既往对抗生素或生物制品有过敏史者。 (3)哺乳期、妊娠期妇女。 【注意事项】(1)注射前应充分

24、摇匀。 (2)疫苗异常浑浊、变色、有异物及摇不散的块状物者，疫苗瓶有裂纹者，均不得使用。 (3)应备有肾上腺素等药物，以备偶有发生严重过敏反应时急救用，接受注射者在注射后应在现场休息片刻。 (4)严禁冻结。 【贮藏】于28避光保存和运输。 【包装】 【有效期】 【执行标准】 【批准文号】 【生产企业】 企 业名称： 生产地址： 邮政编码： 电话号码： 传真号码： 网 址： 型肾综合征出血热灭活疫苗 拼音名：Xing Shenzonghezheng Chuxuere Miehuoyimiao英文名：Haemorrhagic Fever With RenaI Syndrome (Type)Vacc

25、ine，InactiVated书页号：2005年版三部- 83 本品系用型肾综合征出血热(简称型出血热)病毒接种原代地鼠肾细胞，经培养、收获病毒液、灭活病毒，加入氢氧化铝佐剂制成。用于预防型肾综合征出血热。 1 基本要求 生产和检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。 2 制造 21 生产用细胞 生产用细胞为原代地鼠肾细胞。 211 细胞管理及检定 应符合“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”规定。 212 细胞制备 选用2周龄左右地鼠，无菌取肾，剪碎，经胰蛋白酶消化，分散细胞，接种培养瓶，加入适宜的培养液，置37培养。 22 毒种 221 名称及来源 生产用毒

26、种为型出血热病毒L99株。 222 种子批的建立 应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”规定。 在原代地鼠肾细胞上传代制备主种子批。原始种子批应不超过第13代，主种子批应不超过第16代，工作种子批应不超过第20代。 223 种子批毒种的检定 主种子批应进行以下全面检定，工作种子批应至少进行22312234项检定。 2231 鉴别试验 毒种与已知同型出血热病毒免疫血清等量混合，置37水浴90分钟，接种Vero-E6细胞，观察1014天，以免疫荧光法测定，中和指数应大于1000。 2232 病毒滴定 毒种用原代地鼠肾细胞进行免疫荧光法测定，病毒滴度应不低于70lg CCID50/ml。 223

27、3 无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。 2234 支原体检查 依法检杏(附录B)，应符合规定。 2235 病毒外源因子检查 依法检查(附录c)，应符合规定。 2236 免疫原性检查 取主种子批毒种制备原疫苗，接种2kg左右的白色家兔4只，每只后腿肌内注射10ml，注射后第1 4天以同法再注射1次。第1次免疫后4周采血分离血清，用蚀斑减少中和试验测中和抗体，试验用病毒为UR株；同时用参考血清作对照，每只家兔的中和抗体滴度应不低于1：10。 224 毒种保存 毒种应于-60以下保存，液体工作种了批毒种保存时间不得超过1年。 23 原液 231 细胞制备 同212项。 232 培养液 培养液

28、为含适量灭能小牛血清和乳蛋白水解物的Earles液或其他适宜培养液。小牛血清的质量应符合要求(附录D)。 233 对照细胞病毒外源因子检查 依法检查(附录c)，应符合规定。 234 病毒接种和培养 选择生长良好的单层细胞，接种适量病毒，在适宜温度培养适当时间后，弃去培养液，换以维持液继续培养一定时间。 235 病毒收获 培养适宜天数，收获培养液，即为病毒收获液。 236 病毒收获液检定 按31项进行。 237 病毒灭活 病毒收获液中按1：4000的比例加入甲醛溶液，置适宜温度一定时间内灭活病毒。 238 合并 合并检定合格的灭活病毒收获液，经离心处理后，加入终浓度不高于010mg/ml的硫柳汞

29、作为防腐剂，即为原液。 239 原液检定 按32项进行。 24 半成品 241 配制 检定合格的原液加入终浓度不高于070mg/ml的氧氧化铝佐剂，即为半成品。 242 半成品检定 按33项进行。 25 成品 251 分批 应符合“生物制品分批规程”规定。 252 分装 应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。 253 规格 每瓶10ml。每1次人用剂量为10ml。 254 包装 应符合“生物制品包装规程”规定。 3 检定 31 病毒收获液检定 311 病毒滴定 将本品10倍系列稀释，取至少3个稀释度，分别接种原代地鼠肾细胞或其他适宜细胞，在适宜温度下培养1012天，以免疫荧光法测定病毒滴度，应不低于65 lg CCID50m1。 312无菌检查 依法检查(附录A)，应符合规定。